TEMA: Mecanismos Inmunológicos de la Inflamación y Fagocitosis

CURSO: Inmunología General

ASESORES:- Dr. Jorge Chávez Mezones- Dra. Carmen Rosa Silupú García

INTEGRANTES:

- ArámbuloMezones, Kevin- Ávila Saavedra, Ricardo- Castillo Alatrista, Drexie- Cruz Calva, Ramón- Delgado Mesones, Willy- EchevarríaVásquez, Sophia- Feria Guerrero, Estrella- Lizano Palacios, Úrsula- Santoyo Torres, Ximena- Talledo Borrero, Alejandra

FECHA DE ENTREGA: 22 de setiembre del 2014

INTRODUCCIÓN

Los seres superiores están defendiendo constantemente su integridad biológica frente a agresiones, esencialmente externas. De no ser así, morirían como consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenómenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros años de la vida fuera del seno materno.

Dentro de la respuesta inmune, el macrófago tiene un papel clave al actuar como célula fagocítica, presentadora de antígenos y productora de citoquinas.

Mediante la fagocitosis se lleva a cabo la eliminación directa de patógenos produciéndose durante este proceso una variedad de productos químicos y enzimáticos microbicidas destinados a eliminar al agente extraño. Los macrófagos son las células fagocíticas más importantes y poseen una alta capacidad de acción contra patógenos que se incrementa al ser activados por mediadores solubles u otras sustancias. El proceso de fagocitosis consta de cuatro fases: adhesión del fagocito al patógeno para su captura, ingestión propiamente dicha, destrucción del patógeno mediante enzimas líticas y la expulsión de los detritus resultantes. Este proceso involucra la participación de diferentes componentes celulares y, así mismo, es crítico en la defensa en los mecanismos inmunes inespecíficos y específicos, la presentación d antígenos.

I. INFLAMACIÓN Y FAGOCITOSIS

I.1. DEFINICIONES

a. Inflamación: La palabra inflamación deriva del latín inflammare, que significa encender fuego. La inflamación según el diccionario de terminologías médicas es: estado morboso complejo con fenómenos generales, diversamente definido, que en sustancia se reduce a la reacción del organismo contra un agente irritante o infectivo, y que se caracteriza esencialmente, desde los tiempos de Celso, por los cuatro síntomas cardinales: rubor, tumor, calor y dolor, a los que Galeno añadió la functiolaesa (el trastorno funcional).

La inflamación puede producir:-Dolor-Enrojecimiento-Rigidez o pérdida de la movilidad-Hinchazón-Calor

Cuando un tejido es dañado, por un golpe, por ejemplo, sus células liberan una sustancia llamada histamina, que produce la dilatación de los vasos sanguíneos y, por consiguiente, el aporte de grandes cantidades de sangre hacia el área afectada. Además, los tejidos inflamados liberan líquido intracelular, conocido como exudado inflamatorio, que puede acumularse infiltrando los tejidos y dificultando o imposibilitando el funcionamiento del órgano o de la región afectada. Las inflamaciones pueden ser agudas o crónicas. Son agudas cuando presentan un período de hinchazón, dolor e incapacidad crecientes, que luego disminuyen en poco tiempo; se denominan crónicas cuando se prolongan durante meses o años, presentando períodos de mayor o menor intensidad, de acuerdo con factores como la humedad, la dieta o el estado del propio sistema inmunitario.

b. Fagocitosis: La fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, 'célula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas células (fagocitos yprotistas) rodean con su membrana citoplasmática partículas sólidas y las introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él una vesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado.Es uno de los medios de transporte grueso que utilizan para su defensa algunas células de los organismos pluricelulares. En organismos multicelulares, este proceso lo llevan a cabo células especializadas, casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo frente a potenciales invasores perjudiciales.

En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de defensa ante microorganismos invasores como de eliminación (e incluso reciclaje) de tejidos muertos. Puede tratarse de un antígeno, célula apoptótica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un tamaño generalmente mayor a 0,5 nm.La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de las especies. En los mamíferos está a cargo de células especializadas, principalmente los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos. Los primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico. Los polimorfonucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio de infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los macrófagos participan en etapas más tardías de la inflamación fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas inmunes adaptativas.

I.2. CLASES (INFLAMACIÓN)

a. PROCESO INFLAMATORIO AGUDO

Es de corta duración: segundos, horas, pero no más de 2 días.(Dentro de la membrana basal están adheridas las células endoteliales, existiendo entre una y otra un espacio llamado zona ocludens).Ocurren en una primera etapa fenómenos vasculares o cambios hemodinámicos.

Vasoconstricción fugaz arteriolar: como consecuencia de un fenómeno neurógeno.

Vasodilatación: aumenta el fluido sanguíneo, aumentando la presión hidrostática, como consecuencia de esto sale líquido desde los vasos al tejido conjuntivo (edema). La vasodilatación se produce como consecuencia de la acción de mediadores químicos como histamina, que produce contracción de la célula endotelial, aumentando la zona ocludens.

Aumento del flujo sanguíneo: por el aumento de la presión hidrostática capilar y la acción de aminas vasoactivas, principalmente histaminas.

La gran cantidad de sangre en los vasos producto de la vasodilatación y el aumento del flujo se conoce como hiperemia.El líquido que sale en una primera etapa es pobre en proteínas y rico en agua. Cuando la cantidad de proteínas es menor de 1012 Dalton se

llama trasudado. Posteriormente salen más proteínas, llamándose ahora exudado. Parte del líquido que sale se recupera por el sistema venoso y parte es fagocitado.

El interior del vaso, por la periferia, está bañado con plasma; los elementos figurados circulan por el centro. Al salir líquido se altera la corriente laminar y los glóbulos rojos, formando pilas de monedas, ocupan el centro y empujan hacia fuera al LPMN. En este proceso la sangre se espesa, aumenta su viscosidad, lo que se conoce como estasis sanguíneo.

Una inflamación aguda produce lo siguiente: Calor: como consecuencia de la vasodilatación y aumento del

flujo sanguíneo. Rubor: por el aumento del flujo sanguíneo. Tumor Dolor Impedimento funcional.

b. INFLAMACIÓN CRÓNICAGeneralmente es producida por un agente de baja intensidad. Puede ser o no precedida por un proceso agudo. Toma más tiempo que un proceso agudo: días, meses, años.

Infección persistente por microorganismos intracelulares (bacteria dentro del macrófago).

Exposiciones prolongadas a materiales inertes no degradables, como silicosis (sílice, mineros), material de sutura, cuerpos extraños diversos como polvo talco o de cara.

Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso, artritis reumatoide,

etc.

Inflamación crónica incipiente: se forma un tejido joven o tejido de granulación, que se caracteriza por tener gran cantidad de capilares.

Inflamación crónica en etapa de fibrosis: el depósito de colágeno es mayor y se dejan de formar vasos sanguíneos.

Inflamación crónica granulomatosa: se caracteriza por la formación de un granuloma: acumulación compacta y organizada de macrófagos maduros rodeados de linfocitos. Se ve en tuberculosis, lepra, etc.Existen 2 tipos de granuloma:

o Complejo: con necrosis en alguna parte (tuberculosis)o Puro: sin necrosis.

Mecanismo de formación de un granuloma:

Lesión: bacteria, hongo, cuerpo extraño. Incapacidad para digerir al agente. Falla de la respuesta inflamatoria aguda Respuesta inmune mediada por células Secuestro dentro de los macrófagos. Reclutamiento de macrófagos con formación de células

epiteloideas (macrófagos transformados con células dentro)G Granuloma: puro o complejo. Evolución: cicatrización, que se

mantenga en el tiempo, que se reagudice, incluso puede accederse; difícilmente causa la muerte.

I.3. COMPONENTES

Varias células fijas como las epiteliales de la piel y mucosas, endoteliales y mastocitos participan en la iniciación del proceso inflamatorio. Las epiteliales si a través de ellas ingresa un patógeno; las endoteliales, controlando el tráfico de leucocitos hacia los tejidos; los mastocitos, liberando histamina y otros factores.

Varias de las células móviles del sistema inmune participan en la inflamación como los basófilos y los eosinofilos. Rápidamente intervienen los neutrófilos responsables de la fagocitosis. Seis a ocho horas después de que los neutrófilos se hayan hecho presentes en el sitio de inflamación se inicia una afluencia de monocitos que luego se transforman en macrófagos, con las funciones de: Fagocitosis para capturar y destruir lo extraño, liberación de citoquinas que inducen en la medula ósea un incremento en la producción de neutrófilos. Pasados varios días intervienen varias subpoblaciones de linfocitos T que son activados por citoquinas, leucotrienos y prostaglandinas.

