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C A P I T U L O IIC A P I T U L O IIC A P I T U L O IIC A P I T U L O IIC A P I T U L O II

DIFERENCIAS RELADIFERENCIAS RELADIFERENCIAS RELADIFERENCIAS RELADIFERENCIAS RELACIONCIONCIONCIONCIONADADADADADASASASASASCON EL SEXCON EL SEXCON EL SEXCON EL SEXCON EL SEXOOOOO

ANANANANANAAAAATTTTTOMÍA / FISIOLOMÍA / FISIOLOMÍA / FISIOLOMÍA / FISIOLOMÍA / FISIOLOGÍA CARDIOOGÍA CARDIOOGÍA CARDIOOGÍA CARDIOOGÍA CARDIOVVVVVASCULAR EN LA MUJERASCULAR EN LA MUJERASCULAR EN LA MUJERASCULAR EN LA MUJERASCULAR EN LA MUJERDR. C CAMPOS - DR. J SALA MERCADO

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

En los últimos años, se incrementó la atención de los profesionales de la salud centrada en lasenfermedades cardiovasculares de la mujer, impulsada por su elevada prevalencia.

Es importante reconocer que no sólo existen diferencias entre hombres y mujeres en la manifes-tación de la enfermedad cardiovascular, sino que muchas de esas diferencias se sustentan en las basesanatómicas y fisiológicas “parecidas pero no iguales”.

Ir descubriendo esos matices nos permitirá comprender más racionalmente un terreno aúnbastante inexplorado.

ANANANANANAAAAATTTTTOMÍAOMÍAOMÍAOMÍAOMÍAEl volumen y el peso del corazón varían de acuerdo con el sexo y la edad. El corazón de la mujer

es más pequeño y liviano.Al nacer, pesa aproximadamente 25 gramos; a los 10 años, entre 100 y 125 gr; y alcanza en la

edad adulta entre 300 y 350 gr en el hombre y entre 250 y 300 gr en la mujer. En un análisis retrospectivodel Framingham, valorando las dimensiones ventriculares, se determinó que la masa ventricular izquier-da media en el hombre era de 177 gr y de 118 gr en la mujer, y que en relación con la superficie corporalcontinuaban presentando una diferencia significativa del 20% en favor del hombre.

Si lo relacionamos al peso corporal total, el corazón femenino continúa siendo aún más liviano(0.40% en la mujer y 0.45% en el hombre).

Las diferencias comienzan con la pubertad y el responsable sería el mayor desarrollo delmúsculo bajo la influencia de la testosterona.

Las mediciones del grosor parietal de las diferentes cámaras, mediante estudios ecocardiográficos,también revelan cifras menores en el sexo femenino, al igual que las distintas circunferencias valvulares.

El Estudio Framingham también mostró datos que sugieren la presencia de un significativodimorfismo en la masa ventricular izquierda de hombres y mujeres en ausencia de hipertensión ocardiopatía. Hay una leve declinación próxima al 6% en la masa del hombre desde los 20 a 70 años,mientras que las mujeres experimentan un pequeño incremento del 15% en igual período. Este aumentoen la masa ventricular izquierda dependiente de la edad ocurre solamente en mujeres y sería explicadopor un incremento en el espesor de la pared.

Olivetti y cols demostraron que en los hombres, con el paso de los años, el número de miocitos

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ventriculares y la proporción de células mononucleadas disminuyen en relación a las binucleadas,compensado con el aumento del tamaño de cada miocito. Estas modificaciones no se constatan con laedad en las mujeres.

Estudios en animales también han demostrado que las hormonas sexuales influyen en el depó-sito de proteínas fibrosas en el miocardio, como colágeno y elastina. Específicamente, la testosterona losincrementa y los estrógenos los disminuyen, lo que podría explicar la mayor incidencia de rupturacardíaca post-IAM de miocardio y la menor tendencia a la expansión ventricular en la mujer.

Teniendo en cuenta la íntima relación de la masa muscular con las hormonas andrógenas, nohay que perder de vista la virilización relativa de la mujer con los años por el agotamiento de su stock deóvulos y la fuente androgénica proveniente de las glándulas suprarrenales.

En relación con las arterias coronarias, el calibre de las mismas resulta proporcionalmentemenor, lo que puede aumentar las dificultades en los procedimientos terapéuticos de cateterismo cardía-co (por ejemplo angioplastia) y en la cirugía de revascularización miocárdica. A su vez, las coronarias dela mujer tienen una mayor tendencia a la tortuosidad. Otro dato, la coronaria derecha suele ser dominanteen la mujer.

FISIOLOGÍAFISIOLOGÍAFISIOLOGÍAFISIOLOGÍAFISIOLOGÍAHay diferencias en los volúmenes cardíacos de ambos sexos. En reposo, las mujeres tienen

menor presión y menor volumen de fin de diástole, pero una mayor fracción de eyección (FE).Sus cavidades ventriculares son más pequeñas, con un llenado diastólico a más baja presión,

debido a su mayor distensibilidad ventricular. La pérdida de la distensibilidad por hipertrofia ventricularizquierda, explica la más común insuficiencia cardíaca diastólica en ellas.

El corazón femenino se contrae a mayor velocidad durante la sístole, en íntima relación con lavelocidad de acortamiento del miocito.

Otros estudios comprobaron que los músculos papilares de ratas hembras tienen mayorestasas de acortamiento, que la de los machos. Pines y cols. encontraron que las mujeres premenopáu-sicas tienen una mayor tasa presión/volumen y mayor fracción de eyección que las postmenopáusicas.

El consumo de oxígeno (VO2max) es un 10 a 15% más bajo en las mujeres y esto obedece a sumenor concentración de hemoglobina y volumen sanguíneo.

Estudios que usaron ventriculografía radioisotópica, también han identificado diferencias en larespuesta al ejercicio entre hombres y mujeres no deportistas. El volumen minuto depende de la frecuen-cia cardíaca y el gasto sistólico. La mujer tiene una fracción de eyección que no aumenta con el ejerciciocomo sucede en el varón; lo compensa por un mayor volumen de llenado diastólico y un aumento de lafrecuencia cardíaca. De hecho, la fracción de eyección en los hombres se incrementa de 0,62 a 0,77,mientras que en las mujeres va de 0,63 a 0,64 (curva plana que no es patológica). Por lo tanto el volumenminuto se incrementa de modo similar en ambos sexos, lo que en definitiva refleja una respuestahemodinámica diferente con el ejercicio. Siendo una expresión fisiológica normal.

Hasta los 50 años las mujeres tienen mayor complacencia arterial que los hombres, a partir deentonces aumenta la rigidez de la pared vascular. En promedio, las presiones arteriales sistólica y

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diastólica hasta los 60 años son superiores en el hombre entre 6 a 7 y 3 a 5 mm Hg, respectivamente.Luego la TA y particularmente la sistólica se incrementa en la mujer, haciéndose más prevalente lahipertensión arterial, lo que representa uno de los más frecuentes e importantes factores de riesgo en lamujer añosa.

