Antipsicóticos

Prof. Paz García-Portilla González

Tipos de antipsicóticos

Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo D2

Via DA Sch estado Sx derivados Antagonismo D2

Mesolímbica Hiperactiva Sx positivos Disminución sx positivosDisminución del placer/recompensa

Mesocortical Hipoactiva Sx negativos (DL y VMPC)Sx cognitivos (DLPFC)Sx afectivos (VMPFC)

Producción sx negativos 2ºNo mejora/empeoramiento sx cognitivosNo mejora/empeoramiento sx afectivos

Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales (EPS)Discinesia tardía

Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia

DA en la esquizofrenia sin tratar

Tipos de antipsicóticos

• Típicos, de 1ª generación o convencionales1. Antagonismo de los receptores D2

2. Unión duradera al receptor D2

DA tras el antagonismo D2 puro

Antipsicóticos típicos

Incisivos

• Elevada potencia APS• EPS e HPRL: +++• Tipos:

– Butirofenonas: Haloperidol– Tioxantenos: Zuclopentixol– Benzamidas: Sulpiride

Sedativos

• Baja potencia APS• EPS e HPRL: ++/+• Sedación• Hipotensión ortostática• Efectos antiAch

– Fenotiazinas: Clorpromazina, Levomepromazina, Flufenazina, Perfenazina

Tipos de antipsicóticos

• Atípicos o de 2ª generación1. Antagonistas D2 y 5HT2A

• Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato

2. Disociación rápida del receptor D2

3. Agonismo parcial receptor D2

4. Agonismo parcial 5HT1A • Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a

través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la inhibición”: desinhibe) e inhibe la de glutamato

Antipsicóticos atípicos

Acción farmacológica Efecto NT

1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas:• Estriado: - EPS• Córtex profrontal: - Sx negativos, cognitivos y afectivosDis liberación glutamato: - Sx positivos

2. Antagonismo D2 con disociación rápida

No producción de EPS

3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA

4. Agonismo parcial 5HT1A

Aumento liberación DADisminución liberación glutamato

DA tras el antagonismo D2 y 5HT2A

Antipsicóticos atípicosAcción receptorial Molécula

Antagonismo D2 y 5HT2A ClozapinaOlanzapinaPaliperidonaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2ADisociación rápida D2

ClozapinaQuetiapina

Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial 5HT1A

ClozapinaQuetiapinaZiprasidona

Antagonismo D2 y 5HT2AAgonismo parcial D2Agonismo parcial 5HT1A

Aripiprazol

Efectos extrapiramidales (EPS)

Típicos incisivos

Típicos sedantesAtípicos

Clozapina

• Suelen ser dosis dependientes

EPS: Distonía aguda

• 10% Más en– Varones jóvenes, sin tto APS previo, APS de

elevada potencia

• Clínica– Espasmos musculares de cara y cuello– Menos frecuente: tronco y extremidades

• Tratamiento – Anticolinérgicos (biperideno, trihexifenidilo)

• IM en situación aguda

EPS: Parkinsonismo

• 20% Más en– Mujeres ancianas, con daño NRL previo

• Clínica

• Tratamiento– Disminuir dosis APS– Cambio a APS atípico– Anticolinérgicos

(biperideno, trihexifenidilo)

EPS: Acatisia

• 25%

• Clínica– Sensación subjetiva de inquietud interna– Necesidad imperiosa de moverse

• Tratamiento– Disminuir dosis APS– Cambio a APS atípico– Benzodiacepinas (lorazepam o clonazepam) o

propanolol• AntiAch poco efecto

Discinesia tardía

• 5% de pacientes por año de exposición a APS. Más en– Mujeres ancianas, trastorno afectivo,

si EPS precozmente en el tratamiento

• Inicio tras meses-años• Clínica

– Amplia variedad de movimientos orofaciales anormales (chupeteo, protusión de la lengua), movimientos coreiformes de las manos

– Se agrava con el estrés

Discinesia tardía

• Reversible sólo en el 50%

• Tratamiento– Suspender anticolinérgicos si estaban

prescritos– Disminuir dosis APS– Cambiar a APS atípico: clozapina el que más

probabilidades tiene de resolución

Hiperprolactinemia

• Clínica– Disfunción sexual– Amenorrea, infertilidad– Ginecomastia, galactorrea– Osteoporosis

• Tratamiento– Disminución dosis APS– Cambio a APS atípico– Agonistas DA

(bromocriptina): monitorizar empeoramiento psicosis

• Típicos• Atípicos (Risperidona)

Sdr neuroléptico maligno

• Raro pero potencialmente fatal (20% mortalidad)• Incidencia

– <1% en tratamiento con típicos, ¿% con atípicos?. Muy raro con otros psicofármacos y cocaína