MASTOCITOS

Están ubicados primordialmente alrededor de los vasos sanguíneos y canales linfáticos de la piel y de las mucosas, que son las interfaces entre el medio ambiente y el interior del organismo.

También se encuentra en abundancia en los sitios más ricos en tejido conjuntivo como glándula mamaria, lengua, próstata, pulmones y peritoneo.

Su vida se mide en meses o aun en años. Responden rápidamente en segundos o minutos, ante una agresión física,

química o infecciosa con la liberación del mediador prefabricado más importante, la histamina, que genera vasodilatación e incrementa la permeabilidad capilar para facilitar la entrada a los tejidos de células y moléculas que inician un proceso de inflamación, simultáneamente libera heparina que regula el proceso inflamatorio, cuando este a cumplido su función

BASOFILOS

No se encuentran en los tejidos sino en la sangre circulante Posee un núcleo lobulado y presentan en su citoplasma numerosos

gránulos rodeados de idénticas características a los de los mastocitos, difieren en algunos aspectos, los basófilos viven unos pocos días mientras que los mastocitos pueden durar años; los mastocitos tienen un arsenal mayor de mediadores; contrario a los mastocitos, los basófilos no se reproducen en la periferia

Poseen un núcleo lobulado y en su citoplasma gránulos que contienen proteoglicanos y cristales de Charcot Leyden. Cuando se desgranulan liberan una proteína conocida como basogranulina.

Participa en respuestas inmunes innatas y adquirida Estimulan a los linfocitos B a producir Ac contra infecciones bacterianas y

parasitarias, con actividades efectoras y reguladoras. Incrementa el proceso inflamatorio, coopera en la reparación tisular y en la

generación de nuevos capilares.

EOSINOFILOS

Son leucocitos polimorfonucleares multifuncionales que en condiciones normales representan el 1% al 3%

Originan en la medula ósea, salen a la circulación por efecto de la IL-5 y de la eotaxina y rápidamente colonizan la mucosa del tracto gastrointestinal, la glándula mamaria y el tracto genital femenino.

Se vida media en circulación es de 8 a 18 horas.

Posee receptores para IgG4 e IgE y para los factores del complemento C1q, C3a y C3b

En sus gránulos hay cuatro proteínas toxicas diferentes: proteína básica mayor, neurotoxina, peroxidasa y proteína catiónica

PLAQUETAS

Se originan en la medula ósea a partir de los megacariositos Poseen tres tipos de gránulos secretores: alfa, densos y lisosomales En el proceso de inflamación expresan en su membrana citoadhesinas que

les permiten adherirse al endotelio vascular, paso inicial en el proceso de la coagulación, simultáneamente secretan factores que incrementan la permeabilidad capilar y otros que activan el sistema del complemento para generar moléculas quimiotácticas para los neutrófilos.

Una vez activadas las plaquetas liberan macropartículas que son pequeñas vesículas funcionales, se reconocen como transportadoras de moléculas activadas que participan en varios procesos inflamatorios normales y patológicos. En estos últimos se destaca su participación en la artritis reumatoide.

LINFOCITOS

Son responsables de la respuesta inmune específica, que es desencadenada después de un inicio del proceso inflamatorio

Participan activamente por la moléculas que producen como anticuerpos y citoquinas

Los LTh17, una subpoblación de LT cumplen un papel crucial en su participación en todos los procesos inflamatorios involucrados en las afecciones autoinmunes.

FIBROBLASTOS

Participa en la fase de resolución de la inflamación y en la cicatrización de las heridas

Colaboran en la producción de la IL-6 que induce en el hígado la generación de proteínas especiales llamadas de fase aguda de la inflamación

Liberan citoquinas proinflamatorias (IL-11 y GM-CEF)

Pueden inducir angiogénesis Fagocitan los gránulos de heparina, los cuales

modulan el comportamiento de estas células inhibiendo la síntesis de colágeno.

I.4. MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN Y LA FAGOCITOSIS

a. INFLAMACIÓN:

Causas: Endógenas: Necrosis tisular Rotura ósea Exógenas: Mecánicas Físicas Químicas Biológicas Inmunológicas

Sucede un incremento del diámetro vascular.

Un aumento de la permeabilidad vascular.

Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales.

Inducción en el endotelio de las moléculas responsables de la coagulación de la sangre en el lugar de la infección.

Signos de la inflamación

• Calor• Rubor• Tumor• Dolor• Limitación funcional

Clases

Aguda: Duración corta, se inicia rápido y exudado de fluidos plasmáticos y migración de leucocitos.

Crónica: Meses e incluso años y caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrófaagos, con proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo.

Defensas de integridad:

Integridad de:

Epitelio en la piel, defensinas, queratinocitos Epitelio en mucosas.

Filtración Vascular

• Vasodilatación.• Estasis: Aumento de permeabilidad.

Mecanismos de incremento de permeabilidad

Filtración intercelular. Reversible Ligeramente retardado Duración de 24 horas a más.

Acontecimientos celulares

En la luz vascular:

Marginación Rodamiento Pavimentación Adhesión Transmigración Migración

Migración leucocitaria

Inicialmente, en la inflamación aguda se acumulan predominantemente los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares y en las fases tardías, los monocitos y macrófagos. Hay tres fases para el reclutamiento de las células en la región dañada, es decir, la extravasación o salida de las células desde la luz del vaso al espacio intersticial.

Normalmente las células ocupan la parte central del torrente sanguíneo teniendo muy poco contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo se en lentece, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. Este proceso se denomina marginación y se debe a los cambios hemodinámicos producidos en la inflamación.

Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo. Cuando los leucocitos entran en contacto con la célula endotelial, proyectan pseudópodos y migran por la superficie hasta que detectan una unión celular inter-endotelial. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el leucocito rompe las uniones inter–endoteliales y la membrana basal probablemente a través de la secreción de colagenasa.

El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamación y del tipo de estímulo. En la mayoría de los casos, en la inflamación aguda los neutrófilos son las células predominantes durante las primeras 14 horas. Estas células empiezan a acumularse en los primeros minutos tras la lesión, mientras que los monocitos y macrófagos se acumulan más tarde, tras 24 horas. Después de la extravasación, los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesión mediante el proceso de quimiotaxis.

Células que intervienen en la inflamación

En la inflamación intervienen multitud de células pero entre ellas destacan los granulocitos neutrófilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrófilos es muy corta, sólo de 3 a 4 días. Algunos de los productos de los gránulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular. Muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de la inflamación

liberando las enzimas que pueden dañar las células o las proteínas de la matriz extracelular.

Los fagocitos mononucleares se diferencian en prácticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera según el tejido que ocupan, dando lugar a macrófagos. Los macrófagos tiñen una producción autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los macrófagos necesitan ser activados por el IFN-g.

Moléculas que intervienen en la inflamación

Estos mediadores son pequeñas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas) que representan información específica destinada a las células capaces de utilizar esta información gracias a la presencia de receptores específicos en su membrana plasmática. Los mediadores pueden ser producidos localmente por células en el sitio de la inflamación o puede estar circulando en el plasma. La mayoría de los mediadores inducen sus efectos al unirse a receptos específicos en las células diana. Los mediadores pueden estimular las células diana para liberar moléculas efectoras secundarias. Las acciones de la mayoría de los mediadores se hallan reguladas de modo muy ajustado.

Además de las células directamente implicadas en la inflamación, como son los neutrófilos, macrófagos y linfocitos, los basófilos, mastocitos, plaquetas y células endoteliales también producen mediadores químicos. Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los mediadores plasmáticos de la inflamación.

Mediadores tisulares de la inflamación

La activación de los mastocitos, basófilos y plaquetas estimula el metabolismo del ácido araquidónico con la consiguiente síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos.

La histamina y la serotonina, segregadas por mastocitos, basófilos y plaquetas, producen vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF es un complejo lisofosfolípidoacetilado que induce la agregación plaquetaria y la degranulación. Además, aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesión leucocitaria y estimula la síntesis de derivados del ácido araquidónico. Estos derivados incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos.