LOS ESTRÓGENOS LOS ESTRÓGENOS LOS ESTRÓGENOS LOS ESTRÓGENOS LOS ESTRÓGENOS Y EL SISTEMA CARDIOY EL SISTEMA CARDIOY EL SISTEMA CARDIOY EL SISTEMA CARDIOY EL SISTEMA CARDIOVVVVVASCULARASCULARASCULARASCULARASCULARUn punto de partida básico es que los efectos biológicos de los cromosomas XX (en la mujer) y

XY (en el hombre) se manifiestan a través de sus respectivas hormonas sexuales. Es decir, que lasdiferencias entre ambos sexos en las enfermedades cardiovasculares y en otras patologías, puedendeberse a una “diferencia genética” natural: la presencia del cromosoma Y, que justifica resistencia ydebilidades.

Se conocen varias enfermedades ligadas al cromosoma X, como la Distrofia Muscular tipoDuchenne o pseudohipertrófica, hemofilia, Síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis ligada al cromoso-ma X), Síndrome de Lesch-Nyhan (hiper-uricemia hereditaria), que afectan sólo a los varones.

El estrógeno juega un rol muy importante en la fisiología cardiovascular. Hay evidencias quepueden modular positivamente la homeostasis vascular y la función miocárdica, y que la “cardiodinamia”podría diferir dependiendo del género, incluyendo distintos perfiles en las mujeres en edad fértil.

Los estrógenos producen acciones de rápido inicio, mientras que otras son más lentas. Porejemplo, inducen vasodilatación entre 5-20 minutos después de su administración y esto no depende decambios en la expresión genética, es decir que no tienen acción a nivel del núcleo celular. Esta acción esconocida como “no genómica”.

A su vez, también producen la inhibición de la respuesta a la injuria vascular, el efecto preventivodel estrógeno contra la ateroesclerosis sucede luego de un periodo que puede ser de horas o díasdespués del inicio de la terapéutica estrogénica; esto sí es dependiente de la regulación transcripcionalespecífica de los tejidos. Estas acciones son referidas como “genómicas”. A largo plazo, la influenciagenómica del estrógeno sobre el sistema cardiovascular conduce a cambios en la expresión genética.

Estas acciones a nivel del núcleo celular, regulando la síntesis de determinadas proteínas soncompartidas con otras hormonas como las tiroideas, glucocorticoides y mineralocorticoides. En estecaso, el estrógeno ingresa a la célula blanco y se une a receptores estrogénicos (REs) intracelulareslocalizados en el citoplasma, los cuales son sometidos a cambios conformacionales y traslocados alnúcleo para modular la transcripción de genes determinados.

Al día de la fecha se han identificado dos isoformas de receptores estrogénicos (REs): RE alfa yRE beta, de 595 y 530 aminoácidos. Ambos pertenecen a la familia de receptores nucleares y tienendistintos roles fisiológicos. También pueden suprimir la transcripción de determinados genes gracias a lainteracción con correpresores.

La presencia de estos receptores ha sido identificada en miocitos auriculares y ventriculares,fibroblastos cardíacos, endotelio vascular y células musculares lisas. Ambas isoformas están presentesen el corazón humano y su número es mayor en mujeres porque el estrógeno induce su expresión (up-regulation). El número de receptores estrogénicos es menor en la arterias ateroesclerosas de mujeres.

Los estrógenos influyen en el nivel de expresión genética de los canales de calcio tipo L e

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incrementan la expresión del Factor Natriurético Atrial (FNA), que es conocido por poseer efectosantihipertróficos. También afectan el sistema renina-angiotensina (SRA) por inhibición de la EnzimaConvertidora de Angiotensina (ECA) al impedir la generación de Angiotensina II e incrementan los nivelesde Renina plasmática y Angiotensina I, entre otros múltiples efectos.

Por otra parte, los efectos no genómicos sobre el miocardio han sido menos individualizados.Algunos de ellos dependen de la presencia de los receptores (REs), mientras que otros son independien-tes de los mismos.

SISTEMA NERSISTEMA NERSISTEMA NERSISTEMA NERSISTEMA NERVIOSO VIOSO VIOSO VIOSO VIOSO AUTÓNOMO AUTÓNOMO AUTÓNOMO AUTÓNOMO AUTÓNOMO Y SEXY SEXY SEXY SEXY SEXOOOOOTambién pueden estar presentes diferencias en el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) por un

desarrollo distinto y por los niveles prevalentes de las hormonas sexuales masculinas y/o femeninas.Así, estos distintos niveles de hormonas producen diferencias entre las mujeres pre y postmenopáusicasy en las mujeres pre-menopáusicas durante las distintas fases del ciclo menstrual.

Está demostrado que los hombres tienen una mayor actividad autonómica cardíaca simpática ylas mujeres de igual edad, por el contrario, una mayor actividad parasimpática. Este hecho podríarelacionarse con la prevalencia y mecanismos diferentes de muerte súbita entre ambos sexos.

En la mayoría de los lechos vasculares, la vasoconstricción mediada por el simpático basal esmayor en el hombre que en la mujer. Por ello, en el hombre joven los betabloqueantes son útiles en lahipertensión esencial y eretismo cardíaco.

La relativa preponderancia de la respuesta simpática versus la parasimpática en hombres pare-ce perderse con la edad. Las diferencias en la actividad simpática se relacionaría a una distribución de lagrasa corporal, encontrándose elevado el tono simpático en la obesidad tipo “androide”.

Datos experimentales indican sobre la presencia de receptores para hormonas sexuales en elSistema Nervioso Central (SNC), incluyendo regiones relevantes para el funcionamiento del SistemaNervioso Autónomo (SNA). La administración de estrógeno a nivel central aumenta la actividadparasimpática. El SNA juega un rol importante en la regulación del sistema cardiovascular, tanto encondiciones fisiológicas como patológicas.

Como vemos, hay diferencias significativas tanto en anatomía como en la fisiología del sistemacardiovascular determinadas básicamente por el sexo y este capítulo tiene la intención de despertarinquietudes al respecto. No sería del todo utópico que en un futuro no lejano existan textos sobre lapatología femenina no ligada sólo al sexo y la reproducción. Nanette Wenger, a nuestro juicio, una de lasmás sólidas médicas orientada a la problemática de este libro, se ha permitido llamar la atención sobreeste aspecto, proponiendo que el mundo médico debe acostumbrarse a no tener una “visión de bikini”(centrado en el cáncer de mama y el aparato reproductor) en relación a los problemas de la salud de lamujer.

Es posible que estas diferencias (aún sutiles y amparadas por nuestras limitaciones) nos permi-tirán entender en el futuro por ejemplo, por qué las mujeres responden de un modo diferente en el terrenofarmacológico. A pesar de informarse sobre igual número de eventos adversos en hombres y mujeres,relacionados con el uso de los fármacos, en éstas se reportan los más serios. La mayoría están

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vinculados con las diferencias fisiológicas en la farmacocinética (absorción, metabolización y excreciónde los fármacos, entre otras). Las mujeres tienen menor peso corporal y tamaño de sus órganos ymayor cantidad de grasa corporal, y eso puede contribuir a una distribución distinta del fármaco.

