Facultat de Ciències

Memòria del Treball de Fi de Grau

Bases moleculares y aspectos inmunológicos

de la Artritis Reumatoide

Clara Vicens Sancho

Grau de Biologia

Any acadèmic 2016-17

DNI de l’alumne: 41574395D Treball tutelat per Sebastián Albertí Serrano (UIB) Departament de Biologia S'autoritza la Universitat a incloure aquest treball en el Repositori Institucional per a la seva consulta en accés obert i difusió en línia, amb finalitats exclusivament acadèmiques i d'investigació

Autor Tutor Sí No Sí No X X

Paraules clau del treball: Artritis Reumatoide, autoinmunidad, Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), Metotrexato (MTX), inflamación

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ResumenLa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad multifactorial crónica con unafisiopatología compleja y aún no completamente comprendida. Encontramosnumerosos tipos celulares que contribuyen a un proceso destructivo de lasarticulaciones,generandodistintosgradosdedeformidadeincapacidadfuncional,asícomo numerosos síntomas articulares y extraarticulares. Aunque el trastorno es decausa desconocida, la autoinmunidad juega un papel primordial en el origen yprogresodelaenfermedad,sindejardeladolapredisposicióngenética.Elobjetivodeesta revisión es hacer una breve descripción de la AR, incluyendo el origen y losprincipalessíntomas,asícomoladiagnosis.Posteriormenteharemosunrecorridoporlasvíasfisiopatológicasmáscomplejasquedanlugara laenfermedad,describiremoslos fármacos utilizados a lo largo de los años y nos centraremos en el tratamientoutilizadoactualmente. Abstract Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, heterogeneousdiseasewith complex and yetnotfullyunderstoodpathophysiology.Wefoundnumerouscell-typesthatcontributeto adestructiveprocessof the joints, generatingdifferentdegreesofdeformity andfunctional disability, as well as numerous extra-articular symptoms. Although thecauseof thedisorder isunknown,autoimmunityplaysamajor role in theoriginandprogressofthedisease,withoutneglectingthegeneticpredisposition.TheobjectiveofthisreviewistogiveabriefdescriptionofRA,includingtheoriginandmainsymptoms,as well as the diagnosis. Later, we will make a tour of the most complexpathophysiologicalpathwaysthatgiverisetothedisease,describethedrugsusedovertheyearsandfocusonthetreatmentcurrentlyused.

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ÍndiceIntroducción............................................................................................61.Etiología..............................................................................................6 1.1Genética

1.2Interaccióngenética-ambiente2.Síntomas..............................................................................................93.Diagnosis............................................................................................11 3.1Marcadoresserológicos 3.2Radiología4.Componenteshumoralesycelularesimplicados.................................12 4.1Citoquinas 4.2Linfocitos-T 4.3Osteoclastos 4.4Macrófagos 4.5Linfocitos-B5.Tratamiento........................................................................................21 5.1Salesdeoro 5.2D-penicilamina 5.3Sulfasalazina(SSZ) 5.4Glucocorticoides(GC) 5.5CiclosporinaA(CSA) 5.6Fármacosantirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(FARME) 5.6.1Leflunomida(LEF) 5.6.2Metotrexato(MTX) 5.7Terapiasbiológicasmodificadoresdelaenfermedad(FARMEbiológicos) 5.7.1Anti-TNF 5.7.2Anti-IL-1 5.7.3Anti-B 5.7.4Anti-T 5.7.5Anti-IL-17 5.8VisióndefuturoConclusiones..........................................................................................29

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Abreviaturas

ABA:AbataceptACPA:AnticuerpoAntipéptidoCíclicoCitrulinadoADA:AdalimumabAINE:FármacosAntiinflamatoriosNoEsteroideosANA:AnticuerposAntinuclearesAR:ArtritisReumatoideAPC:CélulasPresentadorasdeAntígenosbDMARDs:biologicDisease-ModifyingAntirheumaticDrugsPCR:ProteínaCReactivaCSA:CiclosporinaADMARDs:Disease-ModifyingAntirheumaticDrugsEAM:Extra-articularManifestationsESR:TasadeSedimentacióndeEritrocitosETN:EtanerceptEULAR:LigaEuropeacontraLasEnfermedadesReumáticas

FARME:FármacosAntirreumáticosModificadoresdelaEnfermedadFDA:USFoodandDrugAdministrationFR:FactorReumatoideGC:GlucocorticoidesGWAS:Genome-WideAssociationStudyHLA:AntígenoLeucocitarioHumanoIFX:InfliximabIL:InterleucinasLEF:LeflunomidaMHC:ComplejoMayordeHistocompatibilidadMTX:MetotrexatoRTX:RituximabROS:EspeciesReactivasdeOxígenoSNPs:PolimorfismosdeunSoloNucleótidoSSZ:SulfasalazinaTh:célulasThelperTNF:FactordeNecrosisTumoralTreg:LinfocitosTreguladores

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IntroducciónLaArtritisReumatoide(AR)esunaenfermedadcrónicadecarácterinflamatorioqueafectaalasarticulaciones,principalmentealasextremidades.Secaracterizaporunainflamaciónenla membrana sinovial de las articulaciones que conlleva a una destrucción del cartílago,inclusodelhueso,provocadaporunarespuestaautoinmunitaria(Abbasetal.,1995).Enlamayoríadecasoselcursoesprogresivoyconducealdañoarticularirreversible,generandola incapacidad funcionalde lospacientesyenconsecuencia,undeteriorode lacalidaddevida(Molinaetal.,2010).Lafisiopatologíade laARinvolucranumerosostiposcelulares,comolinfocitosBactivados,linfocitos T, macrófagos y osteoclastos, entre otras células inflamatorias, así comonumerosas citoquinas que actúan en cascada, contribuyendo en la destrucción de lasarticulaciones(Boissieretal.,2012).A pesar de que la etiología de la enfermedad es incierta, los factores genéticos y/oambientales parecen desempeñar un papel importante en la activación del sistemainmunológico y sus respuestas inflamatorias. Esta enfermedad se caracteriza por laproduccióndeanticuerposcomoelFactorReumatoide(FR)yanticuerpoantipéptidocíclicocitrulinado(ACPA)contralosautoantígenoscomunesqueseexpresanenlasarticulaciones.(Abbasetal.,1995)EltratamientodelaARdebedirigirseacontrolarlaactividadinflamatoria,asícomoevitarlaprogresiónde las lesionesarticularesyprevenirlas,en lamedidade loposible.Aunquelosantiinflamatoriosnoesteroideosproporcionanunaliviosintomático,eltratamientoparalaenfermedad se basa en los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de laenfermedad (FARME). Además de dichos fármacos convencionales, encontramos otrosagentes biológicos que en los últimos tiempos han mejorado el transcurso de la AR,demostrandoeficaciaencuantoala inhibicióndelapérdidadefunción,siempreycuandoseanutilizadosencombinaciónconlosFARME(Zampelietal.,2015).1.EtiologíaLaSociedadEspañoladeReumatologíaestimaquelaprevalenciade laArtritisReumatoideenEspañaesdel0,5%,similaraladeotrospaíseseuropeos,yesmásfrecuenteenmujeres,con una proporción 3:1 (Grassi et al., 1998). Esta prevalencia aumenta con la edad, demaneraqueel80%deltotaldepacientesinicianlaenfermedadentrelos35ylos50añosdeedad (Delgado-Vegaet al., 2006). En la actualidad, se conoce que la AR afecta a 200.000personasenEspaña,con6.500nuevospacientesanualesennuestropaís(Sánchez-Ramónetal.,2011).

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LaAResunaenfermedadinflamatoriacrónicadeetiologíadesconocida.Lahistorianaturalestá mal definida, su curso es fluctuante y el pronóstico es prácticamente impredecible(Grassi et al., 1998; Feldmann et al., 1996). No obstante, hay evidencia de unapredisposición genética a la enfermedad, junto a algunos desencadenantes ambientales,comolasinfeccionesylalesióntisularlocal.En este sentido, determinados poliformismos génicos podrían alterar los mecanismos detoleranciafrentealopropio,ylainfecciónonecrosisdelostejidosfacilitaríanlaapariciónyactivación de los linfocitos autorreactivos, provocando así la lesión tisular (Abbas et al.,1995).

1.1Genética

Sehaobservadounfuertecomponentegénicoenestudiosdeenfermedadesautoinmunes.Lasecuenciaciónagranescalayotrosanálisisestánaportandomuchainformaciónsobrelosgenes que pueden estar interviniendo en el desarrollo de trastornos autoinmunes einflamatorioscrónicos.Lamayoríadeestasenfermedadessonrasgospoligénicoscomplejos,enlosquelosindividuosafectadosheredanmúltiplespolimorfismosgénicosque,conayudadefactoresambientales,contribuyenalapredisposiciónalaenfermedad.