El ácido araquidónico es un ácido graso derivado del ácido linoleico que se encuentra en la membrana celular y bajo estimulación puede ser liberado al exterior de la célula por una fosfolipasa. El óxido nítrico se produce por las células endoteliales, macrófagos y neuronas del cerebro.

b. FAGOCITOSIS:Los neutrófilos y macrófagos ingieren los microbios fijados a ellos en unas vesículas.Es un proceso activo dependiente de energía que permite envolver partículas grandes. De este modo quedan aislados del resto de las células aquellos mecanismos que podrían dañar al fagocito.

En primer lugar se reconoce el microbio por parte del fagocito:Los neutrófilos y los macrófagos presentan receptores que reconocen microbios específicamente. Se puede tratar de reconocimiento para de patrones como lectinas tipo C y los receptores fagociticos, puede reconocer patrones moleculares como la manosa.También pueden presentar opsinas y abarcan anticuerpos, proteínas de complemento y lectinas. El proceso se llama opsonización.Un sistema eficiente es el recubrimiento de los microbios por anticuerpos. Los cuales tienen unión de antígeno al anticuerpo en un extremo y en el otro la región Fc, ya que interacciona con células efectoras.Los fagocitos tienen alta afinidad para el Fc son llamados Fc ᵧRI, dirigidos al anticuerpo Ig.Después de la unión de un microbio o partícula a los receptores en un fagocito, la membrana plasmática se redistribuye en la región de los receptores y alrededor del microbio se extiende una prolongación en forma de copa. Cuando esta sobresale del diámetro de la partícula, la parte superior se cierra atrapando su contenido y así forma una vesícula intracelular.Esta vesícula se llama fagosoma y se suelta de la membrana plasmática.Los receptores de la superficie celular emiten señales activadoras que estimulan actividades microbicidas de los fagocitos.Los neutrófilos y los macrófagos activados destruyen los microbios fagocitados mediante la acción de las moléculas microbicidas en los fagosomas. Reconocidos por los receptores RTT, que están acoplados a las proteínas G, los dirigidos al Fc de los anticuerpos y al C3 del complemento y los correspondientes a las citosinas, sobre todo el IFN-ᵧ, que funcionan de forma conjunta en la activación de los fagocitos para destruir microbios ingeridos.

II. MECANISMOS INMUNOLÓGICOS

II.1. TIROIDITIS AUTOINMUNE

En general, se acepta que la enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI) es un trastorno autoinmune complejo y poligénico órgano-específico, donde juega un papel importante la interacción de factores ambientales, genéticos y endógenos en la iniciación, progresión y resultado clínico del padecimiento. La ETAI es la más común de las enfermedades autoinmunes y se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los 30 y 50 años de edad, aun cuando la prevalencia aumenta con la edad. La mayoría de los trastornos de la tiroides son causados por enfermedad autoinmune y dan lugar a un funcionamiento disminuido o aumentado de la tiroides.

En las ETAIs los principales genes de susceptibilidad que se han identificado y caracterizado son los loci genéticos HLA-DR, así como los genes distintos del sistema principal de histocompatibilidad (MHC) que incluyen a CTLA-4, CD40, PTPN22, tiroglobulina (Tg) y el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R). Asimismo, se ha reportado la participación de factores ambientales, entre los que se han mencionado el contenido de iodo en la dieta, las infecciones, el fumar, y posiblemente el estrés, entre otros.

La ETAI incluye varias formas clínicas de tiroiditis autoinmune, como la tiroiditis de Hashimoto (TH) clásica, la enfermedad de Graves (EG), hipotiroidismo autoinmune atrófico, tiroiditis posparto, tiroiditis silente, y la orbitopatía asociada a la tiroides. De ellas las dos primeras son las más comunes y las que comparten muchas características inmunológicas. Una forma de la enfermedad puede cambiar a la otra a medida que el proceso inmune avanza. Un buen número de estos pacientes progresa a hipotiroidismo espontáneamente después del tratamiento con drogas antitiroideas o iatrogénicamente después de la terapia radioactiva o cirugía.

Una de las características invariables de las ETAIs es la producción de anticuerpos hacia los principales autoantígenos de la tiroides, específicamente, la tiroperoxidasa o peroxidasa tiroidea (TPO), enzima que cataliza la organificación del yodo; la Tg, proteína principal de la coloide, y el TSH-R.

Todas las formas de ETAIs están asociadas con un infiltrado linfocítico en la tiroides de células T CD4+ y CD8+, las cuales son en gran parte responsables de generar autorreactividad mediada por las células T y B, aunque también se encuentran linfocitos autorreactivos tiroideos en otros sitios, como los ganglios linfáticos que drenan la tiroides y la médula ósea. La respuesta autoinmune inicial parece ser la regulación de la secreción aumentada de citocinas, como el interferón gamma (IFN-γ) por las células T CD4+, que da lugar a un aumento en la expresión de moléculas del MHC de clase II en los tirocitos, lo cual parece aumentar la expansión de células T autorreactivas dando lugar a la característica respuesta inflamatoria que se observa a medida que el padecimiento progresa. Los tirocitos son el blanco de la apoptosis ocasionando hipotiroidismo, y en el caso particular de la TH otro factor que contribuye puede ser el anticuerpo inhibidor de la TSH circulante.

En el lado opuesto encontramos a la EG, donde los pacientes sufren de hipertiroidismo. La activación de células T CD4+ específicas para tiroides ocasiona el reclutamiento de células B autorreactivas, y el desarrollo de una respuesta inmune estimuladora de la tiroides a través de anticuerpos antitiroideos.

La biosíntesis de hormonas tiroideas requiere de la captación de iodo hacia el tirocito y su salida hacia el lumen folicular, donde es organificado. La captación de iodo dentro del tirocito es mediada por una glicoproteína de membrana intrínseca que se denomina simporter sodio-iodo (NIS), la cual cotransporta dos cationes de sodio por cada anión de iodo. El transporte de iodo mediado por NIS es manejado por el gradiente electroquímico de sodio generado por la Na+/K+-ATPasa. La NIS es estimulada por la TSH, aumentando la captación de iodo y la iodinación de la tirosina. El defecto en la captación-transporte de iodo se produce por mutaciones del gen NIS (cromosoma 19) y alteración consiguiente de la proteína NIS.

Autoantígenos

Como ya se mencionó, se han identificado tres principales antígenos tiroideos patogénicamente importantes, específicamente: TPO, Tg y TSH-R. En la última década, estos tres antígenos han sido clonados. Asimismo, se ha descrito la clonación del simporter.

TPO

La TPO es una enzima que se encuentra normalmente en la glándula tiroides, y juega un papel importante en la producción de hormonas tiroides. Esta enzima en presencia de H2O2 cataliza la iodinación de los residuos de tirosilo de la Tg y reacción de acoplamiento para la síntesis de T3 y T4. La TPO es una glicoproteína de 107 kDa, constituida por 993 aminoácidos (aa), que se encuentra ligada a la membrana y se localiza en el citoplasma y en concentraciones elevadas sobre la superficie apical de los tirocitos. Anteriormente se le conoció como antígeno microsomal tiroideo.

La molécula posee múltiples determinantes antigénicos (epítopes) para las células T y B, y la respuesta de anticuerpos hacia TPO no muestra usualmente una restricción de anticuerpos antiTPO a una subclase de inmunoglobulina G (14). La TPO es el antígeno responsable mayoritariamente de la autoinmunidad microsomal tiroidea.

TG

La Tg es la proteína mayoritaria de la célula tiroidea y el soporte estructural sobre el que se sintetizan las hormonas tiroideas. La TSH estimula la salida de Tg del tiroides y la T4 libre la suprime, por lo que sus valores séricos, en realidad lo que indican es la presencia de tejido tiroideo y su índice de actividad glandular.

La Tg es una glicoproteína de 660 kDa compuesta de dos subunidades idénticas de 330 kDa; es secretada por las células foliculares de la tiroides hacia el lumen folicular, y almacenada como coloide. Cada molécula de Tg tiene aproximadamente 100 residuos de tirosina, donde la cuarta parte se encuentra iodinada. Estos residuos se acoplan para formar las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). La secuencia de la Tg humana se conoce. Cuando la TSH estimula las células tiroideas, la Tg es endocitada e hidrolizada en los lisosomas, liberando T3 y T4. La localización exacta de los epítopes de las células T y B dentro de la Tg se desconocen (19). Un epítope fundamental de las células T en la tiroiditis espontánea de los pollos obesos (OS) contiene iodo, y se ha encontrado que la Tg escasamente iodinada es pobremente inmunogénica.