Un antagonista cálcico, como es el verapamilo, parece ser más efectivo en mujeres. Variosestudios han demostrado que esta diferencia se debería a un incremento en la actividad de una enzimahepática en el sexo femenino, la CYP3A4, que es la responsable de más del 50% del metabolismo de lasdrogas. Otra razón sería la menor actividad de moléculas transportadoras de drogas al exterior delhígado, que facilitarían el contacto con la enzima CYP3A4. El alcohol es más rápidamente absorbido y porende con mayor efecto tóxico en la mujer. Al parecer se debe a la ausencia de una enzima gástrica. Espor todos conocido la menor tolerancia a la amiodarona por descompensación tiroidea. Estos y otrosejemplos ilustran los comentarios anteriores.

Se revisaron algunas diferencias anátomo-fisiológicas entre las mujeres y los hombres quepodrían ser de ayuda para la comprensión del comportamiento parecido pero diferente de patologíascardiovasculares y no cardiovasculares, que se ven en la práctica clínica.

Dada la escasa bibliografía mundial al respecto, invitamos a los que concuerden con esta línea depensamiento en profundizar su inquietud.

LLLLLOS SEXOS SEXOS SEXOS SEXOS SEXOS OS OS OS OS Y LA FUNCION ENDOY LA FUNCION ENDOY LA FUNCION ENDOY LA FUNCION ENDOY LA FUNCION ENDOTELIALTELIALTELIALTELIALTELIALDR. JO VILARIÑO

Existe una marcada diferencia entre los sexos respecto a la prevalencia y severidad de lasenfermedades cardiovasculares y, a pesar de los ajustes estadísticos efectuados con los FR tradiciona-les, siguen teniendo un acentuado predominio en el varón. Esto ha estimulado el interés científico sobre elrol de las hormonas sexuales en el desarrollo o en la inhibición de las distintas etapas de la aterogénesis.

La disfunción endotelial es un proceso precoz, que se encuentra presente desde el inicio de laaterosclerosis y la acompaña en su evolución y complicaciones. También se ha demostrado que suevaluación con métodos invasivos y principalmente no invasivos se correlaciona con los eventos cardio-vasculares agudos. Numerosos trabajos, han demostrado el comportamiento diferencial en hombres ymujeres de la función endotelial y también con el empleo de hormonas sexuales, elemento que se haconvertido en marcador de considerable interés en la investigación clínica.

FUNCION ENDOTELIAL NORMALFUNCION ENDOTELIAL NORMALFUNCION ENDOTELIAL NORMALFUNCION ENDOTELIAL NORMALFUNCION ENDOTELIAL NORMAL

Desde su identificación microscópica como una capa unicelular que sólo dividía doscompartimentos: humoral y tisular (Figura II-1), se ha reconocido al endotelio como el órgano másextenso, y uno de los más importantes del cuerpo.

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Figura II-1.

En su conjunto, pesa más que el hígado, su masa es equivalente a varios corazones, y desple-gado, llega a cubrir numerosas canchas de tenis, pero el hecho más importante es su capacidad deproducir más de 60 moléculas, que cumplen importantes funciones en la hemostasia y homeostasisvascular. Destacamos (Figura II-2):

a) la regulación del tono vascular, que realiza mediante la producción de numerosas sustanciasvasodilatadoras y vasoconstrictoras. Dentro de las primeras, el óxido nítrico (ON) es la moléculaantiaterogénica más importante sintetizada por el endotelio, con propiedades capaces de regular lavasodilatación y con efectos antiproliferativos, antinflamatorios y antitrombóticos. Es elaborado por elendotelio en respuesta a múltiples estímulos, pero esencialmente por activación de receptores desuperficie al influjo del “shear stress” o fuerza de rozamiento tangencial. Con niveles normales deshear stress de 10 a 30 dinas/cm2 el nivel de síntesis es también normal; con valores <10 dinas/cm2

o hipo-shear stress se favorecen mecanismos de crecimiento de la placa y, con valores >30 dinas/cm2 o hiper-shear stress se benefician mecanismos que favorecen la ruptura de las placas activas.Entre otras moléculas que actúan provocando vasodilatación, sobresalen la prostaglandina PGI 2al activar el AMP cíclico, y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, que favorecen lamigración del K, activando su canal voltaje dependiente.

Dentro de las sustancias vasoconstrictoras, la angiotensina II (A II), que es la principal molécula pro-aterogénica, se sintetiza en el 90% en el endotelio. La presencia en éste de la enzima convertidora(ECA tisular) le permite cumplir múltiples funciones: vasoconstricción, favorece la proliferación decélulas musculares lisas, produce radicales libres con generación de estrés oxidativo e inflamacióny, propicia enlaces protrombóticos. Otra molécula vasoconstrictora es la endotelina 1, con potenciamuy superior a la A II, y que participa en múltiples mecanismos aterogénicos. También laprostaglandina H2 y el ácido araquidónico, son potentes moléculas vasoconstrictoras.

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b) Modulador del crecimiento celular, acción que ejerce produciendo factor de crecimiento plaquetario,factor de crecimiento fibroblástico básico y el insulinoide 1.

c) Modulador de la inflamación, elaborando en su estado disfuncionante, moléculas de adhesióncomo ICAM, VCAM, E selectina y PECAN, todas neutralizadas por el ON si el estado de funciónendotelial es normal.

d) Regulador de la trombosis- fibrinólisis con la generación del activador tisular del plasminógeno (t-PA), inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1), factor de von Willebrand (que es elmarcador serológico más sensitivo de disfunción endotelial) y el factor tisular.

Figura II-2.

Recientemente, Hill y cols resaltaron el valor de las denominadas células endotelialesprogenitoras (CEP). Este tipo de “células madre o stem cells” de médula ósea, tienen la capacidad demigrar y regenerar durante toda la vida a las células endoteliales de los vasos del organismo. Demostra-ron, además, que su concentración en plasma disminuye con la edad y se relaciona con la respuestavasodilatadora endotelio-dependiente, la presencia de FR asociados y el score de riesgo de Framingham.Su concentración en el plasma tiene una relación inversa en los pacientes con riesgo intermedio-alto.

NIVELES DE NIVELES DE NIVELES DE NIVELES DE NIVELES DE ALALALALALTERATERATERATERATERACIÓN ENDOCIÓN ENDOCIÓN ENDOCIÓN ENDOCIÓN ENDOTELIALTELIALTELIALTELIALTELIAL

1) La activación endotelial, fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener lahomeostasis de las múltiples funciones que regula.

2) La disfunción endotelial leve, por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación delendotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociadaa elevadas citosinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endo-telio.

3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada, con alteraciones profundas anatómicas yfuncionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una

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etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva.En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus

fases, es la endotelitis, que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con latrombosis, elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicacionestan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke. (Figura II-3)

Figura II-3.

El modelo unificado propuesto a fines de la década pasada por Victor Dzau, tiene actualmenteplena vigencia. Sostiene que los múltiples factores de riesgo generan estrés oxidativo y este fenómenoconduce a la disfunción endotelial en toda su magnitud. En estadios avanzados predominan los yacomentados mecanismos de vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y trombosis, actuandotodos según la denominada teoría de la “respuesta a la injuria”. (Figura II-4)

Figura II-4.