Algunosdeestospolimorfismosseasocianavariasenfermedadesautoinmunes,lacualcosaindica que los genes afectan a los mecanismos generales del sistema inmunitario,concretamentea laautotolerancia.Detodos losgenesqueseasociana laautoinmunidad,las asociaciones más fuertes se encuentran en los genes del complejo mayor dehistocompatibilidad (MHC) de clase II. Es la única región del genoma que ha demostradoestar asociada con la Artritis Reumatoide (AR) demanera consistente, contribuyendo conaproximadamenteel30%de la susceptibilidadgenéticaa laenfermedad (Delgado-Vegaetal.,2006).Luegoencontramosotroslociresponsablesdeenfermedadesconcretas,pudiendoafectar a algún órgano o a linfocitos autorreactivos específicos. No obstante, la relaciónentre varios genes entre sí junto con factores ambientales, sigue siendo motivo dedesconocimiento.

LasbasesgenéticasdelaARsehanasentadoconsiderablementegraciasaloshallazgosdelaúltima década respecto a la tecnología del genotipado y otros estudios punteros como laasociación del genoma completo, en inglés Genome-wide association study o GWAS(Goulielmosetal.,2016).

Existen diferentes enfoques, utilizando el conocimiento detallado de la variación genéticahumana,paraadaptarlostratamientosalospacientes.Elobjetivoprincipalseríaadaptarlostratamientosfarmacológicosenfunciónde lasvariacionesgenéticasquepuedenafectarelmetabolismo de dicho fármaco. Otro objetivo sería elegir un fármaco en función de laposible respuesta del paciente, lo que entenderíamos por medicina personalizada. Sinembargo, cabe señalar queeste enfoquede "medicinapersonalizada"nopermite todavíaqueeltratamientoseadaptealasnecesidadesdecadaindividuo,sinoquepermiteagrupara lospacientesdependiendodesurespuestaaunfármacoenparticularantesdeiniciareltratamiento.

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Los conocimientos sobre la genética humana evolucionan a la velocidad de la tecnología.Haceunosañosparecíaincreíbleelhechodepodersecuenciarelgenomahumanoentero,debido a su gran tamaño. No obstante, a día de hoy, es factible llevar a cabo unasecuenciación individual, cosa que supone un “trampolín” para llevar a cabo estudiosgenéticosdegranenvergadura.Dichosavancestecnológicosllevanimplícitouncrecimientoexponencialde la informaciónenel campode lagenéticahumana, yentre losprincipalestemasdeestudioencontramosenfermedadesautoinmunescomo laAR(Goulielmosetal.,2016).

GraciasadiseñosdeestudioGWAS,sedescubrieronnuevos locidesusceptibilidadpara laAR, lo que sugiere que recae una gran responsabilidad en la genética con respecto a laenfermedad.SegúnMateenetal.,losfactoresgenéticostienenunacontribucióndel50-60%eneldesarrollodelaenfermedadymuchosdeestoslociasociadosconelriesgodelaARseencuentranenunadelasprincipalesvíasbiológicasrelacionadasconlaactivacióndecélulasT. Tanto la susceptibilidad como la gravedad de la AR está ligada a las diferencias en losalelosdelantígenoleucocitariohumano(HLA):alhaplotipoHLA-DR4y,enmenormedidaalHLA-DR1y alHLA-DRW1D,presentes enel complejomayordehistocompatibilidad (MHC)clase II. En todos estos alelos se observan secuencias de aminoácidos prácticamenteidénticas, localizadosenlashendidurasdeuniónalospéptidosdelasmoléculasdelHLAoen su proximidad, lo que sugiere que influyen en la presentación de antígenos o en elreconocimientodelascélulasT.

Recientemente, se ha centrado un gran interés en dichos loci, principalmente porque lasmoléculasdeclaseIIdelMHCestánrelacionadasconlaselecciónyactivacióndelascélulasTCD4 + (Abbas et al., 1995). Concretamente los genes de HLA-DR1, presentes en elcromosoma6,influyenenunaseriedeprocesosinmunológicos,entreelloslaproduccióndeTNF(Zampelietal.,2015;Delgado-Vegaetal.,2006).

1.2Interaccióngenética-ambiente(GxE)

Sehasospechadodurantemuchotiempoquelosfactoresgenéticosyambientalestrabajanjuntos para el desarrollo de la enfermedad. La discordancia en el desarrollo de laenfermedadreumatoideentregemelosidénticossugierequelosfactoresnogenéticossontambiénimportantes(Feldmannetal.,1996),entreellos ladieta, laexposiciónatoxinasoinclusoelestatussocio-económico.

Muchos factores ambientales se han asociado con la AR, pero sólo el tabaquismo hamostrado evidencias significativas de interacción con ciertos genes. Los primeros estudiossobre la interacción G x E mostraban que el riesgo de padecer la enfermedad estabafuertementeinfluenciadaporeltabaquismo(Goulielmosetal.,2016).

Posteriormente,estudiosespecíficosqueexaminaronelimpactodeltabaquismoenfunciónde la intensidad, la duración o el cese, corroboraron que fumar incrementa también eldesarrollodelaenfermedad,basándoseenlainteracciónsignificativaentreunpolimorfismodelgenGSTT1yeltabaquismointensivo(Goulielmosetal.,2016).Destacarqueloshallazgosmás recientes muestran que el tabaquismo se asocia con la presencia de los tresautoanticuerposasociadosalaAR(FR,ACPAyanti-CarP)(Zampelietal.,2015).

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Por otro lado, varios microorganismos, entre los que se encuentran Porphyromonasgingivalis (Boissieretal.,2012)hansido implicadoseneldesarrollode laAR.Unaposiblehipótesis es que estosmicroorganismos desencadenan el desarrollo de la enfermedad enindividuos que portan factores de susceptibilidad genética. No obstante, sigue siendo untemacontrovertido.Enconclusión,comoyasehadicho,tantolaetiologíacomoelmomentoyellugarenelquese inicia la autoinmunidad relacionada con la AR actualmente no se conoce. Una mejorcomprensión de los pasos iniciales en el desarrollo de la enfermedad proporcionaría unconocimiento encaminado a nuevas estrategias para prevenir su aparición (Demourelleetal.,2014).Hay evidencias de que la autoinmunidad y la inflamación sistémica relacionada con la ARcomienzan mucho antes de que se produce la inflamación articular evidente. Los datossugierenquelaautoinmunidadrelacionadaconlaARpodríainiciarseenalgúnlugarmuchosaños antes del inicio de los síntomas articulares típicos. No obstante, se necesitan másinvestigacionesparadeterminardóndeycuándocomienza laAR, incluyendoestudiospre-clínicos, que podrían proporcionar información sobre la relación entre la producción deautoanticuerposrelacionadosconlaenfermedadylaposteriorinflamación.Desafortunadamente, una limitación importante para desarrollar estrategias preventivaseficacespara laARha sidoelescasoconocimientode losmecanismosdedesarrollode laenfermedad, concretamente en la identificación de dónde y cuándo comienza la AR. Sinembargo, en los últimos años, ha habido unamayor comprensión de losmecanismos dedesarrollotemprano.Este hallazgo está respaldado por datos de múltiples estudios que evalúan muestrasrecogidasyalmacenadasantesdel iniciode lossíntomasevidentesde laenfermedad,quemostraban niveles de autoanticuerpos específicos para la AR. Este período deautoinmunidadanterior al desarrollode laAR sedenomina “ARpreclínica”, y ha arrojadoalgodeluzsobrelaevolucióndelaautoinmunidad.Ademásdedichosanticuerpos,algunosestudios han identificado otras anomalías en marcadores específicos de la inflamaciónduranteelperíodopre-clínico,comocitoquinascirculantes(Demourelleetal.,2014).2.Síntomas

La artritis Reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por un dañoprogresivoe irreversibledel tejido sinovialde lasarticulaciones. La inflamaciónprovocadaafecta al tejido sinovial de las articulaciones, provocando diversos síntomas como rigidezmatinal,fatiga,dolor,incapacidadfuncionaleinclusodepresión(Vinacciaetal.,2004).