TSH – R

TSH-R es un miembro de la familia de receptores acoplados a la proteína G. El enlace de la TSH a su TSH-R, presente sobre las células tiroideas, conlleva a la estimulación a través de segundos mensajeros que involucra predominantemente AMP cíclico (AMPc) y concentraciones elevadas de inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol, que resulta finalmente en la modulación de la expresión del gen tiroideo.

El TSH-R ha sido caracterizado y se sabe que tiene un dominio extracelular (A) que contiene 398 aa, un dominio transmembranal (B) de 266 aa, organizado en siete asas, y un dominio intracelular de 83 aa. Al igual que la TPO, contiene múltiples epítopes para las células T y B. El TSHR presenta 7 segmentos que se extienden en la membrana, característica que lo relaciona estrechamente con los receptores de otras hormonas glicoproteícas, como la hormona luteinizante y la folículo estimulante.

La traducción de ambas subunidades de una sola especie de ARNm indica que el TSH-R se forma por degradación intramolecular de un precursor más grande. La degradación tiene lugar en el receptor maduro después de que alcanza la superficie celular (26). La obtención del TSH-R para uso diagnóstico o de investigación ha sido difícil, ya que es una molécula lábil con una gran estructura conformacional, y solo pequeñas cantidades pueden ser purificadas del tejido tiroideo humano. Cuando se expresa en células procarióticas, levaduras, o de insecto, tanto el holoreceptor como su ectodominio son insolubles mayoritariamente y no pueden ser reconocidos por los autoanticuerpos, aún después de que han obtenido su conformación. No obstante, varios estudios han explorado la interacción de sueros de pacientes con EG, con TSH-R generado en bacterias, células de insecto, material expresado libre de células o como péptidos sintéticos, por inmunotransferencia, inmunoprecipitación, o ensayos inmunoenzimáticos, aunque estos procedimientos no evalúan la capacidad de este material para interactuar con autoanticuerpos funcionales. Sin embargo, se ha obtenido la secreción de una proteína con un carbohidrato complejo que neutraliza autoanticuerpos de pacientes con EG; los autores esperan que este material antigénicamente activo pueda ser de utilidad en estudios de diagnóstico, patogénesis e inmunoterapia de este padecimiento.

Respuesta de células B

Se acepta que el sistema inmune se encuentra normalmente en un estado en donde no reacciona hacia antígenos propios, es decir en un estado de tolerancia inmune, el cual no es mantenido a nivel de las células B, mientras que en las células T existe un alto grado de tolerancia a los autoantígenos, como la Ig.

Aunque existen múltiples mecanismos de control de la tolerancia a los antígenos propios, los defectos en un solo sitio de regulación, como en los genes reguladores de la autoinmunidad, pueden ocasionar una enfermedad autoinmune. Asimismo, los autoanticuerpos pueden formarse cuando la tolerancia de las células T es soslayada por desafíos inmunológicos con antígenos extraños de reacción cruzada o cuando los antígenos propios se acoplan a un acarreador extraño, o bien cuando la tolerancia en las células T se rompe.

El conocimiento de los epítopes que reconocen los linfocitos B y que dan lugar a autoanticuerpos, puede ser de gran utilidad para el entendimiento de la respuesta autoinmune hacia la tiroides. Sin embargo, una de las limitantes para su estudio, son los cambios conformacionales que sufren las moléculas, y cuya estructura original

parece ser necesaria para su interacción con los anticuerpos. Así, fragmentos de polipéptidos o péptidos sintéticos de la TPO han dado resultados variables.

No obstante, se ha obtenido TPO con una conformación intacta y estable que ha permitido la clonación molecular y caracterización de una repertorio grande de autoanticuerpos anti-TPO, y que además evidencia la importancia de las células B que infiltran la tiroides como una fuente de autoanticuerpos anti-TPO, ya descrita previamente.

Los anticuerpos anti-Tg y anti-TPO ocurren en concentraciones elevadas en pacientes con TH y mixedema primario. Estos anticuerpos son menos comunes, pero todavía frecuentes en EG, mientras que anticuerpos anti-TPO, más que anti-Tg, son comunes (10%) en tiroiditis post-parto.

Ambos muestran una restricción parcial a las subclases IgG1 e IgG4 (14, 34). Los anticuerpos anti-Tg generalmente median citotoxicidadmediada por anticuerpos (ADCC), mientras que los anti-TPO forman complejos terminales con el complemento dentro de la glándula tiroidea (35). El daño mediado por células puede ser necesario para que los anti-TPO ganen acceso a su antígeno y se vuelvan patogénicos.

Los anticuerpos estimulantes de la tiroides (TSAc) se enlazan al TSH-R, activan la adenilatociclasa, aumentan la proporción de síntesis y secreción de la hormona tiroidea, y la vascularidad, mimetizando los efectos de la TSH.

TSAc se encuentran en el 95% de los casos de EG. Estos anticuerpos se pensó que presentaban una restricción a la cadena kappa; sin embargo, se han reportado estudios que no favorecen este concepto.

La subclase de estos anticuerpos parece estar restringida predominantemente a las subclases IgG1 e IgG4, y en menor proporción a IgG2, lo cual podría sugerir un defecto primario a nivel de la célula B en la EG (40, 41). Los TSAc también se presentan en el 10 a 20% de pacientes con hipotiroidismo autoinmune (HA), pero sus efectos son enmascarados por los anticuerpos bloqueadores del TSH-R y procesos destructivos.

La inmunidad humoral exacerba el daño mediado por células de una manera secundaria, tanto por fijación directa del complemento (anticuerpos anti-TPO) como por ADCC. El ataque del complemento iniciado por la vía clásica o alterna, incapacita la función metabólica de las células tiroideas y las induce a secretar interleucina (IL)-1, IL-6, metabolitos reactivos de oxígeno y prostaglandina, los cuales aumentan la respuesta autoinmune.

LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos antitiroideos representan una herramienta importante en el diagnóstico de la patología tiroidea autoinmune. Los implicados en este tipo de enfermedades son: antiperoxidasa (anti-TPO), antitiroglobulina (anti-Tg), y anti-receptor de la TSH (anti-TSH-R).

La tiroiditis de Hashimoto, que es la patología tiroidea autoinmune de mayor prevalencia, el marcador más específico son los anti-TPO, encontrándose presentes en más del 90% de los casos.

Estos autoanticuerpos están dirigidos contra la TPO mitocondrial de la glándula tiroides. Los anticuerpos anti-TPO son citotóxicos, y por tanto, son responsables del daño directo a la glándula.

En sujetos con TSH elevada se ha encontrado una fuerte asociación entre anti-TPO positivos y un volumen tiroideo aumentado. En el hipotiroidismo subclínico, se ha descrito la importancia de estos anticuerpos en la patogenia y progresión de la enfermedad, siendo su positividad uno de los criterios para iniciar terapia con tiroxina. Un nivel elevado de anti-TPO confiere un riesgo de desarrollar hipotiroidismo, 18 veces mayor que el de la población normal. En la EG, los TSH-R son los marcadores específicos. Los anti-TPO se encuentran presentes en 74% de estos pacientes, y sus niveles descienden luego de tratamiento con drogas antitiroideas.

Las técnicas de laboratorio disponibles en la actualidad son más sensibles para detectar la presencia de estos anticuerpos, lo que probablemente ha influido en el aumento de la prevalencia de anti-TPO positivos descritos en diferentes publicaciones.

Anti-TPO

Los anticuerpos anti-TPO se encuentran en más del 90% de pacientes con HT. Junto con los anticuerpos anti-Tg son los anticuerpos predominantes en hipotiroidismo autoinmune. Los antiTPO son principalmente de la clase IgG con IgG1 e IgG4 predominando. Algunas personas sin enfermedad tiroidea presentan anti-TPO. Sin embargo, la presencia de anti-TPO puede aumentar el riesgo de futura enfermedad tiroidea. Si el individuo presenta una función tiroidea normal con anti-TPO, es recomendable examinarse periódicamente para evitar problemas tiroideos futuros. No obstante, se ha reportado que los antiTPO de individuos normales no muestran la misma especificidad que la de pacientes con tiroiditis crónica.