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MECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCIONMECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCIONMECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCIONMECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCIONMECANISMOS DE REGULACIÓN HORMONAL DE LA FUNCIONENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIAL

La regulación hormonal de la función endotelial puede depender de mecanismos ligados areceptores, o ser independiente de ellos. En el endotelio vascular se han identificado receptoresestrogénicos (RE), receptores de progesterona (RP) y receptores androgénicos (RA). Tambiénlos RE y RA se han encontrado en las células musculares lisas, macrófagos y plaquetas.

Se ha demostrado diferencia entre los sexos, en la expresión de receptores de algunas líneascelulares, con distinta respuesta vascular. En hombres con mutaciones en el gen del receptor estrogénico,exhiben una marcada disfunción endotelial.

Los estrógenos generan una estimulación de la enzima óxido nítrico sintetasa (ONs), actuan-do a través del sistema mediado por sus receptores. Además, los estrógenos pueden regular la síntesisde prostaglandinas y tienen efectos beneficiosos frente a la injuria vascular y la aterosclerosis, favorecien-do la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo la apoptosis delas células endoteliales y la migración y proliferación de las células musculares lisas. Los andrógenostambién han demostrado favorecer la regulación del VEGF y ONs.

Los mecanismos independientes de los receptores incluyen efectos no genómicos, losantioxidantes y los mediados por inhibición del feed-back pituitario-hipotalámico. Estos efectos no genómicosse producen en minutos, con una reacción de comienzo- compensación que acontece tan rápida que esimposible ser explicada como resultados de alteración genética y la subsecuente expresión de proteínas.Estos efectos no genómicos pueden estar mediados por los receptores de membrana o interacciones deproteínas con los receptores de hormona esteroidea e involucra a los segundos mensajeros, como AMPcíclico o calcio intracelular.

Concentraciones fisiológicas de los estrógenos pueden activar los canales de potasio dependien-te de calcio y sus resultados se reflejan en una liberación de ON por parte del endotelio. También losestrógenos tienen efecto antioxidante, pudiendo mejorar el balance redox en la pared vascular, favorecerla disponibilidad del ON y mejorar la vasodilatación endotelio dependiente. La producción natural dehormonas está regulada por el eje hipotálamo-pituitario. La administración de terapia hormonal conestrógenos suprime parcialmente la producción endógena de estrógenos y andrógenos.

FUNCIÓN ENDOFUNCIÓN ENDOFUNCIÓN ENDOFUNCIÓN ENDOFUNCIÓN ENDOTELIAL:TELIAL:TELIAL:TELIAL:TELIAL: VVVVVALALALALALORAORAORAORAORACIÓN DE LCIÓN DE LCIÓN DE LCIÓN DE LCIÓN DE LOS EFECTOS EFECTOS EFECTOS EFECTOS EFECTOS DE LASOS DE LASOS DE LASOS DE LASOS DE LASHORMONAS Y EL SEXOHORMONAS Y EL SEXOHORMONAS Y EL SEXOHORMONAS Y EL SEXOHORMONAS Y EL SEXO

Los efectos de las hormonas sexuales y su comportamiento diferencial en ambos sexos hansido estudiados extensamente, por los métodos de valoración de la vasodilatación endotelial mediada porel flujo, en los territorios coronarios y periféricos. Dichos efectos agudos han sido evaluados en dosissuprafisiológicas y en estudios a largo plazo en sub-poblaciones con deficiencia o exceso hormonal,como lo representan mujeres post-menopáusicas o transexuales.

El método invasivo se realiza mediante la cinecoronariografia cuantitativa y el empleo de agentes

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como la acetilcolina o la adenosina, para evaluar la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, ycon el uso de nitroglicerina para valorar la vasodilatación independiente del endotelio. Los métodos noinvasivos incluyen el uso de ultrasonido de alta definición y la pletismografía venosa. Se emplean enpacientes asintomáticas y se han utilizado para evaluar el efecto de la terapia hormonal.

El método más empleado hoy en día es el test de valoración de la respuesta vasodilatadoraendotelial a nivel de la arteria braquial, con ultrasonido, propuesto por Celermajer y cols y, los efectos dela isquemia, generados por un manguito insuflado a valores de presión sistólica en niveles suprafisiológicos.Tiene una excelente sensibilidad, aceptable reproductibilidad y se correlaciona de manera adecuada conlas alteraciones vasodilatadoras coronarias. Este método provoca una estimulación del shear stressendotelial o fuerza de rozamiento transversal que favorece la producción de las moléculas vasodilatadorasendoteliales (principalmente ON). Luego se administra nitroglicerina para valorar la vasodilatación inde-pendiente del endotelio, y se estudia su interrelación (VE/VIE), como fue empleado por nuestro grupo.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIONEFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIONEFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIONEFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIONEFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIONENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIAL

Los efectos de las hormonas sobre la función endotelial dependen del sexo, dosis, duración y víaempleada. Además, se describen efectos secundarios hormonales esencialmente en el perfil lipídico, yaque los estrógenos, en dosis fisiológicas, mejoran varios parámetros lipídicos; en tanto los andrógenos endosis suprafisiológicas, se han asociado a reducción de los niveles de HDL.

Valorando los efectos fisiológicos de las hormonas sexuales, en población sin FR, se comprobóque el sexo femenino presentó valores superiores tanto en la vasodilatación mediada por el flujo, como enla independiente del endotelio. Sin embargo, las diferentes respuestas se deberían al tamaño menor delas arterias, y no a un efecto mediado por las hormonas en sí.

Respecto a la edad, nuestro grupo, conjuntamente con otros autores, comprobó que lavasodilatación endotelialdisminuye con la edad, su-cediendo más precozmen-te en hombres que en mu-jeres. En el hombre co-mienza a disminuir la fun-ción endotelial en la cuartadécada, y en mujeres en laquinta, siguiendo la curvahormonal. (Figura II-5)

Figura II-5.

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Recientemente el estudio WISE (Women’s Ischemic Syndrome Evaluation), empleandoacetilcolina intracororonaria en mujeres con isquemia miocárdica, demostró que quienes exhibían unarespuesta anormal de la vasodilatación endotelio-dependiente presentaban eventos adversos CV que serelacionaban con la severidad de su enfermedad coronaria. Este estudio confirma los resultados deestudios previos, referentes a la disfunción endotelial, que es un marcador de pronóstico adverso enmujeres coronarias o con factores de riesgo.

El efecto del ciclo menstrual sobre la función endotelial fue valorado por Hashimoto y cols, quienesprobaron que la respuesta vasodilatadora endotelio dependiente es máxima en las fases folicular y lutealdel ciclo menstrual, correspondiendo a niveles elevados de estradiol sérico. En la fase menstrual, lafunción endotelial es menor y similar a la del hombre.