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En la enfermedad temprana, es típico el daño en tendones y bursas de cualquierarticulación, pero especialmente de las extremidades. Las más comunes son lasarticulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y metatarsofalángicas, asícomolasmuñecasylasrodillas.Lasmanifestacionesarticularesincluyenelhinchazóndelasarticulaciones, sensibilidad a la palpación, rigidez matutina y alteración del movimiento(Grassietal., 1998).Enconcreto, la rigidezmatutina,quegeneralmentedura1hantesdealcanzar la mejoría máxima, es un síntoma típico de la AR. No obstante, al ser un signosubjetivo,esnecesarioinformaralpacientesobreladiferenciaentredoloryrigidez.Dicha enfermedad, tiene como característica la erosión simétrica de las articulaciones y,aunque todas pueden verse afectadas, hay algunos casos como el de las articulacionesinterfalángicas distales, la sacroilíaca y las de la columna lumbar, que no suelen estarinvolucradas.Cabedestacarquelamanifestacióntempranatípicadelaenfermedadeslainflamacióndealgunaarticulaciónde lamano,concretamente, lasinovitisque involucra lasarticulacionesmetacarpofalángicas, interfalángicas proximales y la muñeca. Ésta causa un hinchazóncaracterístico con deterioro severo del movimiento, sin evidencias de daño óseo. Laspruebas radiológicas de las articulaciones de las manos en la enfermedad temprana secaracterizanporelhinchazóndelostejidosblandos(Grassietal.,1998).Apesardelasmanifestacionesarticularesmencionadas,laAResunaenfermedadsistémica,a menudo asociada con manifestaciones extraarticulares (EAM, del inglés Extra-articularmanifestations) (Preteetal.,2011).Dichasmanifestaciones,comolafatiga,fiebre,pérdidade peso y malestar, pueden estar asociadas con otros problemas más graves como lapresencia de nódulos reumatoides, vasculitis o anomalías hematológicas, que a su vezpuedenafectaraniveldelsistemapulmonar,cardiovascularonervioso(Grassietal.,1998).Lascifrasdefrecuenciadelasmanifestacionesextraarticularesvaríanmuchoenfuncióndelgradodeactividadde laenfermedad.Losnódulossonelefectoextraarticularmáscomún,presentes hasta enun30%depacientes. También cabedestacar la relativa frecuencia demanifestacionespulmonares,presentesenun6-10%(YoungandKoduri,2007).MuchasdeestasmanifestacionesserelacionanconlaARmásactiva,porloquesellevanacabotratamientosmásagresivos,aunquedesafortunadamente,lasterapiasespecíficasparapaliar los síntomas extraarticulares son insuficientes. En resumen, dichos síntomas estánrelacionados con un peor pronóstico de la enfermedad, donde encontramos un deteriorofuncionaleincluso,lamortalidad.

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3.DiagnosisLa diagnosis de la Artritis Reumatoide es relativamente simple cuando se ponen demanifiesto todos los signos que caracterizan la enfermedad. No obstante, puede sercomplicado,yaquelossíntomasycaracterísticasclínicaspuedennoapareceralavez(Vyaset al., 2016). Aunque no existe una prueba específica para confirmar o descartar eldiagnóstico de la AR, éste se basa en un serie de anomalías en análisis clínicos simples(Grassietal.,1998),juntoaotraspruebasradiológicasutilizadasparaasegurarladiagnosis(Kourilovitchetal.,2014).Deestamanera,entendemoseldiagnósticode laRAcomounacombinacióndeambosexámenes.

3.1 MarcadoresserológicosLosmarcadoressanguíneosyserológicostienenventajassobrelaspruebasradiológicas,yaque pueden ser detectados antes de las primeras manifestaciones físicas. La AR estáasociadaconlapresenciadediferentesautoanticuerposcomoelfactorreumatoide(FR),elanticuerpocíclicocitrulinado(ACPA), laproteínaCreactiva(PCR), latasadesedimentaciónde eritrocitos (ESR) y los anticuerpos antinucleares (ANA). Los estudios de metanálisisrevelan unamayor especificidad del ACPA en cuanto a la predicción del desarrollo de laenfermedad,yaqueelFRnoesexclusivodeésta(Semeranoetal.,2016;Wasserman,2011;Kumaretal.,2016;Vyasetal.,2016).EnelcasodelaPCRylaESR,susnivelesseusanparaseguirlaactividaddelaenfermedadylarespuestaalamedicación,yaquesonpotencialesmarcadoresdeinflamación(Wasserman,2011;Kumaretal.,2016).

3.2RadiologíaLa Liga Europea contra las enfermedades reumáticas (EULAR, de sus siglas en inglés)recomendó laecografía, lagammagrafíay la resonanciamagnéticacomopruebaseficacespara el diagnóstico de la enfermedad, poniendo en duda el papel de la radiografíaconvencional.Suutilidadsevelimitadadebidoaquelaserosionesóseasaparecenenetapasavanzadasde laenfermedad, imposibilitandoeldiagnósticotemprano(Kumaretal.,2016;Vyas et al., 2016). Hoy en día, ha cobrado una gran importancia la gammagrafía, ya quepermitehacerunanálisisexhaustivodetodoelcuerpo,permitiendoevaluarcualquiertipode inflamación.Encambio, laecografía,seutilizaenreumatologíapara lavaloraciónde laposibledestruccióndetejidosblandos.Porúltimo,laresonanciamagnéticasehaconvertidoen una herramienta crucial para evaluar la respuesta a los medicamentos (Kumar et al.,2016).Por otro lado, en 2010, la EULAR estableció unos nuevos criterios para el diagnósticotemprano y clasificación de la AR, con el objetivo de prevenir la destrucción ósea y laprogresión de la enfermedad (Kourilovitch et al., 2014; Wasserman, 2011; Kumar et al.,

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2016). Como podemos ver en la figura 1, estos criterios incluyen tanto parámetros enreferencia a las pruebas radiológicas como a las serológicas, y permiten confirmar lapresenciayelgradodelaenfermedad.

Figura1.CriteriosdeclasificacióndeARenestadiostempranos(Kourilovitchetal.,2014)

4.Componenteshumoralesycelularesimplicados

El hecho de no tolerar antígenos propios, llamados autógenos, da lugar a respuestasinmunitarias. Dichas reacciones las conocemos como autoinmunidad, y las enfermedadescausadasporestefenómenossonlasllamadasenfermedadesautoinmunes,delasqueesunejemplolaArtritisReumatoide.

Al identificar genesquepuedanasociarse a la autoinmunidadenanimales yhumanos, hasidoposibleaveriguaralgunosmecanismosdelatoleranciafrentealopropio.Sinembargo,sedesconocequéesexactamenteloquefracasaydalugaralasenfermedadesautoinmunesfrecuentes.

4.1CitoquinasLascitoquinassonproteínassecretadasporlascélulasdelainmunidadinnatayadaptativa(Abbas et al., 1995) involucradas en casi todos los procesos biológicos importantes,incluyendo el crecimiento y activación celular, la inflamación, la inmunidad y ladiferenciación (Mateenet al., 2016). Por lo tanto,noesdeextrañarque tenganunpapelimportanteenunaenfermedadautoinmunecomolaAR,enlaquehayinflamacióncrónica,

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conunaeventualdestruccióndecartílagoyhueso(Feldmannetal.,1996).Secreequelascitoquinasactivanlascélulassinovialesparaqueproduzcanenzimashidrolíticosquemedianla destrucción del cartílago, ligamentos y tendones de las articulaciones. Muchas de lascitoquinasimplicadasprobablementeseproduzcanaconsecuenciadelaactivaciónlocaldecélulasTymacrófagos(Abbasetal.,1995).

La AR exhibe una infiltraciónmasiva de células inmunes inflamatorias innatas, incluyendomacrófagos, neutrófilos,mastocitos y células dendríticas en la articulación afectada. Estascélulas inmunes innatas producen citoquinas pro-inflamatorias, quimiocinas y enzimasdegradadoras de lamatriz que impulsan la fase inflamatoria de la artritis (Zampeli et al.,2015;KomatsuandTakayanagi,2012).

Figura 2. Representación de una articulación normal (izquierda) y una con Artritis Reumatoide (derecha).(Feldmannetal.,1996)

Según la célula que las produzca, se denominan de una manera u otra. Si provienen delinfocitos se denominan linfocinas, monocinas (monocitos), adipoquinas (adipocitos),miocinas(miocitos)ointerleucinas(leucocitos).Suprincipalfunciónconsisteenlaregulaciónde la inflamación,diferenciándoseenpro-inflamatoriasyanti-inflamatorias.La inflamacióncaracterísticadelaARsedebealpredominiodecitoquinaspro-inflamatoriassobrelasanti-inflamatorias(Mateenetal.,2016;Boissieretal.,2012).

Lascitoquinasformanunaredpleiotrópicayredundantecuyoequilibriogeneraldependedemúltiples interacciones.Deestamanera,ningunadeellastieneunúnicoefecto,yningunade lasfasesdelproceso inflamatoriodependedeunasolacitoquina(Boissieretal.,2012).Noobstante,lascitoquinasquedestacanenlaenfermedadsonsindudalasinterleucinas.

Las interleucinas (IL) son un conjunto de citoquinas sintetizadas principalmente por losleucocitos. Su principal función es regular los eventos relacionados con las células del

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sistema inmunitario, como la activación, diferenciación o proliferación, la secreción deanticuerposolaregulacióndeotrascitoquinas.

Enlamembranasinovialqueenvuelvelasuperficiearticularseproduceunainfiltraciónpordiferentescélulasinflamatoriasentrelascualesencontramoslainterleucina-17(IL-17),queparece desempeñar un papel iniciador, junto a macrófagos y linfocitos B (Roberts et al.,2015).