Rebuffat y col. demostraron por primera vez que anticuerpos anti-TPO humanos purificados de sueros de pacientes con EAIT son capaces de destruir la glándula tiroides por ADCC cuando se asocian con monocitos. El efecto biológico es disparado por los receptores FcγRI y FcγRII expresados sobre estas células.

Anti-Tg

La Tg juega un papel importante en el desarrollo de ETAI; esta proteína es el producto principal sintetizado en la glándula tiroides, y los anticuerpos anti-Tg son comunes en la ETAI. Los anticuerpos anti-Tg se encuentran en aproximadamente el 55% de pacientes con HT y 25% de pacientes con EG. Sin embargo, autoanticuerpos similares se presentan en el suero de numerosos individuos normales sin evidencia de enfermedad tiroidea. No obstante, los anticuerpos de pacientes con ETAI reconocen epitopos de la Tg que no son identificados usualmente por los individuos normales. Existen evidencias indirectas del papel de estos autoanticuerpos en la etiología de la ETAI. Así, los anticuerpos antiTg se encuentran en casi todos los pacientes con ETAI, tanto en la EG como en la TH; además, la inmunización de animales experimentales con Tg induce ETAI (61), y se sabe que esta característica está asociada al MHC, implicando que es necesaria una interacción entre la Tg y las glicoproteínas del MHC para que se produzca la enfermedad.

Más aún, se conocen los epítopes específicos de la Tg que estimulan el desarrollo de ETAI.

TSAc

El autoantígeno principal en la EG y la tiroiditis atrófica es el TSH-R, localizado sobre la superficie basal de las células foliculares tiroideas. En la EG los TSAcs se enlazan al TSH-R y estimulan a la célula tiroidea a producir cantidades excesivas de hormonas tiroideas dando lugar a hipertiroidismo. En pacientes con tiroiditis atrófica el anticuerpo principal es el anticuerpo bloqueador del TSH-R (TBAc). Cuando se enlaza al receptor bloquea el enlace de la TSH, previniendo la estimulación de la célula tiroidea. Esto resulta en una disminución en la producción de la hormona tiroidea, atrofia de la glándula tiroidea y el estado clínico de hipotiroidismo. Es decir, desde el punto de vista funcional se pueden considerar dos tipos de anticuerpos que interactúan con el TSH-R: uno que estimula (TSAc) y otro que inhibe (TBAc) su actividad. Estos anticuerpos pueden estar presentes en el suero del mismo paciente y su efecto depende de cual predomine.

Estudiando la conversión in vitro de los TSAcs, se encontró que era posible convertir el anticuerpo de tipo bloqueador en estimulante por medio de anticuerpos anti-IgG humana, indicando que los tipos bloqueadores y estimulantes se enlazan al mismo epitopo del receptor, y que el anticuerpo TSAc puede actuar en ambas formas por la influencia de otros factores, como anticuerpos antiidiotipo.

La producción exagerada de la AMPc estimula la función de las células tiroideas así como el crecimiento de la glándula. Este segundo mensajero regula de manera indirecta la expresión de los genes de la Tg y de la mieloperoxidasa. Como consecuencia del estímulo permanente de la AMPc se produce hiperplasia de las células tiroideas y sobreviene el hipertiroidismo (69). El mejor ejemplo de lo anterior lo encontramos en la EG, en donde los TSAc ejercen una acción estimulante de la función tiroidea causando un crecimiento de la tiroides.

Los TSAc son heterogéneos y pueden mimetizar la acción de la TSH y causar hipertiroidismo, como se observa en la enfermedad de Graves o alternativamente, antagonizar la acción de la TSH y causar hipotiroidismo. La última tiene lugar más notablemente en el neonato como resultado de la transferencia pasiva de anticuerpo de la madre con ETAI.

Otros anticuerpos

Otro autoantígeno importante es el simporter de Na+/I (NIS). Un 31% de los sueros de pacientes con EG y 15% de la TH contienen anticuerpos que inhiben in vitro la captación de iodo mediada por NIS.

Los anticuerpos que inhiben la función de NIS pueden parcialmente contrarrestar el efecto del TSAc de la tiroides en la enfermedad de Graves. Esto podría explicar la falta de correlación entre el nivel de anticuerpos estimulante de la tiroides (o anticuerpos NIS) y la severidad clínica de hipertiroidismo en algunos pacientes con EG. Los anticuerpos contra el simporter pueden también contribuir al hipotiroidismo en la TH, al menos en las fases iniciales del padecimiento, antes que la extensa destrucción tisular tenga lugar. Sin embargo, otros autores encuentran que en las ETAIs los anticuerpos capaces de modular la actividad de NIS son raros. A pesar de estos reportes, aún se discute sobre si NIS representa o no un autoantígeno tiroideo que

induce la formación de autoanticuerpos funcionalmente relevantes. Como ya se mencionó, existen evidencias de que estos autoanticuerpos ocurren con baja frecuencia en un buen número de muestras de pacientes con ETAI, pero no existen demostraciones de actividad inhibidora de la captación específica de iodo. Aunque esta controversia todavía no se resuelve, NIS no parece ser un antígeno funcionalmente relevante en las ETAIs

Respuesta de células T

Tanto las células T CD4+, como las CD8+ ocurren en el infiltrado linfocítico de la tiroides con un predominio de las células T CD4+. Se observa un aumento de células T activadas que expresan los marcadores del tipo HLA-DR. Una amplia selección de citocinas entre ellas la interleucina (IL)-2, interferón (IFN)-γ, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, y IL-15 son producidas por los linfocitos con alguna variación entre pacientes. Las células tiroideas expresas moléculas del MHC de clase II así como otras moléculas inmunológicamente importantes y se comportan como células presentadoras de antígeno (APC). La expresión por timocitos de la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1, antígeno asociado a la función leucocitaria (LFA)-3, y moléculas del MHC de clase I ótirocitos, es incrementada por la IL-1, TNF-α e IFN-γ. Esta respuesta es aumentada por la capacidad de los linfocitos T citotóxicos a mediar lisis. La destrucción de células tiroideas es mediada tanto por células que contienen perforina, que se acumulan en la tiroides, como por mecanismos dependientes de Fas. Las citocinas y otras moléculas tóxicas, como el óxido nítrico y metabolitos reactivos de oxígeno probablemente también contribuyen directamente al daño tisular mediado por células.

Las células T y B, dendríticas y monocito/ macrófago acumulan en la tiroides y presumiblemente juegan un papel importante como APCs, capaces de proporcionar señales coestimuladoras. Es posible que el monocito quimioatractante 1 derivado de la célula tiroidea, producido después de la estimulación del TNF-α, IFN-γ, o IL-1, sea el responsable de la acumulación de monocitos, los cuales son una fuente importante de citosinas

II.2. ARTRITIS REUMATOIDE

DEFINICIÓN:

Trastorno inflamatorio sistémico crónico que puede afectar muchos tejidos y órganos, aunque afecta principalmente a las articulaciones con una sinovitis inflamatoria y proliferativa no supurativa que a menudo progresa a destrucción del cartílago auricular y anquilosis articular.

La evolución es muy variable, desde sólo un proceso oligoarticular de breve duración y con lesiones articulares mínimas hasta una poliartritis progresiva que evoluciona hasta deformar las articulaciones.

MORFOLOGÍA

Articulaciones: Agregados de fibrina cubriendo parte de la sinovial y flotando en el espacio articular como «cuerpos de arroz». Actividad osteoclástica en hueso subyacente.

Después de destruir el cartílago el paño se extiende entre los huesos y produce anquilosis fibrosa que posteriormente se osifica y produce anquilosis fibrosa.

Sinovial edematosa, engrosada e hiperplásica.Transformación del epitelio liso a otro cubierto por pliegues bulbosos.Aumento de vascularización con depósitos de hemosiderina.

Infiltración por agregados linfoides (LyTh CD4+, Ly B, células plasmáticas, células dendríticas y Macrófagos)Líquido articular con: IL-1, IL-8, TNF, IFN- y

Piel: Proceso inflamatorio cutáneo o subcutáneo. 25% de los enfermos, habitualmente graves. Zonas sometidas a presión. Firmes e indoloros.

En otros órganos: Los nódulos reumatoideos pueden afectar pulmón, bazo, pericardio, miocardio, válvulas cardíacas, aorta y otras vísceras.

PATOGENIA

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA

Se cree que la artritis reumatoide es causada por la exposición a un antígeno artritógeno de una persona con predisposición genética que produce una alteración de la autotoleranciainmunológica y una reacción inflamatoria crónica.