EFECTEFECTEFECTEFECTEFECTOS FOS FOS FOS FOS FARMAARMAARMAARMAARMACOLÓGICOS DE LAS HORMONCOLÓGICOS DE LAS HORMONCOLÓGICOS DE LAS HORMONCOLÓGICOS DE LAS HORMONCOLÓGICOS DE LAS HORMONAS EN LA FUNCIÓNAS EN LA FUNCIÓNAS EN LA FUNCIÓNAS EN LA FUNCIÓNAS EN LA FUNCIÓNENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIALENDOTELIAL

Los niveles fisiológicos de los estrógenos potencian la vasodilatación endotelio dependiente en losterritorios coronarios y periféricos, mientras que la administración parenteral de altas dosis de estrógenosen mujeres con enfermedad coronaria atenúa la vasoconstricción arterial coronaria inducida por laacetilcolina. También la administración sublingual de estradiol, ha demostrado que ejerce un efecto directosobre las propiedades vaso-dilatadoras endoteliales, expresándose en una acción antisquémica presen-te en mujeres añosas con enfermedad coronaria.

Las respuestas de la función endotelial a la TRH varían según la vía empleada, mejorando con laaplicación por vía oral y sin respuesta beneficiosa con el uso de estrógeno transdérmico. La TRHcombinada (estrógeno más progesterona) también es beneficiosa, aunque existen estudios contradicto-rios sobre el uso de progestágenos androgénicos, como la noretisterona. Las opiniones conflictivasacerca del tipo de progesterona y el modo de empleo se basan en que pueden neutralizar el usobeneficioso de la terapia estrogénica aislada. Recientemente Koch y cols demostraron que no existendiferencias entre el empleo de progestágenos naturales o sintéticos.

Los SERM (moduladores selectivos de los receptores estrogénicos), tamoxifeno, raloxifeno,etc., son agentes de alta afinidad con los receptores estrogénicos, pero con respuesta selectiva tisular,ejerciendo actividades agonistas (estrogénicas) en algunos tejidos como hueso y/o antagonista en otros(mama y útero). Recientes estudios con raloxifeno a nivel coronario en mujeres y hombres demostraronsu capacidad de mejorar la función endotelial por mecanismos vinculados a receptores estrogénicos queincrementan la producción de ON. También, Sarrel y cols probaron una significativa mejora de la funciónendotelial en mujeres postmenopáusicas con el uso del raloxifeno.

Los fitoestrógenos son estrógenos vegetales contenidos principalmente en la soja, ricos esencial-mente en isoflavonoides y han sido utilizados para mejorar los síntomas menopáusicos.

Aunque en estudios con animales se demostró el efecto beneficioso del genistén, la ingesta defitoestrógenos en mujeres postmenopáusicas sanas, no han demostrado de manera concluyente mejorade la función endotelial.

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En hombres, el uso de andrógenos como testosterona produce vasodilatación arterial por meca-nismos independientes del endotelio, probablemente involucrando canales de potasio ATP sensitivos,presentes en las células musculares lisas. En tanto, los esteroides anabólicos (nandrolona) tanto enestudios con animales como en humanos, no mejoran la función endotelial, e incluso el uso de esteroidesanabólicos androgénicos en “bodybuilders” no muestra diferencia en la reactividad vascular, verificándo-se incluso efecto deletéreo en los que tienen un alto nivel de ejercicio. En jóvenes genéticamente mujerespero transexuales, altas dosis de testosterona se asocian con una alteración de la vasodilatación endoteliodependiente.

El síndrome de ovario poliquístico se asocia a disfunción endotelial y enfermedad coronaria másextensa (leve hiperandrogenismo). Además, en este síndrome se asocian otras potenciales anormalida-des metabólicas proaterogénicas, como la insulino-resistencia que puede sumar su rol androgénico enla capacidad de deteriorar la función endotelial.

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓNCONCLUSIÓNCONCLUSIÓNCONCLUSIÓN

El efecto de las hormonas sexuales en la función endotelial y reactividad vascular se encuentraclaramente influenciada por los sexos. En mujeres, la función endotelial es marcadamente superior a lade los hombres, disminuyendo después de la menopausia. Esta ventaja, está vinculada en parte a laprotección hormonal estrogénica y en parte al menor tamaño de sus vasos.

Los estrógenos tienen efecto beneficioso sobre la función endotelial por mecanismos receptordependiente e independiente. En tanto, los andrógenos modulan la función endotelial de manera deletérea,dependiendo de la edad, sexo, dosis y ruta de administración.

Los estudios de la función endotelial de tipo no invasivo, a nivel de la arteria braquial, han demos-trado ser un marcador precoz de lesión vascular aterogénica, e incluso un valioso método pronóstico deriesgo cardiovascular, demostrado por múltiples estudios prospectivos, como recientemente el WISE.

Sin embargo, existe una respuesta paradojal entre los beneficios obtenidos en la función endotelialprincipalmente con los estrógenos y el resultado de los últimos estudios prospectivos como el WHI(Women Health Initiative), donde se observa un incremento del riesgo de eventos trombóticos cardiovas-culares y que serían por un efecto proinflamatorio y protrombótico generado por la hormona de reempla-zo. Este fenómeno se observó tanto en la rama estrógeno-progesterona, con incremento del riesgo CVdel 22%, como también la segunda rama del estudio con 7 años de seguimiento en la que se habíaempleado sólo estrógeno, con efectos a nivel coronario neutros, pero con incremento del riesgo destroke.

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DIFERENCIAS EN LA RESPUESTDIFERENCIAS EN LA RESPUESTDIFERENCIAS EN LA RESPUESTDIFERENCIAS EN LA RESPUESTDIFERENCIAS EN LA RESPUESTA INMUNE ENTREA INMUNE ENTREA INMUNE ENTREA INMUNE ENTREA INMUNE ENTREMUJERES Y HOMBRESMUJERES Y HOMBRESMUJERES Y HOMBRESMUJERES Y HOMBRESMUJERES Y HOMBRES

DR. H SERRA

Más de cien años atrás, cuando se realizaron las primeras descripciones de: lupus eritematoso(LES) y esclerosis múltiple (EM), se notó que las mujeres eran más afectadas que los hombres. Ladistribución por sexos en los desórdenes autoinmunes es muy marcada en la mujer, con incidencias demás de un 80% para el síndrome de Sjögren, LES, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves yesclerodermia, de 60 a 75% en artritis reumatoidea (AR) y EM, y de alrededor de 50% para diabetes tipoI y colitis ulcerativa. Además de las distintas prevalencias entre mujeres y hombres, es muy importanterecalcar que los dos sexos muestran también diferencias en la presentación de las enfermedades.

En la década de los ‘90, el Instituto Nacional de Salud de Norteamérica dedicó abundantesrecursos humanos y económicos, para determinar los conocimientos existentes sobre diferencias ensexos y sus implicancias en biología y enfermedades. Uno de los reportes realizados durante ese tiempopor la Oficina de Investigación en Salud de la Mujer, remarcó enfáticamente la importancia de lasdiferencias de sexo en las funciones inmunes normales y anormales, y propuso como líneas de inves-tigación prioritarias, el estudio de los efectos de hormonas sexuales sobre el sistema inmune, y el estudiode las diferencias o similitudes entre ambos sexos en todas las patologías humanas.