Aunque elmayor daño de esta patología se produce en lamembrana sinovial, el líquidosinovialesmásfácilmenteaccesible,ysehaobservadolapresenciade la IL-1, juntoaunamezcla de numerosos componentes, que podrían inhibir o agravar la acción de lascitoquinas. No obstante la expresión de citoquinas en la membrana sinovial esprobablemente demayor relevancia para la patogénesis de la AR, ya que este es el sitioprincipaldelaactividadinmuneeinflamatoria(Feldmannetal.,1996).

Lascitoquinaspro-inflamatoriasactúancomomoléculasefectorasfundamentales:elfactordenecrosis tumoralα (TNF-α,del ingléstumornecrosis factor)y la IL-1son losprincipalescomponentes del proceso inflamatorio y parecen actuar en conjunto. El TNF-α es unestímuloimportanteparalascélulasproductorasdemediadoresinflamatorios,mientrasquela IL-1 media la destrucción del cartílago y el hueso. El TNF estimula en las célulasendoteliales y losmacrófagos la secreción de citoquinas que inducen el reclutamiento deleucocitosylaestimulacióndelasecrecióndeIL-1(Abbasetal.,1995).

Las células en la membrana sinovial inflamada y en el pannus, principal sitio de dañoirreversible y punto de unión entre lamembrana sinovial y el cartílago (Feldmann et al.,1996), elaboran citoquinas como el TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17 e IL-23, que contribuyen a lainflamaciónyquepuedenafectardirectamentealhueso(Robertsetal.,2015).

Concretamente, la IL-17 potencia la actividad de otras citoquinas pro-inflamatorias yestimula la diferenciación de los osteoclastos, induciendo la degradación del cartílago,siendo los mastocitos las células que presentan más receptores para la IL-17 en lasmembranas sinoviales. La sobreexpresión de IL-17 exacerba la progresión e induce unaformacrónicayerosivadelaenfermedad.

Noobstante,apesardeléxitoenotrostiposdeenfermedadesartríticas, lasestrategiasdebloqueodeIL-17hastaahorahansidomenosefectivasdeloprevistoenlaAR,lacualcosaplanteainterrogantessobrelacontribucióndeestascélulasendesarrollodelaRAensereshumanos.

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Figura 3. Posible mecanismo de iniciación, inflamación y destrucción ósea en la AR. Las citoquinas queparticipan son cruciales para su inducción. Se ven involucradas varias células, incluyendo linfocitos yosteoclastos.LascélulasTh17contribuyenaldesarrollode laARmediante laproduccióndeautoanticuerpos.(KomatsuandTakayanagi,2012).

4.2Linfocitos-T

Los linfocitosTocélulasTpertenecenalgrupodelos leucocitosysonlosresponsablesdecoordinar la respuesta inmune celular. Los principales tipos de células T son lascolaboradoras(helper),lascitotóxicasolasdememoria.

La activación de los linfocitos T desencadena múltiples efectos como la proliferación decélulas sinoviales y endoteliales, el reclutamiento de otras células pro-inflamatoriaspresentesenlacirculaciónsanguínea,comomonocitos,macrófagosycélulasB,lasecrecióndecitocinasy,porúltimo,laproduccióndeautoanticuerpos.LoslinfocitosTconstituyenel50%de las célulaspresentesen lamembrana sinovialdepacientes conAR, lamayoríadeellosCD4+,yloslinfocitosBsonmenosdel5%deltotal.

LaactivacióndelascélulasTCD4+eselpuntodepartidadeunacascadadefenómenospro-inflamatoriosqueincluyeunagranproduccióndecitoquinasyproliferacióncelularque,encasodeperpetuarsedeformamantenida,comoocurreenlaAR,dalugaraunainflamacióncrónicamuyactiva,capazdedestruir los tejidosen losque tiene lugar,principalmente lasarticulaciones.

Aunquelaetiologíaexactasiguesiendodesconocida,laimplicacióndelascélulasTCD4+enlasarticulacionesafectadasesevidente.LascélulasTCD4+sonelprincipalsubtipodecélulasTqueseencuentracercadelascélulasdendríticasylosmacrófagosqueparticiparánenelprocesodeinflamación.Eneltejidosinovial,lascélulasTCD4+sediferencianprincipalmenteen células efectoras Th1, responsables de la producción de citoquinas pro-inflamatorias(Zampelietal.,2015).Porotrolado,elsubtipoTh17seconsideraindispensableencuantoalainflamaciónsinovialyposteriorerosiónósea,principalmenteporlaproduccióndeIL-17eIL-23. Ambos subtipos regulan la inflamación característica de la AR. Sin embargo, la

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influenciarelativadecadaunoesaúnuntemasobreelquesedebate.Aunquesehahechoun tremendo esfuerzo por comprender el papel de las citoquinas pro-inflamatorias en elmecanismodelaenfermedad,todavíanoestáclarosilaAResunaenfermedadmediadaporlaTh1,laTh17oambas(Abbasetal.,1995;Mateenetal.,2016).

Hay una gran confianza depositada en la investigaciones quemuestran que las células TCD4+, especialmente las Th17 juegan un papel muy importante en el desarrollo de laenfermedad(Zampelietal.,2015).Sinembargo,todavíaestáporaclararcómolarespuestainmune sistémica da como resultado los trastornos de las articulaciones locales. Variosestudios enmodelos animales arrojan luz sobre la importancia de la interacción entre lascélulas inmunitarias y las células mesenquimales específicas de las articulacionescontribuyenalaumentomediadoporTh17delafaseinflamatoriadelaAR,alpromoverlamigracióndedichascélulasalaarticulación(KomatsuandTakayanagi,2012).

Es importanteestablecercómo lascélulasTCD4+patógenasmigrana lasarticulacionesycontribuyen a la inflamación y la destrucción del hueso, especialmente a través de lainteracción con células mesenquimales específicas de las articulaciones, como losfibroblastossinoviales.Sinembargo,hastaahora,lainteraccióndelascélulasTCD4+ylascélulasmesenquimalesespecíficasdelaarticulaciónnoestádeltodoclara.

Noobstante,haypruebassólidasdequeelreconocimientodeautoantígenosporcélulasTes crucial para la fisiopatología de la sinovitis de la AR. Dichas células, migran desde eltorrente sanguíneo hasta el tejido sinovial mediante sus interacciones con las célulasendotelialesquerecubrenlasvénulassinoviales.Enestaetapa,seproduceunainvasióndecélulassanguíneas(granulocitos,monocitos,macrófagos,peroespecialmentecélulasTCD4+ y CD8 +) en el tejido sinovial que conduce a la producción de grandes cantidades dequimiocinasycitoquinaspro-inflamatoriasy,enconsecuencia,unamayor intensidadde larespuestainflamatoria(Melladoetal.,2015).

Figura4.TiposdecélulasinvolucradoseneldesarrollodelaAR.Lascélulasinmunitariasadaptativaseinnatasse integranparapromover el dañodel tejido. La retroalimentaciónpositivaque seproduce entre leucocitos,osteoclastosyotrosproductosimpulsanlafasecrónicadelaenfermedad.(Melladoetal.,2015).

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Otrosestudiosevidencianque lascélulasTCD4+sonnecesariasparaalmenos la fasedeiniciaciónde laAR.Noobstante,podríanno sernecesariaspara la fase inflamatoriade laenfermedad, especialmente después de que la inmunidad innata es hiperactivada. Sinembargo,sehademostradolaparticipacióndelascélulasTCD4+eneldesarrollogeneraldelaartritis.

Concretamente,lascélulasTh17soncélulasinmunitariascrucialesqueserequierenparaeliniciodelaartritisycontribuyenalaumentodelainflamacióncrónicaenlasarticulacionesmediante la activación, tanto de la inmunidad innata como de las célulasmesenquimalespresentesenlasarticulaciones(KomatsuandTakayanagi,2012).

Porotrolado,pareceserqueloslinfocitosTreguladores(Treg)osupresoresjuegantambiénunpapelesencialen lasenfermedadesautoinmunes.Pordefinición,sonunasubpoblaciónespecializada de linfocitos T que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitariomediante la inhibición de células T efectoras o CPA, manteniendo así su homeostasis yfavoreciendo la tolerancia a lo propio. En general, los Treg se caracterizan por expresarconstitutivamente moléculas mencionadas anteriormente, como las CD4, entre otras. Yademás,elfactordetranscripciónFOXP3pareceserfundamentalparasufunción(KomatsuandTakayanagi,2012).