Enfermedad multifactorial: predisposición genética, factores endócrinos y ambientales.

El locus HLA de clase II se reconoce de forma consistente como el principal factor de riesgo genético para la artritis reumatoide en diversas poblaciones, así su fracción etiológica corresponda sólo a un tercio de la susceptibilidad genética de la enfermedad.

Más de 180 genes han sido estudiados en la artritis reumatoide:

HLA, TLRll, TNF, IL6, MIF, quimiocinas, factores de crecimiento, ligandos celulares, moléculas de adhesión (ICAM1), señalización intracelular (PTPN22, NFKBIL1) y factores de transcripción (RUNX1), entre otros.

ARTRITÓGENO AMBIENTAL

Posibles iniciadores

Virus Epstein-Barr, retrovirus, parvovirus, micobacterias, Mycoplasma, Proteusmirabilis y Borrelianegativos.

Proteínas citrulinadas (conversión enzimática de arginina en citrulina) formadas principalmente en pulmones de fumadores.

INMUNOPATOGENIA

Ly T CD4+ y macrófagos activados liberan citocinas que cronifican la inflamación.Se desconoce el antígeno que induce la reacción --> modelos animales, colágena tipo II y Glu-6-P-isomerasa .Anticuerpos contra péptidos citrulinados (antiPCC), asociación con Ly T. Cerca del 80% de los pacientes tienen factores reumatoides. Anticuerpos (IgM o IgG) circulantes que reaccionan con la porción Fc de sus propias moléculas: factor reumatoide.Puede haber formación de inmunocomplejos pero su función patogénica no se ha comprobado.

EL PAPEL DEL TNF

Factor implicado firmemente a la patogenia de la artritis reumatoide. Antagonistas de TNF producen mejorías en los pacientes y los receptores solubles de TNF y anticuerpos anti-TNF están autorizados para el tratamiento de la enfermedad (propensión a enfermedades M. tuberculosis).

II.3. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMÁTICO

1. DEFINICIÓN

Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria en la que se producen numerosos anticuerpos.

Es el prototipo de las enfermedades autoinmunes sistémicas (EAIs), caracterizado por un proceso inflamatorio crónico y daño en diferentes órganos y sistemas debido, principalmente, al depósito de complejos inmunes y activación del sistema de complemento.

Afecta sobre todo al género femenino y tiene una incidencia de 1 por cada 700 mujeres entre los 20 y 60 años de edad (aproximadamente 1 de cada 250 mujeres entre las mujeres de raza negra) y una proporción mujer: hombre de 10:1.

Entre sus numerosas manifestaciones clínicas se incluyen las exantemas, glomerulonefritis y la artritis, que se atribuyen al depósito de inmunocomplejos compuestos de ADN propio o antígenos nucleoproteicos y de anticuerpos específicos. También son frecuentes la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la afectación del sistema nervioso central

2. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

Pueden ser factores genéticos, ambientales y hormonales participan en el desarrollo del LES.

FisicoquímicosAminas aromáticas

HidracinasFármacos

ProcainamidaHidralazina

ClopromazinaIsoniazidaFenitoína

PenicilaminaTabaquismo

Luz ultravioleta

Factores dietéticosAlfalfa

Ingestión de grasas saturadasAgentes infecciosos

Varios virusDNA bacteriano

HormonasEstrógenos

Anticonceptivos

a) Evidencia de suceptibilidad genética

Frecuencia más alta de la enfermedad en los familiares de primer grado de los pacientes.

En los familiares de pacientes con LES pueden presentarse otras enfermedades autoinmunes (EAI), como la anemia hemolítica, la tiroiditis autoinmune y la artritis reumatoide.

La concordancia de LES en gemelos monocigotos es muy superior a la observada en gemelos dicigotos.

Solo en una pequeña proporción de pacientes (menos del 5 %) un único gen con deficiencia homocigótica es responsable de la enfermedad, pero en la mayoría de los pacientes se estima que al menos cuatro genes de suceptibilidad (mayormente ubicados en el complejo mayor de histocompatibilidad) son necesarios para conferir susceptibilidad a la enfermedad.

b) Factores externos

Introducen sus propios antígenos para ser procesados por células presentadoras de antígenos y así ellos pueden causar apoptosis, activación o muerte de las células del hospedero, llevando a la liberación de neuroantígenos, estos péptidos procesados estimulan las células T y se unen a receptores de antígenos en las células B producción de autoanticuerpos patogénicos.

Finalmente los circuitos reguladores son ineficaces.

c) Factores ambientales

En personas genéticamente susceptibles dan inicio a la enfermedad. Han sido implicados múltiples agentes como sustancias tóxicas,

factores físicos y medicamentos.

Factores ambientales

que pueden

participar en la patogénesis

del LES.

d) Factores físicos y químicos Tintes para el cabello y tabaquismo se han asociado con LES pero no

en todas las poblaciones. La exposición a la luz solar es el factor ambiental más claro hasta el

momento, ya sea en la inducción como en la exacerbación del lupus

Trastornos de los linfocitos

Trastornos en la regulación inmune

Apoptosis

cutáneo y LES. Induce a la apoptosis de queratinocitos mayor exposición a autoantígenos.

La luz ultravioleta (especialmente la β) altera la localización y/o química del DNA y probablemente aumente su inmunogenicidad.

e) Factores Nutricionales La ingestión de alfalfa podría estar asociada con el desarrollo de LES.

f) Agentes infecciosos Se sospecha de varios virus como factores disparadores, o

exacerbadores, debido a su potencial de activar células B, o liberación de autoantígenos luego del daño tisular que causan.

g) Estrógenos El uso de terapia de reemplazo hormonal y píldoras anticonceptivas se

ha asociado con un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar LES.

3. FISIOPATOLOGÍA

La activación de los linfocitos B es característica en los pacientes con LES. La síntesis de autoanticuerpos puede preceder el desarrollo clínico de la enfermedad. Estas células son más sensibles a los efectos estimuladores de citoquinas como IL-6. Es por ello, que las células B son más suceptibles a la activación policlonal por antígenos, citoquinas y otros estímulos.

Número total de linfocitos T en sangre periférica puede estar disminuido, debido a la presencia de anticuerpos antilinfocitos, por lo que induce a que los Linfocitos B producen produzcan autoanticuerpos.

La activación celular T es defectuosa. Disminución de la capacidad para proliferar en respuesta a un estímulo

mitogénico y para producir IL-2. Alteraciones en: IL-2, IL-6, IL-10, IL-12 y en TNFα

Se encuentra alterado el mecanismo de depuración de los complejos inmunes por células fagocíticas.

La fagocitosis disminuida de IgG2 e IgG3 se da por alteraciones en los receptores para inmunoglobulinas, cuyo polimorfismo genético ha sido asociado a la enfermedad.

Disminución de fagocitosis de cuerpos apoptóticos. Hay alteración en la supresión de la actividad de las células B por parte

de los linfocitos T CD8+ supresores y las células NK.

Producción de autoanticuerpos

Alteraciones en el sistema de complemento

Defectos en la apoptosis pueden provocar que los linfocitos patogénicos tengan un periodo mayor de vida.

El papel de la apoptosis en el LES parece deberse más a alteraciones en la depuración de células apoptóticas por parte de los macrófagos, que se asocian con defectos cualitativos y cuantitativos de proteínas del complemento como C2, C4 y C1q.

Los autoanticuerpos van dirigidos contra una variedad de moléculas encontradas en el nucleo, citoplasma y superficie celular, además de moléculas solubles como IgG y factores de coagulación.

Anticuerpos antinucleares (ANAs) más característicos y están presentes en más del 95 % de pacientes.

Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm más específicos. Antígeno Sm es una pequeña ribonucleoproteína (snRNP) compuesta

de un único grupo de moléculas de RNA ricas en uridina ligadas a un grupo común de moléculas centrales y otras asociadas con moléculas del RNA.

Anticuerpos anti-Sm reaccionan contra proteínas centrales. Anticuerpos anti-DNA reaccionan contra determinantes antigénicos

conservados, presentes ampliamente en el DNA. Otros anticuerpos son los anticromatina (o antinucleosomas)

observados en el 75 % de los pacientes y en el 100% de aquellos con lupus inducido por medicamentos, pero también entre el 20 % y el 50 % de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo I.

Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCAs) se han reportado en el 16 % de los pacientes con LES, y se asocian con algunas manifestaciones clínicas como serositis, trombosis venosa y artritis.

Los individuos con alteraciones en la vía clásica de complemento (C4.C1q) tienen mayor riesgo de presentar LES.

Niveles bajos del complemento especialmente en el riñon, indican actividad de la enfermedad.

Existen dos hipótesis para explicar el desarrollo de LES en personas con deficiencia de complemento:

o La primera es la “hipótesis de depuración” una inadecuada depuración de cuerpos apoptóticos genera una inapropiada activación de células T y B autorreactivas.

o La segunda es la “hipótesis de tolerancia” los componentes de la inmunidad innata son importantes en la selección negativa de los linfocitos autorreactivos, especialmente de las células B específicas para autoantígenos.

Alteraciones inmunoendocrinológicas

Los componentes C1q y C4 aumentan la presentación de antígenos a células B inmaduras en medula ósea

Cuando estas células B inmaduras encuentran un antígeno son seleccionadas negativamente así disminuye el proceso de maduración y activación de células B autorreactivas.

Afecta sobre todo a las mujeres, el comienzo de la enfermedad antes de la pubertad y luego de la menopausia es poco común.

Los varones con síndrome de Klinefelter son más propensos a padecer LES.

Una excesiva actividad estrogénica y una inadecuada actividad hormonal androgénica, tanto en varones como en mujeres alteración de la respuesta inmune.

Los estrógenos influyen en la proliferación celular B y producción de anticuerpos, las altas concentraciones de este, tienen la capacidad de inhibir la respuesta celular T, como la proliferación y la producción de IL-2.

La testosterona reduce la producción de Ig en pacientes con LES y en individuos sanos.

Dehidroespiandrosterona (DHEA) aumenta la respuesta inmune Th1 y disminuye la respuesta Th2.

La concentración de estrógenos endógenos puede influir en la actividad y curso de la enfermedad.

Las exacerbaciones de la enfermedad pueden presentarse en periodos rápidos de cambios hormonales como el embarazo y el puerperio, pero disminuye durante la menopausia.

II.4. DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 (T1D) es una enfermedad compleja, multifactorial y poligénica, en la cual los factores ambientales parecen ser parcialmente responsables del inicio y la expresión de ella1, 2. La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune crónica cuyo primer evento fisiopatológico se basa en una «insulinitas», que se caracteriza por un infiltrado inflamatorio de los acinos inflamatorios del páncreas con predominio de linfocitos T CD8 y un número variable de CD4. La destrucción es selectiva hacia las células β, lo cual produce una muerte celular del 80% de estas células al comienzo de los síntomas. Sus secuelas crónicas debido a la microangiopatía y neuropatías producen una elevada morbimortalidad en los pacientes que la padecen.

1. CLASIFICACIÓNSe subdivide en dos subgrupos: la DM-1ª o inmunomediada y la DM-1B o idiopática.

El 80% de los pacientes pertenece al primer grupo, cuyo diagnóstico se basa en la detección de autoanticuerpos contra múltiples autoantígenos presentes en las células ubicadas en los islotes pancreáticos.

2. ASPECTOS GENERALESLa DM-1 se caracteriza por presentar una disminución progresiva de la secreción endógena de insulina, lo que determinará en el largo plazo deficiencia total de esta hormona. La pérdida de la tolerancia inmunológica a las células es un proceso constante, con destrucción sucesiva de las células productoras de insulina. Inicialmente, la disminución de la capacidad secretora de insulina es asintomática, pero pueden detectarse distintos acinos antiislotes ya en fase preclínica; esta respuesta inmune (RI) específica puede iniciarse incluso en el período fetal o perinatal, persistiendo durante semanas, meses e incluso años, antes del inicio de la fase sintomática. Este período es especialmente prolongado en los pacientes con un particular subtipo de enfermedad, denominada LADA (latentautoimmune diabetes in adults). La fase clínica se presenta luego de la destrucción de al menos el 90% de los acinos pancreáticos.

3. MECANISMO INMUNOLÓGICOHay componentes humorales y celulares que participan en la destrucción de las células B de los islotes pancreáticos.El principal antígeno contra el cual está dirigida la agresión es la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Igualmente, se generan contra el Ag 512 de los islotes y contra la preinsulina. Los LTctx, son los principales responsables del daño en el páncreas. Existe un período preclínico durante el cual se acentúa el proceso autoinmune de destrucción de islotes. La respuesta frente a un factor externo (se supone que es de origen viral), se acompaña de un desequilibrio en la generación de subpoblaciones de LT, con disminución de los LTreg que deja en libertad a los LTh1. Estos, por medio del interferón gamma incrementan en las células de los islotes de la expresión de moléculas de HLA-DR, lo que facilita que los LTctx destruyan las células de los acinos.Activación del SI celular en individuos genéticamente susceptibles determina la infiltración linfocítica de los islotes pancreáticos (insulinitis), así como también la activación de una respuesta de tipo humoral, con producción de autoanticuerpos contra uno o más autoantígenos derivados de las células.La destrucción de los islotes es gatillada por el desarrollo de LT fenotípicamente cada vez más agresivos y por un desbalance en la relación Th1-Th2, con predominio de Th1.Sin embargo, actualmente se ha demostrado cierta asociación patogénica con otra subpoblación Th, Th17. Una vez destruido cerca del 80-90% de los islotes, se desencadena la sintomatología. Últimamente se ha detectado regeneración de islotes al inicio de la enfermedad, lo que explicaría el fenómeno conocido como luna de miel(caída transitoria en el requerimiento de insulina asociado a una mejoría en la función de las células).Existen mecanismos involucrados en la mantención de la tolerancia periférica, como la presencia de LT reguladores CD4+CD25+Foxp3+, los

que son capaces de controlar la función de los LTCD4 y CD8. Se ha observado alteraciones a este nivel en pacientes con DM-1.

Rol de los LB y autoanticuerposLos autoanticuerpos han sido asociados con DM-1 desde hace mucho tiempo. El reconocimiento del rol fundamental del SI en la patogenia de esta enfermedad estuvo basado en la detección de éstos, estando presentes ya en los estados prediabéticos y en los pacientes con diagnóstico reciente. Es posible el desarrollo de DM-1 en pacientes con hipogammaglobulinemia de Bruton. Sin embargo, si bien los autoanticuerpos pueden no ser una condición sine qua non para desencadenar la patología, no es posible descartar el rol de los LB en el desarrollo de DM-1 en pacientes sin deficiencias inmunológicas.

a. Autoantígenos

GAD. Se cree que éste es uno de los principales Autoantígenos. Su función es la biosíntesis del neurotransmisor inhibitorio GABA. Su expresión en células B provoca el desarrollo de DM-1 (experimentación en ratones).

Insulina. Candidato lógico como autoantígeno principal, ya que es el único antígeno específico derivado de las células B actualmente conocido. En experimentación con ratones, su inyección en estos provocó un retardo en la presentación de la enfermedad. IA-2. Éste es un recién descubierto miembro de la familia de las tirosín-fosfatasas y se considera también uno de los principales autoantígenos de la DM-1. Autoanticuerpos anti-IA-2 han sido detectados en el 70% de los individuos diabéticos.

b. Efectos de los anticuerpos en la presentación antigénicaUno de los roles potenciales importantes de los anticuerpos en la DM-1 es su efecto sobre el procesamiento antigénico y la presentación en HLA-II. Las CPA pueden capturar el antígeno para su presentación al SI, tanto a través de mecanismos específicos como inespecíficos. Los receptores específicos de los LB y los receptores Fc de monocitos, macrófagos y células dendríticas (DCs) incrementan la eficiencia para capturar antígenos por las CPA y, por tanto, reducen el umbral para una respuesta mediada por LT.Dependiendo de la presencia o ausencia de autoanticuerpos, la presentación de un antígeno o de un complejo antígeno-anticuerpo puede afectar la generación de una respuesta de células T patogénicas y determinar el consecuente proceso autoinmune. Aunque los autoanticuerpos son una herramienta útil en la predicción, clasificacióny pronóstico de la enfermedad, proporcionan limitada información sobre el proceso de la enfermedad a nivel celular.