Si bien los conocimientos sobre inmunología han ido aumentando en forma continua desde eldescubrimiento de células fagocíticas por Merchnikoff, a fines del siglo XIX, en las últimas décadashemos participado de la explosión virtual en investigaciones y nuevos conocimientos sobre el sistemainmune innato y el adaptativo. Como ejemplo de esto podemos mencionar que de los 20 inmunólogosgalardonados con el premio Nobel en Medicina entre 1901 y la actualidad, 13 lo recibieron en la segundamitad del siglo XX por importantes contribuciones en el área de la inmunología molecular. En los últimosaños, ha quedado evidenciado que el sistema inmune no funciona aisladamente en el cuerpo sino que,por el contrario, realiza sofisticadas interacciones con el sistema nervioso y el endocrino, lo que ha dadolugar al nacimiento de una nueva disciplina científica, la inmunoneuroendocrinología.

Las diferencias en la calidad de respuesta inmune en individuos de diferentes sexos, han sidobastante bien identificadas en vertebrados. Muchas de las evidencias del impacto del sexo sobre lasrespuestas inmunes, derivan de trabajos de investigación básica en modelos experimentales, siendo losroedores la especie más estudiada. Los resultados indican que machos y hembras difieren en la suscep-tibilidad a varias enfermedades. Las hembras son más resistentes para combatir distintas variedades deinfecciones parasitarias, infecciones virales del sistema nervioso central, ciertos tipos de tumores comolinfomas y leucemias, para la inducción de tolerancia, y rechazan los injertos en forma más aceleradaque los machos. Es importante remarcar que estas diferencias no se observan antes de la pubertad.

Ratones hembras, luego de ser inmunizadas, producen más anticuerpos y mayor activación delinfocitos T (LiT) que los machos. Estudios de inumunización similares en humanos, no mostrarondiferencias ni respuesta incrementada de anticuerpos en mujeres.

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El timo es un órgano linfático primario, responsable de la generación del repertorio de LiT CD3+vírgenes desde las etapas finales de la gestación hasta la vida adulta, y por lo tanto su normalidad escrucial para el desarrollo y el mantenimiento de una buena respuesta inmune. Este órgano sufre unainvolución con el tiempo perdiendo tamaño a razón de un 3% por año desde el nacimiento hasta la edadmadura, y de un 1% por año después de ella. Las causas subyacentes de esta atrofia no han sidototalmente dilucidadas, aunque se han propuesto varias teorías. En este proceso también se han repor-tado diferencias entre individuos de diferentes sexos, ya que en el trabajo de Aspinal y cols se demuestraclaramente que los timos de ratones machos presentan más rápida involución que los de animaleshembras. En humanos, también hay observaciones que indican una mejor funcionalidad del timo enmujeres que en hombres, ya que las primeras tienen en sangre circulante un mayor número de LiTrecientemente producidos por este órgano a lo largo de la vida. Este hallazgo de la existencia de un mayornúmero de Lit vírgenes en mujeres podría ser una de las causas que explican la expectativa de vida máslarga en las mujeres comparada con la de los hombres.

Los LiT CD3+ están constituidos fundamentalmente por dos subpoblaciones: los LiT CD4+ (Thelper o cooperadores: Th), y los LiT CD8+ (T citotóxicos: Tc). El control inmunológico y el reconoci-miento de potenciales agresiones a cualquier tejido en un individuo es realizado fundamentalmente por losLiT CD3+, que se encuentran fuera de los órganos linfáticos primarios y utilizando un sofisticado meca-nismo de recirculación, cuyas avenidas más importantes son el torrente sanguíneo y el linfático. Cuandoun LiT virgen contacta con su antígeno específico, genera múltiples células de idéntica especificidad, quereciben el nombre de LiT efectores / memoria. A su vez, los LiTh pueden dividirse en dos grupos:

- Th1 capaces de producir interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFNg) cuando son estimulados, yde activar y atraer a otros LiT y macrófagos a los sitios de inflamación.

- Th2 productores de interleucina 4 (IL-4) e interleucina 10 (IL-10) muy importantes para la producciónde diferentes anticuerpos.

Es importante mencionar que la generación de los distintos tipos de LiT en cada individuo estáfuertemente controlada por factores externos e internos, que dichas células se regulan y limitan entre sí,y que pueden ser identificadas utilizando pruebas funcionales y/o inmunofenotípicas.

Si bien no existen diferencias significativas en el número absoluto de LiT CD3+ entre hembras ymachos, las primeras tienen mayor cantidad de LiT CD4+.

Aunque hembras de algunas cepas de ratones sensibilizadas con BCG, tienen mayores nivelesséricos de IFNγ luego de un desafío con PPD que los machos, la mayoría de las evidencias en humanosconcluyen que las mujeres presentan un perfil predominante de citosinas de tipo Th2, ya que la relaciónentre concentraciones de IFNγ e IL-4 liberadas por LiT activados es significativamente menor en muje-res.

Por otro lado, numerosas observaciones documentan que hembras de muchas especies gene-ran más fácilmente respuesta inmune contra tejidos propios, y por lo tanto tienen más frecuentementealgunas enfermedades autoinmunes que los machos. Basado en el dimorfismo sexual de la respuestainmune y la incrementada prevalencia de ciertas enfermedades autoinmunes en mujeres, numerosostrabajos de investigación han sido realizados utilizando especies polygynous a los fines de estudiar los

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efectos del estrógenos, la progesterona y la testosterona sobre el sistema inmune. La testosteronaademás de ser muy necesaria para el éxito reproductivo de los machos, tiene demostrados efectosinmunosupresores.

Debido a que entre los mamíferos, los machos polygynous tienen concentraciones circulantes detestosterona mayores que los machos monógamos, expresa o presume que las diferencias en lasfunciones inmunológicas dadas por el sexo, deberían ser más elevadas en hembras que machos.

En un elegante trabajo realizado por Klein y cols se investigaron las diferencias en inmunidadcelular dada por los sexos, especies, y el ambiente social. Los resultados indicaron claramente que nosólo los niveles circulantes de hormonas sexuales esteroideas y corticosterona, sino también los factoressociales, afectan en forma significativa la inmunidad de un individuo. Por lo tanto, debemos decir que acomienzos del siglo XXI es posible tener un entendimiento más holístico de cómo interactúan los compo-nentes del sistema inmune entre sí y con otros sistemas del cuerpo. Muchos prefieren ya hablar no deinmunología, sino de inmunopsiconeuroendocrinología.

Importantes hallazgos también se han verificado investigando mujeres durante el embarazo y elpuerperio, en los cuales hay un gran incremento y caída de estrógenos y progesterona, respectivamente.En mujeres embarazadas con EM o AR, la actividad de la enfermedad disminuye en forma muysignificativa durante el último trimestre, para reactivarse luego del parto. Contrariamente las manifestacio-nes clínicas en pacientes con LES no se modifican e incluso se pueden exacerbar durante el embarazo;pero muchos de estos pacientes presentan un metabolismo anormal de los estrógenos y hay pruebasque la modulación de los niveles de hormonas sexuales pueden tener beneficios clínicos.