EnpacientesconAR, lascélulasTreguladorasparecenserfuncionalmentedefectuosas.Sehademostradoquesonincapacesdesuprimireficazmentelasrespuestasinflamatorias.Demaneraquerestaurarsufunciónpodríareanudar latoleranciadeestospacientes,ademásde controlar la inflamación, convirtiéndose en la clave para curar la enfermedad (Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

4.3Osteoclastos

En la patología de la Artritis Reumatoide, la inflamación crónica suele ir acompañada dedestrucción ósea. Dicha destrucción es debida, principalmente, a la excesiva actividad deresorción ósea continua de los osteoclastos, ya que se ha identificado un ratioosteoclastos/osteoblastos elevado en la membrana sinovial. Estos últimos serían losencargadosdelaformaciónósea,ydeestamanera,mantenerlahomeostasisósea.

Unaposiblehipótesispuedeserlasuperproduccióndelligandodereceptoractivadorparaelfactor nuclear K B (RANKL), importante en el metabolismo óseo. Se encuentra en lasuperficiedelamembranadelososteoblastosyloslinfocitosT(capacesdesecretarlo)yserelacionaconunagranvariedaddeenfermedadesdegenerativasdeltejidoóseo,comolaAR(KomatsuandTakayanagi,2012).Losestudiosdela interacciónentrelososteoclastosy lascélulasThancontribuidoaunamejorcomprensióndelmecanismodedestrucciónóseaenlaenfermedad.

Porotrolado,losmacrófagos–quenombraremosacontinuación-tambiéncontribuyenalaerosión ósea en la AR a través de su diferenciación en osteoclastos. Por lo tanto, laosteoclastogénesisinhibidorapresentaunobjetivoclaveparalaintervenciónterapéutica,yaque la presencia de erosiones óseas representa un daño estructural irreversible, asociadoconlapérdidadelafunciónarticularylamalacalidaddevida.

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4.4Macrófagos

LosmacrófagostambiénsonmuyimportantesenlapatogeniadelaAR.Setratadecélulascon una alta plasticidad, capaces de responder a muchos estímulos. El aumento en elnúmerodemacrófagos,asícomoelincrementodesuactividad,enlamembranasinovial,esunindiciotempranodelaenfermedad,yaqueparticipanenlaslesionesinflamatorias.Tantoesasí,queelgradodeinfiltracióndemacrófagosenlamembranasinovialesdirectamenteproporcionalalgradodeerosióndelaarticulaciónencuestión.

AlgunostrabajoscondujeronaquelosmacrófagosenlasmembranassinovialesdepacientesconARdaban lugara la infiltraciónde célulasTa travésde lapresentacióndeantígenos.Estaacciónpuededesencadenar la infiltracióndecélulasBy laproduccióndeanticuerposcomoelFR(Udalovaetal.,2016).

Figura5.ElpapeldelosmacrófagosenlaAR.Losmacrófagosproducencitoquinas,queasuvezpromuevenlainflamaciónmedianteelreclutamientodecélulasinmunitariasadicionales,lapolarizacióndelascélulasTylaactivacióndelosfibroblastos.LosfibroblastosactivadossecretanelactivadordelreceptordelfactornuclearκBligando (RANKL), induciendo la diferenciación de osteoclastos, que es potenciada por TNF derivado demacrófagosyotrascitoquinas. Loscomplejos inmunes formadosporautoanticuerposyantígenosactivan losmacrófagos. Además, los macrófagos están influenciados por el contacto célula-célula o por citoquinasproducidasporcélulasT,fibroblastosycélulasinmunesinnatas.(Udalovaetal.,2016).

LosmacrófagosprocedendelosmonocitosyseformanenlamédulaóseagraciasafactoresdecrecimientoyotrascitoquinascomolaIL-3.Habitualmenteestánenestadodereposoypuedenseractivadospordiversosestímulosdurantelarespuestainmune.

SehaobservadocomolosmacrófagospuedenjugarunpapelimportanteenlapolarizacióndelascélulasTCD4+,yserunaimportantefuentedediversasinterleucinasdetectadastantoeneltejidocomoenelfluidoarticulardelaAR(Robertsetal.,2015).Dichaabundanciademacrófagos en las articulaciones sugiere que tienen una larga vidamedia y que además,muestran cierta resistencia a la apoptosis espontánea. Por otro lado, como se hamencionado anteriormente, los recientes avances en genética han revelado un elevadonúmerodelocidesusceptibilidad,algunosdeloscualespuedentenerciertarelevanciaconrelaciónalafuncióndelosmacrófagos.Futurosestudiospodríanaclararelpapelexactodeestos genes en la AR en general y en losmacrófagos en particular (Mateen et al., 2016;Goulielmosetal.,2016).

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Aunque el conocimiento sobre la función de losmacrófagos en la AR va in crescendo, elorigen de estas células es más incierto. Algunas evidencias sugieren que los monocitossanguíneos reclutados pueden jugar un papel crucial en la reposición de la población demacrófagospresentesdurantelainflamación(Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

La contribución de los monocitos en las poblaciones de macrófagos presentes en lasarticulaciones, así como el origen de los macrófagos sinoviales no se ha caracterizadocompletamente. El estudio inmunológico de diversas secciones congeladas de pannus depacientes con AR ha revelado que el fenotipo de los macrófagos presentes en elrevestimiento sinovial difiere del fenotipo de los macrófagos presentes en el cartílago(Udalovaetal.,2016).

Algunosestudiosinnovadoresanivelgenéticohandemostradounaorganizaciónjerárquicadelaregulacióntranscripcionaldemacrófagos,queimplicavariosfactoresdetranscripciónespecíficos de los macrófagos. De manera que la función de dichos macrófagos queencontramos en tejidos afectados por la enfermedad están controlados por factores detranscripción específicos que responden a ciertos estímulos ambientales. Además, adiferenciadeotrasenfermedades,hayevidenciasdequeenpacientesconARencontramosmayores cantidades de TNF e IL-1, característicamente liberados por losmacrófagos, queperpetuaríanlainflamación(Díaz-GonzálezandAmaro,2007;Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

Noobstante,lainvestigacióndelorigenylahomeostasisdelosmacrófagossiguesiendouncampoactivodeinvestigaciónyunodelosobjetivosesdeterminarsisetratadecélulasdelarga vida media o son continuamente reemplazados por monocitos periféricos reciénreclutados(Robertsetal.,2015).

Además,serequiereunmayorconocimientodelosmecanismosmolecularesquecontrolanlaadaptacióndelosmacrófagosentejidosdeterminadosparapoderdilucidarlasfuncionesquedesempeñanyasípoderregularlos(Udalovaetal.,2016).

En conclusión, los macrófagos son células inmunitarias importantes, ya que generancitoquinas que contribuyen a la destrucción del cartílago y el hueso (Byng-Maddick andEhrenstein,2015).Lasnuevasmetodologíaspretendenclasificarestascélulasensubgruposespecíficosparaasíprocederalaintervenciónterapéuticadirigida.

4.5Linfocitos-B

Loslinfocitossonlascélulasencargadasdelarespuestainmunitariaespecíficaoadaptativa.Enconcreto,loslinfocitosBsonlosquemaduranenlamédulaóseaysonlosencargadosdela síntesis de anticuerpos ante cierto estímulo antigénico. Los linfocitosBmaduros tienenunavidamediacorta,salvoqueseanactivadosporunantígenoolinfocitosT.

HastaahoraseconsiderabaqueloslinfocitosBteníanunpapelsecundarioenlapatogeniade laAR, ciñéndose a la producciónde autoanticuerpos.Noobstante, diversas evidenciasrevelanque las célulasBparticipanen la regulaciónde la respuesta inmunitariamediantemecanismos alternativos no dependientes de la producción de anticuerpos como lapresentación de antígenos o la producción de citoquinas pro-inflamatorias (Díaz-González

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andAmaro,2007;Semeranoetal.,2016).

En base a los conocimientos actuales, parece evidente que los linfocitos B participanactivamente en la sinovitis de la AR mediante más de un mecanismo, incluyendo laactivación de los linfocitos T, la producción de autoanticuerpos y la secreción de diversosfactores solubles con actividad pro-inflamatoria. Las citoquinas median muchas de lasfuncionesefectorasdelascélulasquelasproducenyconstituyenelprincipalmecanismoporel que varias poblaciones de células inmunitarias e inflamatorias se comunican entre sí.Dichas citoquinas, no sólo actúan de manera autocrina, sino que también activan otrascélulasinmunes,comolosmacrófagos(Zampelietal.,2015).

Figura 6.Desarrollo de la célula B. Se representa el estado de maduración de las células B, su localizaciónanatómicaylaexpresióndemarcadoresdesuperficie(Díaz-GonzálezandAmaro,2007).