c. Isotipos

Isotipos en la progresión de la DM-1 son muy controvertidos. Hay informes que indican que los principales isotipos asociados a esta enfermedad son los de tipo IgG1 e IgG3.La respuesta inicial preventiva, tanto en sujetos diabéticos como sanos sin riesgo de desarrollar DM-1, es de tipo IgM. Luego del período inicial, la producción de autoanticuerpos en las personas diabéticas cambia a una respuesta de tipo IgG. Por el contrario, la mayoría de los autoanticuerpos en individuos sanos no sufren este cambio de isotipo, desapareciendo durante el seguimiento.

d. Macrófagos y DM-ILas poblaciones predominantes que infiltran los islotes durante la primera etapa de la insulinitis son LT, células NK y LB. Sin embargo, mediante microscopia electrónica se ha revelado que la mayoría de las células corresponden a macrófagos. Su inactivación se traduce en la casi total prevención de la insulinitis y diabetes. Los macrófagos juegan un papel importante en el desarrollo de insulinitis y DM-1.Los LT en ratones NOD carentes de macrófagos no poseen el potencial citotóxico característico, lo que nos indica que estos LT en un ambiente sin macrófagos pierdensu capacidad de diferenciarse en células citotóxicas; sin embargo, recuperan su potencial citotóxico cuando los macrófagos son reincorporados. Eso se puede producir debido a la variación del control del sistema inmune, generando la reducción de la expresión de citoquinas derivadas de macrófagos, como la IL-12. Ésta puede activar a los LTCD4 y, posteriormente, la IL-2 y el IFN- secretados por estos últimos ayudaa maximizar la activación de los LTCD8. Se observa que en ausencia de macrófagos existe un déficit en la activación de los LT, evidenciado por una disminución significativa en la expresión de Fas-ligando y perforina.

e. Linfocitos T y DM-ILa DM-1 es una enfermedad inmunomediada, dependiente de células T, en la cual las células B pancreáticas son destruidas. La primera prueba de esta idea se obtuvo a partir de muestras histológicas pancreáticas de individuos recién diagnosticados con DM-1; se demostró que los LT están presentes únicamente en la lesión inflamatoria (insulinitis), comprometiendo sólo a las células B, lo que implica que la infiltración es un proceso inducido sólo por éstas. Esto se ve reforzado con el uso de fármacos inmunosupresores.

f. Linfocitos T y destrucción de islotes pancreáticosLas células Th1 que infiltran los islotes pancreáticos secretan importantes cantidades de IFN-γ y TNF-β. Estas citoquinas activan a las células endoteliales, que reclutan unmayor número de linfocitos circulantes al sitio inflamatorio. Las células portadoras de antígenos son eliminadas por macrófagos activados mediante un proceso de apoptosis mediado por radicales libres derivados del oxígeno. Al mismo tiempo, los LTh1 estimulan a linfocitos citotóxicos antígeno-específicos, mientras que la persistente secreción de IFN- en los islotes inflamados determina una mayor expresión de moléculas HLA-I en las células B, potenciando aún más su destrucción. Altas concentraciones locales de IL-1, IFN-gamma, TNF-B

tienen un efecto patogénico directo sobre las células B. Como en toda reacción autoinmune, diversos mecanismos inmunológicos se combinan en el proceso destructivo, tales como la citotoxicidad celular, la dependiente de anticuerpos, la hipersensibilidad retardada y la activación del complemento, lo que tiene como consecuencia el deterioro funcional de las célulasB y el desarrollo manifiesto de DM-1.

g. LTh2 y DM-1Dado que los LTh2 antagonizan las funciones de los LTh1, es un hecho generalmente aceptado que, frente a antígenos pancreáticos, la respuesta de tipo Th2 tendría un efecto protector contra la enfermedad.La función protectora de la respuesta Th2 se estudió también en humanos, mediante el análisis de los LT de sangre periférica y/o pancreática, tanto de pacientes diabéticos como de gemelos discordantes para esta patología. Los estudios indican que los diabéticos presentan una baja secreción de citoquinas Th2.Se puede concluir diciendo que la DM-1 es una enfermedad autoinmune mediadapor Th1 y Th2

h. LTh17 y DM-ILos LTh17 se caracterizan por la producción de IL-17 y el papel de estas células en la patología autoinmune ya ha sido reconocido, asignándoseles un rol en eventos que previamente se consideraban como patologías de tipo Th1. Niveles elevados de IL-17 se encuentran en la esclerosis sistémica, psoriasis y artritis reumatoide, catalogadas de manera inicial como patologías tipo Th1. Lo anterior es consecuencia de que la IL-17 estructuralmente se caracteriza por ser una citoquina heterodimérica, compuesta por las sub-unidades p40 y p19. La primeraestá presente también en la IL-12. Por su parte, los receptores de IL-23 e IL-12 comparten también una subunidad, la IL-12RB1; ésta se combina con la subunidad IL-23R conformando el receptor de IL-23.

i. LT reguladores y DM-ILa respuesta inmune (RI) es regulada por diversos mecanismos encaminados a controlar la hiperactividad y a prevenir la autodestrucción. Por lo tanto, es concebible que cualquier disregulación en los LT autorreactivos posiblemente conduzca al desarrollo de DM-1. Lo anterior está contrarrestado por la RI supresora y ésta podría ser una de las explicaciones de que la sola presencia de LT autorreactivos no es sinónimo de enfermedad autoinmune.La actividad autoinmune determina la progresión de la enfermedad en un período de tiempo relativamente largo y durante este período existen distintos check-points que tienen como objetivo frenar este proceso. Las NKT también interfieren en la destrucción pancreática in situ, por ejemplo, a través de la muerte directa de las células efectoras o por supresión de sus funciones efectoras.Las células endoteliales de los vasos sanguíneos en el páncreas expresan CD1d, lo que sugiere que las NKT podrían entrar en el tejido al reconocer estas moléculas en las paredes vasculares. La proporción relativa de iNKT

en comparación con los LT disminuye cuando el infiltrado se convierte de periislote a uno de tipo invasor.

j. Células dendríticas y DM-I Un estudio australiano recientemente publicado comprobó que, en niños con DM-1 (en fase de reciente diagnóstico así como en fase estable), el recuento absoluto de DCs circulantes (tanto mieloides –MDC– como plasmocitoides–PDC–) se encuentra reducido en comparación con el grupo control. La disminución del número de DCs podría desempeñar un papel en la patogénesis de la DM-1.Sin embargo, no se han detectado alteraciones en el fenotipo así como tampoco en la función de las DCs en estos individuos. La ausencia de diferencias en la producciónde citoquinas por las DCs entre estos pacientes y los controles no permite descartar la posibilidad de que la cantidad de citoquinas secretadas a nivel pancreático pueda estar afectada.Es posible que la disminución del número de DCs sea el resultado de un defecto primario en la generación de estas células. Consistente con lo anterior, se ha reportado un deterioro en la producción de DCs desde precursores monocitarios en pacientes con mayor riesgo de desarrollar DM-1. Esto puede ser debido a defectosa nivel de la diferenciación desde precursores CD34 a DCs, a la pobre sobrevivencia de estas últimas, o al aumento del homing de la DCs a los tejidos.

CONCLUSIONES

• La inflamación es la respuesta, del sistema inmunológico de un organismo, al daño causado a sus células y tejidos vascularizados por patógenos bacterianos y por cualquier otro agresor de naturaleza biológica, química, física o mecánica. Aunque dolorosa, la inflamación es, normalmente, una respuesta reparadora; un proceso que implica un enorme gasto de energía metabólica. En ocasiones, transcurre hacia una situación crónica que suele dar lugar a una enfermedad degenerativa como artritis, arteriosclerosis o, incluso, cáncer.

• La respuesta inflamatoria está coordinada por un copioso dispositivo de mediadores que se organizan en complejas redes reguladoras. Para disecar tal entramado, es útil agrupar esas señales en categorías funcionales y distinguir entre inductores y mediadores de la respuesta inflamatoria. Los primeros son señales que inician el proceso; activan sensores especializados que suscitan la producción de lotes específicos de mediadores. Estos, a su vez, alteran los estados funcionales de células, tejidos y órganos —que son los efectores de la inflamación—, de manera que permitan su adaptación primero y reparación después, del daño infringido por el inductor.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Robbins y Cotran.Patología estructural y funcional 8 edición. Elsevier.Barcelona, España

2. Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología Celular y molecular 7 edicion. Elseiver. Barcelona, España 2011

3. DMDR M. D. Ph. D. Catedra de fisiología I – FACULTAD DE MEDICINA, U.A.E.M. CAPITULO 35. GRUPO SANGUINEO

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