Numerosos estudios han demostrado que el ambiente hormonal presente durante el embarazo,favorece las respuestas inmunes mediadas por LiT de tipo 2 (Th2). Debido a que en estas patologíasparticipan diferentes mecanismos efectores autoinmunes, es posible que una respuesta de tipo Th2pueda suprimir el proceso inflamatorio observado en el sistema nervioso central (EM) o en las articula-ciones (AR), mientras que se exacerban los niveles de anticuerpos en el LES.

En la actualidad se acepta que los estrógenos tienen diferentes acciones sobre el sistema inmuneen función de la dosis:

- Bajas dosis, generalmente utilizadas en estudios de cultivo celular, tienen una acción facilitadora de larespuesta inmune,

- Altas concentraciones, como ocurre durante el embarazo, tiene efectos inhibitorios sobre las funcionesinmunes.

Los estrógenos pueden actuar directamente sobre distintas células del sistema inmune, talescomo LiT y LiB, a través de los dos tipos de receptores específicos conocidos en la actualidad (Receptora y b). Si bien, como se comentó previamente, los estrógenos tienen una relación directa con la incidenciade ciertos desórdenes autoinmunes en mujeres, las bases moleculares de esos efectos permanecieronpor mucho tiempo sin dilucidar. El grupo dirigido por Betty Diamond, ha trabajado intensamente en losúltimos años y ha demostrado que el estradiol es responsable de que LiB autoreactivos con capacidad dereconocer tejidos propios no sean eliminados como corresponde y por el contrario sean activados.Recientemente han podido descubrir cuál es el programa genético inducido por estradiol que resulta enla protección de estas células B autoreactivas, ya que esta hormona produce el aumento de la transcrip-

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ción del Bcl-2, SHP-1 y CD22 (genes involucrados en la activación y sobrevida de los LiB) y de estamanera permitiría la generación de autoanticuerpos.

Además, los estrógenos también pueden afectar la respuesta inmune de manera indirecta,modulando el eje hipotalámico-pituitario-adrenal. Hembras de muchas especies, incluyendo la humana,tienen concentraciones más elevadas de coricosterona-cortisol que los machos, y es conocido que losglucocorticoides suprimen la producción de hormonas sexuales y la acción de dichas hormonas entejidos. Es muy importante recalcar que la interacción entre el sistema inmune y endocrino es claramentebidireccional ya que hay también abundantes evidencias de efectos moduladores de ciertas citosinasliberadas por células inmunes sobre procesos hormonales.

Es también interesante mencionar que hombres que padecen de AR tienen concentraciones detestosterona significativamente disminuidas con respecto a individuos controles, y que la secreción deciertas citosinas in vitro disminuye cuando se agrega andrógenos.

Muchos de los hallazgos relacionados con la influencia del sexo sobre enfermedadesautoinmunes humanas han sido confirmados en modelos experimentales en animales, en los cuales seinvestigaron los efectos sobre la respuesta autoinmune de diversas condiciones, tales como embarazoo castración. Así mismo, también se ha demostrado que el tratamiento con estradiol (E2) produce unaumento de autoanticuerpos, acelera el inicio de la enfermedad e incrementa la mortalidad en cepas deanimales propensos a desarrollar este tipo de patologías.

Podríamos concluir entonces que la respuesta inmune, tanto en condiciones de salud como deenfermedades, está estrechamente determinada por las características genéticas de cada individuo, porel ambiente y por el entorno hormonal. Por ello, debemos tener siempre en cuenta que hay importantesdiferencias inmunológicas entre mujeres y hombres desde el punto de vista cuanti y cualitativo y que endiferentes patologías, ambos sexos muestran no sólo diferencias en la prevalencia sino también en laforma de presentación de dichas enfermedades.

SEXSEXSEXSEXSEXO O O O O Y GÉNERY GÉNERY GÉNERY GÉNERY GÉNEROOOOODRA. M DEL SUELDO - DR. ML DEL SUELDO

Desde tiempos históricos se pensó en la enfermedad coronaria como un problema del hombrey no de la mujer. Recién en la ultima década los profesionales de la salud comienzan a reconocer suimpacto en las mujeres y a tratar de explicar el porque de algunos comportamientos diferentes.

No alcanzan sólo las diferencias biológicas enmarcadas por las particularidades de cada sexopara apostillarlo. Existen otras diferencias que exceden sobradamente ese marco, relacionadas con el«ser mujer» y que tiene una tremenda relevancia en el contexto de la enfermedad coronaria femenina.

Comienza, entonces, a trascender el concepto de género y su relación con la salud.

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DEFINICIONES PDEFINICIONES PDEFINICIONES PDEFINICIONES PDEFINICIONES PARA ENTENDER LAS DIFERENCIASARA ENTENDER LAS DIFERENCIASARA ENTENDER LAS DIFERENCIASARA ENTENDER LAS DIFERENCIASARA ENTENDER LAS DIFERENCIAS

El termino sexo deriva de las características biológicamente determinadas, dadas por los genes,relativamente invariables del hombre y la mujer. Es algo inmutable, que nos diferencia sobradamente ysin duda ligado a la carga cromosómica. El corazón femenino es diferente en muchos aspectos almasculino, anatómica y fisiológicamente.

El término género proviene del latín genus, generis, y se define como la colección de seres quetienen entre si analogías importantes y constantes. Se utiliza para señalar las características socialmen-te construidas que constituyen la definición de lo masculino y lo femenino en distintas culturas y podríaentenderse como la red de rasgos de personalidad, actitudes, sentimientos, valores y conductas quediferencias a los hombres de las mujeres.

El género es una categoría de las ciencias sociales, que nos permite analizar las relaciones entrelos hombres y las mujeres en un contexto determinado.

Se refiere a símbolos culturales, conceptos normativos, patrones institucionales y elementos deidentidad subjetivos que, a través de un proceso de construcción social, diferencia los sexos, al mismotiempo que los articula en lo relacional. Es ubicuo, ya que con el transcurrir del tiempo las personasrealizan actividades que en períodos anteriores podrían haber estado prohibidas para su género, y conrespecto a esto último, hay un sinfín de ejemplos, basta pensar en las actividades que realiza la mujer dehoy en casi todos los ámbitos de su vida y que hasta hace pocos años estaba mal vista o no permitidas.En resumen:

SEXO: características biológicas. Dado por los genes. No puede cambiarse.

GENERO: características sociales. Aprendido. Puede cambiarse.

PERSPECTIVPERSPECTIVPERSPECTIVPERSPECTIVPERSPECTIVA HISTÓRICAA HISTÓRICAA HISTÓRICAA HISTÓRICAA HISTÓRICADurante muchos años la comunidad médica ha visionado a la salud de la mujer centrándose en

su capacidad reproductiva. La mujer existía en materia de salud, en cuanto se mira como una matriz,como un sistema biológico capaz de engendrar y perpetuar la especie humana. El resto de la mujer seignoró virtualmente en el tema de la salud y se asumió tácitamente que las mujeres reaccionaban igualque los hombres a las enfermedades y drogas.