Las citoquinas desempeñan dos funciones principales en las respuestas de anticuerpos:proporcionanmecanismosdeamplificaciónaumentandolaproliferaciónyladiferenciacióndelascélulasBydeterminanlostiposdeanticuerposproducidos(Abbasetal.,1995)

OtrosestudiosrealizadosenlaúltimadécadatambiénsubrayanelpapelpatogénicodeloslinfocitosBenlaAR,corroborandoqueademásdelaproduccióndeautoanticuerposcomoel factor reumatoide (RF) y los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (ACPA)(Semerano et al., 2016) las células B actúan como células presentadoras de antígenoseficaces para las células T y estimulan su diferenciación y producción de citoquinas. Lapresencia de dichos autoanticuerpos puede interpretarse como una manifestación de lapérdidadetoleranciaydelapresenciaestascélulasBautorreactivaspatógenas(Zampelietal.,2015).

Además, afectan a otras células inmunes y no inmunes segregando citoquinas pro-inflamatorias,talescomoIL-1,TNFeIL-17(Robertsetal.,2015;Semeranoetal.,2016),quepodrían tenerunpapel relevanteen losmecanismosefectores finalesquecausaneldañoestructuraldelasarticulacionesenlaAR(Díaz-GonzálezandAmaro,2007).

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Porotrolado,lascélulasBpuedenactivarlososteoclastosatravésdelaexpresióndeRANKLy laproducción,diferenciaciónyactivacióndeACPA.Tanto lasproteínasdemembranadesuperficiecomolasquinasasintracelularesconstituyenlosobjetivosdelascélulasBparalaenfermedad(Semeranoetal.,2016).

LascélulasBactúancomopotentescélulaspresentadorasdeantígeno(APC)ysoncapacesdeestimularlascélulasTparapermitireldesarrolloóptimodelamemoriaenlapoblacióndecélulasTCD4+.SupresenciaesnecesariaparalaactivacióndelinfocitosTytambiénsoncapaces de potenciar la diferenciación de las células T en el fenotipo T-helper (Th),concretamenteenlasTh17pro-inflamatorias(Zampelietal.,2015).

No obstante, la importancia relativa de las funcionesmencionadas de las células B en lainflamación sinovial de la AR hoy en día se desconoce y es muy probable que suesclarecimiento permita una terapia “anti-B” más específica y eficaz (Díaz-González andAmaro,2007).5.TratamientoLosprincipalesobjetivosdelaterapiaadministradaa lospacientesconARsonelaliviodeldolor,ladisminucióndelainflamación,elmantenimientodelafunciónylaproteccióndelasestructuras específicas (Mateen et al., 2016). Las últimas dos décadas han marcado uncambio drástico en el tratamiento de la AR (Brownet al., 2016; Smolenet al., 2016) conconsiderablesmejorasenelnúmeroylacalidaddelostratamientosdisponibles,dictadosengran medida por una mayor comprensión de la patogénesis de la enfermedad. Destacartambién los esfuerzos de la industria farmacéutica para identificar nuevos objetivos yaumentarlaeficaciafarmacológica(Zampelietal.,2015).Acontinuaciónsedescriben loscompuestosutilizadosa lo largode losañospara intentarlimitaropaliarlosefectosy/osíntomasdelaAR.

5.1SalesdeoroElestándardelosensayosmásantiguosessindudaeloro.Apesardeañosdeinvestigaciónno está del todo claro cómo el oro ejerce su efecto antirreumático. No obstante, es unarealidad que las sales de este elemento interfieren en la función de los linfocitos y losmonocitos, así como en la reducción de anticuerpos como el factor reumatoide (FR). Sinembargo,losestudiosquemostrabanlaeficaciaacortoylargoplazonoestánalaalturadelosrealizadoshoyendía(Zampelietal.,2015).Su principal limitación es su toxicidad, ya que se observan efectos adversos enaproximadamenteunterciodelospacientestratadosconoro.Algunasreaccionescomunessonlasreaccionescutáneascomoladermatitisoladeposicióndeoroenlacórnea.Dichascontraindicacionesconducenaladetencióndelfármacocomoprincipaltratamiento.

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5.2D-penicilaminaLaD-penicilaminaesunproductodedegradaciónde lapenicilinayunquelantedecobre,que conduce a la disociación de varios complejos inmunes. Este compuesto empezó autilizarse a partir de la década de los 60, al descubrir que controlaba la inflamaciónproducida en la AR, posiblemente suprimiendo la función de las células T. En ningúnmomento de demostró tener la eficacia de las sales de oro, y tiene muchos efectossecundarios-supresióndelamédulaósea,anorexia,vómitosydiarrea,entreotros-.Esporestemotivoquenoserecetaactualmente,yademásnoseobservanventajascuandoseusaencombinaciónconotrosfármacos(Zampelietal.,2015).

5.3Sulfasalazina(SSZ)La Sulfasalazina es el fármaco más antiguo que continúa utilizándose hoy en día en eltratamiento de la AR. Además, fue el primero en sintetizarse específicamente para dichaenfermedad. El método de actuación de la SSZ no se conoce del todo, no obstante, seobservan efectos sobre las poblaciones de células T y B, así como la disminución de losnivelesdeIL-1yTNF-α.Aunquevariosensayosinicialesmostraronbuenosresultados,laineficaciadelfármacoeslaprincipal razón para la interrupción del tratamiento, aunque se observen menos efectosadversos que con el oro o la penicilamina, y los ajustes de las dosis sean más sencillos(Zampelietal.,2015).

5.4Glucocorticoides(GC)La verdadera esperanza para la cura de la AR llegó en la década de los 50 con losglucocorticoides (GC). Las dosis deGC durante un periodo de tiempo relativamente largofueronrechazadasaprincipiosdelos60,siendonuevamenteaceptadosenlos80enformadedosismásbajas.Noobstante,suusosiguesiendomotivodecontroversia(Zampelietal.,2015).Es evidente que los GC tienen efectos anti-inflamatorios, la cual cosa proporciona ciertoalivio sintomático. Por otro lado, también tiene un papel inmunomodulador notable,destacando la inhibición de la transcripción de citoquinas. También se especula que laterapiaconGCadosisbajaspuedeatrasarlaprogresióndelaerosiónósea(Mateenetal.,2016). Además, las recomendaciones del Annual European Congress of Rheumatology(EULAR) subrayan la importancia de la administración de GC en las primeras horas de lamañana,yaqueestopodríainfluirensueficacia,yaquelossíntomasynivelesdecitoquinaspro-inflamatoriasmuestranunritmocircadiano(Zampelietal.,2015).

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A causa de la flexibilidad de su uso y su bajo coste, los GC continuarán seguramentedesempeñandounpapelimportanteeneltratamientodelaAR.

5.5CiclosporinaA(CSA)ElusodelaCiclosporinaAenlaARcomenzóenladécadadelos80debidoasupapelcríticoenlaactivacióndelascélulasT,asícomoenlatranscripcióndeILpro-inflamatoriasyotrosgenestempranosdeactivacióndedichos linfocitos.ElhistorialdesuusoesparecidoaldelosGC,enlosquesedemostrólaeficaciatempranaadosisaltasperosevioperjudicadoporlosproblemasdetoxicidadasociados.Delamismamanera,laCSAhademostradosermenostóxicayeficazendosisbajas(Zampelietal.,2015).Su futuro como monoterapia es incierto, y en combinación, no está claro que pase losexámenesdetoxicidad,inclusoendosisbajas.

5.6Fármacosantirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(FARME)El tratamientode laAR sebasaen inmunosupresoresespecíficos, denominados FármacosAntirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FARME), en inglés Disease-modifyingantirheumaticdrugs (DMARDs).Éstosactúanhaciendomás lento-o inclusodeteniendo- laevolución de la enfermedad. Aparentemente, dichos fármacos modifican el sistemainmunológico y son utilizados principalmente para tratar la AR (Zampeli et al., 2015).Además,tienenlacapacidaddedisminuirelnivelelevadodefactorreumatoide(Mateenetal.,2016).Normalmente,secomienzaconuntratamientoprecozyagresivoconFARMEconelobjetivoderetrasarlaevolucióndelaenfermedadyprevenirunmayordañodelaszonasafectadas,yaquelamayoríahandemostradoconvincentementequealteranelcursodeladestruccióndelasarticulaciones(Semeranoetal.,2016).Los agentesdistintos adichos FARMEquepuedenutilizarsepara tratar laAR incluyen losfármacosantiinflamatoriosnoesteroideos(AINE)ycorticosteroides.Estospuedenutilizarsecomo terapia transitoria hasta que los DMARDs proporcionen el alivio esperado. Noobstante, los AINE no se consideranmodificadores de la enfermedad, demanera que nodebenutilizarsecomomonoterapia.Éstosselimitanaejercerunpapelantiinflamatorio.Los fármacos pertenecientes a la categoría DMARD más destacados son el Metotrexato(MTX) y, enmenormedida, la Leflunomida (LEF) y la SSZ,mencionada anteriormente.Noobstante,losutilizadosactualmente,debidoasueficacia,sonlosdosprimeros(Semeranoetal.,2016).