La salud reproductiva es un problema, pero mas allá de esta condición biológica, las mujerespresentan otras necesidades que requieren atención, y que sólo pueden ser resueltas si se analiza estaproblemática como algo totalmente diferente biológica y genéricamente.

Es tal la impronta histórica, que hoy la enfermedad mas temida por el sexo femenino es el cáncer,especialmente el de mama, y no se toma en cuenta a la asesina Nº 1 de las mujeres, que es laenfermedad cardiovascular.

Las mujeres de nuestro siglo arrastran y sufren la típica concepción patriarcal de la sociedad.Esto se refleja en la existencia de opresión e injusticia en la organización genérica de las sociedades, que

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gereneralmente favorece al sexo masculino.Se sigue viendo a la mujer como un ente reproductor; es más: ella misma en muchas ocasiones

se ve así, y en materia de salud es el cáncer de mama, de endometrio y todas las patologías relacionadasson las que preocupan a la mujer y su entorno.

El hecho que en América Latina, más del 80% de las personas hagan recaer la responsabilidadde regulación de la fecundidad sobre la mujer y junto con ello, el padecimiento de los efectos colateralesnocivos de la tecnología anticonceptiva, evidencia las desventajas de la mujer en este aspecto de la vida.

El género femenino tiene características y necesidades particulares que resultan no solo de lascondiciones fisiológicas y psíquicas de su fenotipo más relativo al sexo, sino de un patrón históricodeterminado de relaciones sociales y culturales que originan aspectos sustantivos de la calidad o falta decalidad de vida de las mujeres, de los cuales depende su bienestar o salud.

El ser hombre o mujer y las relaciones que establecen, obedecen a roles que define la sociedaden determinados periodos de la evolución histórica de la humanidad; que se diferencian no en cantidad,sino en calidad.

Estas consideraciones quizás ayuden a explicar porque se asumió siempre la enfermedadcoronaria como un mal de los hombres y se minimizó hasta la no contemplación durante siglos en lasmujeres.

Ya tempranamente en los papiros de Ebers en el 2600 aC se lee: “Si encontraras a un hombre,con disconfor cardíaco, con dolor en sus brazos, al lado del corazón, la muerte está cerca.”

William Heberden, en su tratado clásico de Angor Pectoris, en 1768, escribió: “Yo he visto a casi100 personas con este desorden y de los cuales, sólo 3 eran mujeres. Los restantes eran hombres,acercándose o pasando los 50 años.”

Mucho más recientemente en 1960, una conferencia de la American Heart Association (AHA)sobre las mujeres y las enfermedades cardiovasculares, fue titulada: “¿Cómo puedo yo ayudar a miesposo a protegerse de la enfermedad del corazón?”

Además la presentación inicial de la dieta prudente de la AHA era un folleto de educación al públicoque se titulaba “El camino al corazón de un hombre”.

Ahora bien, cabe creer que antiguamente, o bien las mujeres realmente tenían una baja inciden-cia de enfermedades cardiovasculares, la misma no se diagnosticaba y/o algo cambió en la evoluciónhistórica de la mujer hasta transformarla en nuestros días en su principal causa de muerte.

EL IMPEL IMPEL IMPEL IMPEL IMPAAAAACTCTCTCTCTO DEL GÉNERO DEL GÉNERO DEL GÉNERO DEL GÉNERO DEL GÉNERO EN LA GENESIS DE LA ENFERMEDO EN LA GENESIS DE LA ENFERMEDO EN LA GENESIS DE LA ENFERMEDO EN LA GENESIS DE LA ENFERMEDO EN LA GENESIS DE LA ENFERMEDADADADADADCORCORCORCORCORONONONONONARIA:ARIA:ARIA:ARIA:ARIA: LA MUJER MUL LA MUJER MUL LA MUJER MUL LA MUJER MUL LA MUJER MULTI-RTI-RTI-RTI-RTI-ROLOLOLOLOL

Existe una preocupación generalizada de que la involucracion creciente de la mujer en múltiplesroles, se traduce en más responsabilidades en el trabajo y en la familia, que pueden dañar su salud física.

Típicamente las mujeres son responsables del manejo doméstico, por lo que el empleo añadeobligaciones a su vida y generalmente hay poca disminución de las tareas del hogar. Por contraste, loshombres se concentran en sus responsabilidades laborales, aportando en la mayoría de los casos muy

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poca ayuda a la mujer.La socialización enmarcada por el contexto genérico marca una diferencia muy importante. Al

hombre se lo prepara para la toma de decisiones, lo que favorece su entrenamiento para ejercerla,ocasionando un importante costo psicológico y una posición de subordinación para las mujeres, obligán-dolas muchas veces a vivir en una permanente sensación de inseguridad e insatisfacción.

Las mujeres con múltiples roles, terminan con más deberes, presiones de tiempo y estrés.Viven con una constante sensación de obligatoriedad, sintiendo que siempre se está en falta con

algo, o con el trabajo, hijos, esposo, padres y el hogar. Generalmente las mujeres confrontan las múltiplesresponsabilidades de atender a la generación que las antecede y las que la suceden, (convirtiéndose enla generación sandwich).

La socialización diferencial es importante para cada uno de los géneros, porque influyen en granmedida la autovaloración y la imagen que tienen hombres y mujeres de sí; la subjetividad diferente paraunos y otras condiciona para que los patrones autoevaluativos sean diferentes. Los hombres se realizangeneralmente en función de ellos mismos, pendientes de su rendimiento social y sexual; en cambio, lasmujeres en dependencia de lo que son capaces de dar a los otros.

La respuesta a la pregunta ¿quién soy? que presenta la imagen autovalorativa que tiene lapersona de sí, es diferente entre hombres y mujeres. Esto se refleja en:

• Calidad de vida insatisfactoria• Tolerancia a las descalificaciones, falta de respeto, malos tratos de distintos tipos (físicos, afectivos,

laborales).• Descuidos significativos de la propia persona.• Ubicación en la familia, a veces también fuera de ella, que podríamos llamar "la ultima de la lista".• Olvidos y postergaciones, a veces para siempre, de necesidades, fantasías o proyectos propios.

CONCLUSIONESCONCLUSIONESCONCLUSIONESCONCLUSIONESCONCLUSIONES

Las diferencias de mortalidad y morbilidad por sexo se derivan de condiciones no sólo biológicas,sino también del medio social donde entre otros factores, actúa la valoración que la sociedad impone alser hombre y al ser mujer.

Es hora de romper con la tradición dominante resumida en el aforismo freudiano “la anatomía esel destino” y distinguir entre lo que depende de la naturaleza y lo que depende de lo social, separar elhecho biológico de la construcción cultural y entender la tremenda importancia que tiene en la génesis,tratamiento y control de las enfermedades.

Es indispensable que las mujeres sean incluidas en todos los aspectos de la investigaciónbiomédica. Es necesario definir las diferencias que existen en la manera que los hombres y las mujeresreaccionan frente a las enfermedades y drogas para que estos datos se incorporen en la práctica médicapara su prevención, diagnóstico y tratamiento.