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5.6.1Leflunomida(LEF)LaLeflunomidafueaprobadaafinalesde losaños90por laFoodandDrugAdministration(FDA)comotratamientodelaAR,alestarrelacionadaconlainhibicióndelaproliferacióndecélulas T activadas. Las evidencias son escasas pero sugieren que muestra una eficaciacomparableconlaSSZylapresentancomounaalternativacostosaalMTXyalaSSZ,debidoa unmejor perfil frente a la toxicidad. Tanto es así, que la LEF debe considerarse comoprincipal tratamiento en caso de que elMTX presente contraindicaciones (Zampeli et al.,2015).AlgunosFARMEcomoMTXpuedenserhepatotóxicos,produciendounaumentodelriesgodelaaparicióndereaccionesadversasgraves.Porlotanto,enesoscasos,debeconsiderarselaopcióndeiniciareltratamientoconLEF(Molinaetal.,2010).

5.6.2Metotrexato(MTX)Lassalesdeoro,mencionadasanteriormente,cedieronelprimerpuestodelpodioencuantoatratamientodelaARalMetotrexatoenlosaños80.En1988,elMTXfueaprobadoporlaFDAdebidoasueficaciademostradaencuantoa laprogresiónde laenfermedad,aunqueinicialmente,elMTXsedesarrollócomounagentequimioterapéuticoparaelcáncer(Shindeetal., 2014).Unadécadamás tarde, elMTXya sehabía convertidoenel primer fármacoelegidoporlamayoríadereumatólogosparatratarlaAR,aunquealgunosestudiossugeríanqueotrosfármacoscomolaSSZeranigualdeeficaces(Zampelietal.,2015).El MTX es un antimetabolito que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa y se hademostrado que disminuye la acumulación de leucocitos presentes en la inflamación. ElmecanismoconcretoquellevaacaboenlaARnoestádeltodoclaro.Noobstante,sesabeque actúa como antiproliferativo frente a las células responsables de la inflamación de laarticulación.RespectoaloslinfocitosT,eltratamientocondosisbajasdeMTXreducelosnivelesdeATPyGTP y aumenta la síntesis de UTP, provocando una disminución de la proliferación y unaumentodelaapoptosisdecélulasproliferativas.Esteefectoseasociaconlageneracióndeespecies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales libres, de manera que se recomiendaaumentar la ingesta de antioxidantes. Por otro lado, en algunas biopsias tomadas de lamembranasinovial seobservaunamenorexpresióndemoléculasdeadhesiónquepodríatraducirse en un menor tráfico de células inflamatorias a la articulación, así como unadisminucióndeIL-1yTNF(Brownetal.,2016).Pueden darse episodios de toxicidad. No obstante, los efectos adversos son menores ypueden detenerse ajustando la dosis, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. La

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hepatotoxicidad grave es inusual, aunque puede provocar sangrado en las mucosas ymalestar abdominal (Shinde et al., 2014). Se ha demostrado que la suplementación conácido fólico puede ayudar a prevenir dichos efectos sin atenuar la eficacia del fármaco(Zampelietal.,2015;Brownetal.,2016)LavíapreferidadeMTXpareceserlaoral(Shindeetal.,2014),perotambiénpuededarsedemanerasubcutáneaencasodeunarespuestainsuficientealadosisoralmásaltatolerable.Otros estudios revelan que la administración subcutánea mejora su biodisponibilidad yayudaaevitarlatoxicidadgastrointestinal.Laadministraciónsueleserunadosissemanalde15-20mg-pudiendollegara25mg-(Brownetal.,2016),pudiendopasaraquincenalencasode remisión de la enfermedad. Sin embargo, siempre deben tenerse en cuenta lascaracterísticasdelpaciente,elniveldeactividaddelaenfermedadyelestadorenal(Zampeliet al., 2015). Tras la administración de dosis bajas, el MTX alcanza típicamente lasconcentracionesplasmáticasmáximasdespuésde1-2h,yen24hhadesaparecidocasiporcompletodelacirculación(Brownetal.,2016).La terapia conDMARDs debe iniciarse tan pronto como se diagnostique la enfermedad yconcretamente, el MTX debe ser la primera estrategia en pacientes con RA activa. Noobstante,alrededordel20-40%delospacientesmuestranrespuestasincompletasconMTXcomomonoterapia. Si existen contraindicacioneso intolerancia temprana, la LEFo losGCdeben considerarse parte de la estrategia inicial, solos o en combinación, aunque lamonoterapiaconGCnoserecomiendaysóloseusacuandoexistencontraindicacionescontodoslosDMARD(Zampelietal.,2015;Molinaetal.,2010).

5.7Terapiasbiológicasmodificadorasdelaenfermedad(FARMEbiológicos)Entre los desafíos que se abordarán en un futuro próximo está la posibilidad de obtenermejoresresultadosenelcontrolde laARmediante laterapiadecombinación.Ademásdelos de los DMARDs convencionales, entran en juego los Biologic Disease-ModifyingAntiRheumatic Drugs (bDMARDs) (Feldmann et al., 1996), los cuales han mejoradoenormementeelmanejode laenfermedad,demostrandoeficacia respectoalaliviode lossíntomasylainhibicióndelaerosiónósea(Zampelietal.,2015;Shindeetal.,2014).ExistenvariasclasesdebDMARDsdisponiblesparaeltratamientodelaAR.Estosagentesbiológicosvandirigidosaalterarvíasespecíficasdelarespuestainflamatoriaasociadaalaenfermedad.Concretamente,nosreferimosalainhibicióndecitoquinaspro-inflamatorias,comoelFactordeNecrosisTumoral(TNF)ovariasinterleucinas(IL)involucradas,entreotrosmecanismos.

Laincorporacióndeterapiasconagentesbiológicoshahechoposibledetenerlaprogresióndelaenfermedad.Sinembargo,elMTXsiguesiendolaprincipalterapiadeinicioylaclavepara el tratamiento de la AR. De manera que los bDMARDs deben administrarse encombinación con el agente principal (Brown et al., 2016), en caso de responderadecuadamenteaél(Smolenetal.,2016).

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AdiferenciadelosDMARDs-desíntesisquímica-,losbDMARDssonproductoselaboradosapartirdecélulascultivadasenbancoscelulares,aminoácidos,hidratosdecarbono,yotrassustancias de bajo peso molecular que actúan específicamente contra vías específicasimportantesenelprocesodepatogénesisdelaenfermedad(Molinaetal.,2010).Los inhibidoresdeTNF (anti-TNF) fueron losprimerosbDMARDsaprobados,peroadíadehoydestacanotrosqueactúancomo inhibidoresde laactivacióndecélulasT (Abatacept),destructores de células B (Rituximab) e inhibidores de interleucinas como la IL-1 e IL-17(Anakinra,Secukinunab,Brodalumab)(Semeranoetal.,2016).

5.7.1Anti-TNF

Losfármacosanti-TNFsontratamientoseficacesque,agrossomodo,controlanlaactividadde laenfermedadyprevieneneldañoarticular.Actualmente se sigue investigandoconelobjetivodeproporcionarestrategiasmáseficacesparaaveriguar las víasdependientesdeTNF.

El TNF-α está sobreexpresado en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas, demaneraquenumerososensayos sehan centradoendemostrarqueelbloqueodeTNFesaltamente eficaz en el tratamiento de la AR, lo que conllevó al desarrollo de variosinhibidores de TNF (Zampeli et al., 2015). Los inhibidores actúan uniéndose al TNF-α ybloqueandosuactividadsobrelosreceptoresdelasuperficiecelular.

Se están usando hasta 5 agentes anti-TNF en la AR: Etanercept (ETN), Infliximab (IFX),Adalimumab (ADA), Certolizumab-pegol y Golimumab. Además, se prevé en los próximosañoscomercializarotrasmoléculasbiosimilaresaIFX.Noobstante,existeunapreocupaciónalrededor de estos fármacos en cuanto a riesgo de infección o inducción a otrasenfermedades autoinmunes (Semerano et al., 2016). Todos ellos, muestran sus mejoresresultadosencombinaciónconMTX,aunqueETNhamostradosueficaciaenmonoterapiayencombinación.Cabedestacarque,además,IFXyETNsevenimplicadosenlareduccióndeanticuerposantinucleares(ANA)cuandosedalaadministraciónencombinaciónconMTX.

Entre losposiblesefectosadversosde los inhibidoresdeTNFencontramos las infecciones,recomendando la vacunación frente algunas patologías antes del inicio del tratamiento.Tambiénseestánanalizandodatosqueconllevanaunmayorriesgodecáncer.

5.7.2Anti-IL-1

Comohemosexplicadoanteriormente, la IL-1esunacitoquinaqueparticipaenelprocesodeinflamaciónyquecontribuyealadegradacióndelcartílago,entreotrascosas.

De los antagonistas del receptor IL-1, sólo el Anakinra tiene la aprobación para utilizarsecomo tratamiento, y únicamente en pacientes que no responden adecuadamente a losDMARDs. Dicho fármaco puede utilizarse comomonoterapia o en combinación con otrosDMARDs,peronoconanti-TNF,yaquelossíntomasadversosseveríanincrementados.

A diferencia de los anti-TNF, el Anakinra no se utiliza normalmente en pacientes adultos,perosíenARjuvenilyotrasenfermedadesautoinmunes(Zampelietal.,2015).

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5.7.3Anti-B

El papel de las células B en el proceso inflamatorio de la AR es complejo, ya que abarcavariasvías.EntreellasencontramoslaproduccióndecitoquinasinflamatoriascomoelTNFyla IL-1, que acabamos de explicar, y la presentación de antígenos. Además, se da laproducción de anticuerpos como el FC y/o ACPA, que promueven todo el procesoautoinmune.

La eliminación o disminución de las células B podría conducir a una reducción deautoanticuerposyauna inhibiciónde laactividadde las célulasT -posiblementegraciasauna deficiente presentación de antígenos- (Zampeli et al., 2015). En este caso, Rituximab(RTX), parece tener más efectividad que los agentes anti-TNF. Ha sido -en parte-precisamentegraciasa laeficaciadeRTX,quesehavistoreforzadoelpapelpatológicodeloslinfocitosBenlaAR(Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

RTX, anticuerpo monoclonal destructor de células B, ha demostrado ser eficaz comomonoterapia,peromenosencombinaciónconMTX.EnEuropafueaprobadoenpacientesconARgrave,perosólodespuésdehaberfracasadoconagentesanti-TNF+MTX.

5.7.4Anti-T

LaadministracióndeAbatacept(ABA)alteralaactivacióndecélulasByenconsecuencia,losnivelesdeautoanticuerpos.Noobstante,sufunciónprincipaleslareduccióndelaactivaciónde células T, osteoclastos, citoquinas y macrófagos. Concretamente, el ABA inhibe lainflamación al prevenir la interacción entre las células presentadores de antígenos y lascélulasT.SedemostróquelospacientesconARtratadosconABAteníansignificativamentemenos células CD4+. Esto se traduce en una reducción de la actividad general de laenfermedad, así comounadisminuciónde losmarcadores inflamatorios y la erosiónósea(Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

Particularmente,ABAesmáseficazenlospacientesquepresentananticuerposantipéptidoscíclicoscitrulinados(ACPA),aunquelarazónnoseconocedeltodo(Zampelietal.,2015).

LaeficaciadeABAsehademostradoadministradoencombinaciónconMTXyenpacientesque presentaban una respuesta inadecuada a tratamientos anti-TNF. Éste puedeadministrarseencombinaciónconDMARDsperodebeevitarselacombinaciónconagentesbiológicos,especialmenteanti-TNF,yaquelosefectosadversospuedensergraves.

5.7.5Anti-IL-17

Variosanticuerposanti-receptorde IL-17oanti-ILestánactualmenteendesarrolloparaeltratamientodelaenfermedadesinflamatoriasautoinmunes.FármacoscomoSecukinunaboBrodalumabhan resultado efectivos en enfermedades como la Psoriasis.Noobstante, losresultados no son significativos en la AR. Aunque dicha interleucina está implicada en lapatogénesis de la enfermedad, puede no ser la principal causa de la cascada pro-inflamatoria.Noobstante,podríaactuarensinergiaconotrascitoquinaspro-inflamatorias.ElbloqueodelaIL-17puedetenerpocoimpactoenlainflamaciónsiotrasILpersisten(Byng-MaddickandEhrenstein,2015).

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5.8Visióndefuturo

Elconocimientodelosantecedentesgenéticospuedeserclaveparaeldesarrollodeagentesterapéuticos para la AR. Debido a que las citoquinas juegan un papel fundamental en laenfermedad,esesencialdesarrollarlasterapiasdirigidasaellas.Seríamuybeneficiosoqueestasterapiasanti-citoquinasapuntaranamúltiplesvíasimplicadasenlapatogenia,enlugardedirigirseaunasolavíainflamatoria(Mateenetal.,2016).

Porotrolado,enlaúltimadécada,losavancesenfarmacogenéticayfarmacogenómicahandesveladolabasegenéticadelaenfermedad,basándoseendiferenciasinterindividualesenlasrespuestasalosfármacos(Goulielmosetal.,2016).Considerandoquelosgenescodificanproteínasdirigidasafármacosoenzimasqueregulanelmetabolismodelosmismos,elusode predicciones farmacogenómicas en combinación con el desarrollo y mejora de laspruebas genéticas, permitiría la estratificación de pacientes en subgrupos genéticospermitiendolaprescripcióndefármacossoloparaaquellossujetosqueseprevéquetenganlarespuestadeseada,sintoxicidadindeseadaoefectossecundarios.

Concretamente,estasvertientesdeestudiosehanutilizadopara identificarpolimorfismosde un solo nucleótido (SNPs), que puedan estar asociados a la respuesta que el enfermotienefrentealosDMARDsybDMARDs.Estosmarcadoresgenéticospodríanserútilesenelfuturo para prever la reacción del paciente frente a un determinado fármaco. Dichosestudios han descubierto genes que están implicados en varias vías de señalización queregulanlosprincipalesprocesosinflamatoriosypodríanllegaraaveriguar,porejemplo,porqué los tratamientos anti-TNF han demostrado un gran éxito en solo un 50-60% de lospacientesconARuotros interrogantesacercade laenfermedad(Goulielmosetal.,2016).No obstante, actualmente, las pruebas farmacogenómicas se limitan a un númerorelativamentepequeñodeenfermedades,siendopunterasenelcampodelcáncer.

Teniendoencuentalosavancesdelaúltimadécada,seesperaquelagenómicapermitaunaatenciónmáspersonalizada,conunamejorestratificacióndelospacientesyunaseleccióndel tratamiento basada en los antecedentes genéticos de cada individuo. No obstante, lafarmacogenómicadebeincluirmuchasotrasvariablesparallevaracaboprediccionesútiles.AunqueseveenlagenéticaunenormepotencialparapoderllegaralacomprensióntotaldelabiologíadelaAR,alagestiónóptimadelpacienteylapersonalizacióndeltratamiento.

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Conclusiones

La causa exacta de la AR todavía no está clara. Hemos visto que numerosas células y lasobreproducción de ciertas citoquinas pro-inflamatorias regulan la fisiopatología de laenfermedad.ApesardelaaparicióndenumerosostratamientosdirigidosquehanmejoradoelpronósticodelaAR,siguehabiendounarespuestaparcial,constituyendounretoparalainvestigación.Sehanencontradovariasestrategias,sinduda,exitosas,comolafocalizaciónenelpapeldelascitoquinasoelbloqueodeciertasvíasdeseñalizaciónespecíficasparalaenfermedad. Idealmente, el objetivo final sería llegar a conseguir inducir una toleranciainmunitaria mediante la “reprogramación” del sistema inmunitario. Además, todos loshallazgosobtenidosapartirdedichainvestigaciónseríanindudablementeaplicablesaotrasenfermedadesautoinmunes.Cabedestacar la importanciadecaracterizar laenfermedadentodossusestadios.Acausade la limitación que existe en cuanto a información, se ve entorpecida la intervencióntemprana,siendoel factormás importanteparael iniciodel tratamientoy laconsecuenteremisióndelaenfermedad.Estácomprobadoquelaproporcióndepacientesquerespondenaltratamientoconsiguiendolaremisión,cuantomenosparcial,delossíntomasylaerosiónósea,esmayorenetapastempranasdelaenfermedad.Porlotanto,dichacaracterizaciónanivelmolecularesuncampodianaparafuturasinvestigaciones.Comohemencionadoanteriormente,esevidentequeelcampodelagenéticapuedeservirde plataforma para llegar a comprender la biología de la AR, concretamente con lapersonalizacióndel tratamiento.Noobstante,hayqueser realistas,esunprocesotediosoque implicamucho tiempo y esfuerzo enmuchos aspectos. Cabe la esperanza de que elrápidoavanceenestecampoenotrasenfermedadescomoelcáncer,allaneelcaminoparalasenfermedadesautoinmunes. AgradecimientosEnelpresentequerríaexpresarmireconocimientoatodaslaspersonasquehancolaboradodirectaoindirectamentealarealizacióndeesteTrabajodeFinaldeGrado:Enprimerlugar,expresarmigratitudalDr.SebastiánAlbertíporhabertuteladoestetrabajo,dándome la oportunidad de ampliar mis conocimientos y abrirme el camino de laInmunología.Porotraparte,amipareja, laauténtica responsabledeesta locura, poraguantarmimalhumorymisnervioscuandoeltiemposeagotaba.Yporúltimo,agradeceramispadreselapoyo incondicional y la confianzadepositadaenmíduranteestosaños,permitiendoquellegarahastaaquí.

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