• Etiopatogenia– Hiperactividad simpática 2ª al antagonismo DA

• Factores de riesgo– Varones, jóvenes– APS típicos de elevada potencia, aumento de dosis

reciente o rápida, descenso rápido de dosis, retirada brusca de antiAch, agitación, deshidratación, hipertiroidismo, Parkinson, OH, t cerebral orgánico

Sdr neuroléptico maligno

• Clínica: evolución en 24-72 h– Fiebre elevada– Rigidez EPS en tubo de plomo– Confusión, nivel de conciencia fluctuante– Disfunción autonómica

• Diaforesis, TA fluctuante, taquicardia

– Analítica• Leucocitosis, CPK elevada, función hepática alterada

Sdr neuroléptico maligno

• Tratamiento: EMERGENCIA MÉDICA (20% mortalidad)– Retirada del APS– Medidas de soporte general– Bromocriptina (agonista DA) + Dantroleno (relajante

muscular)– Sedación con BZDs– Considerar TEC para tratamiento posterior del trastorno

Agranulocitosis

• Incidencia– 1% con clozapina (0.05% con otros APS)

• Factores de riesgo– Edad avanzada, mujeres– ¿factor genético?

• Inicio generalmente en los 6 1º meses• Clínica

– Fiebre alta, letargo, faringitis, úlceras orales

Agranulocitosis

• Manejo clozapina y leucopenia/agranulocitosis– Controles hematológicos frecuentes (basal, semanal

durante 18 semanas, quincenal el 1º año, luego mensual)

• Leucopenia leve: RBL 3.000-3.500• Leucopenia o granulocitopenia: RBL 2.000-3.000 o

granulocitos: 1.000-1.500: INTERRUMPIR CLOZAPINA, considerar hospitalización, recuento diario y aumentar la vigilancia hasta normalización

• Agranulocitosis: RBL <2.000 o granulocitos <1.000: INTERRUMPIR CLOZAPINA, HOSPITALIZACIÓN

• Recuperación: RBL >4.000 y granulocitos >2.000: NO PUEDE REINSTAURARSE CLOZAPINA, considerar TEC

Antipsicóticos atípicos y alteraciones metabólicas

Fármaco Aumento de peso

Riesgo de diabetes

Empeoramiento perfil lipídico

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Quetiapina

Ziprasidona*

Aripiprazol*

+++

+++

++

++

+/-

+/-

+

+

D

D

-

-

+

+

D

D

-

-

+= aumento del efecto; -= no efecto; D= resultados discrepantes* Datos a largo plazo limitados

American Diabetes, Psychiatric, Clinical Endocrinologists and for the Study of Obesity Associations 2004

Prevalence of MetS and individual parameters in

Criterion Women Men Total1. Waist circumference >102 cm

(men) and >88 cm (women)a65.3% (62) 41.8% (38) 53.8% (100)

2. Triglycerides ≥150 mg/dL or being on lipid-lowering medication

31.1% (28) 34.8% (32) 36.1% (66)

3. HDL-C <40 mg/dL (men) and

<50 mg/dL (women)b45.9% (34) 30.8% (24) 38.2% (58)

4. Blood pressure ≥130/85 mmHg or being on antihypertensive drug

17.2% (16) 21.5% (20) 20.9% (39)

5. Fasting glucose ≥110 mg/dL or being on antidiabetic medication

15.1% (14) 7.4% (7) 12.2% (23)

MetS: At least ≥3 criteria 25.9% (22) 19.3% (17) 22.4% (39)

Chi

-squ

are:

a p

= 0

.001

, b

p=

.05

Otros efectos secundarios

• Hipotensión ortostática

• Prolongación del QTc

• Efectos anticolinérgicos

• Disminución umbral convulsivo

• Disfunción sexual

• Sedación

Repercusión de los APS en la salud física

Discinesia

EPSs

Aumento peso

Diabetes

DislipemiaHipergluc

Resistencia insulina

QTc

Disfunción sexual

Enf CVasc

APS 1ª generación

APS 2ª generación

HiperPRL

Indicaciones de los APS

• Trastornos esquizofrénicos• Trastorno de ideas delirantes persistentes• Trastorno bipolar, manía• Depresión grave con síntomas psicóticos• Alteraciones del comportamiento graves

(agitación, agresividad)– Cuadros orgánicos (demencia, retraso mental)

• Alteraciones del movimiento– Tics, corea de Huntington, Guilles de la Tourette

Indicaciones de los APS sin aprobación EMEA

• Trastorno bipolar, prevención• Depresión bipolar• Trastorno depresivo recurrente refractario• Trastornos de la personalidad• Trastorno de ansiedad generalizada• Insomnio

Uso clínico de los APS

• 1ª elección: atípicos• Esquizofrenia resistente: clozapina• Duración del tratamiento

– 1º episodio: al menos 1-2 años– Varios episodios previos: al menos 5 años

• Monitorización somática– Previa a la instauración: antropometría, ctes.,

glucemia, perfil lipídico, prolactina• Si clozapina: RBL

– Si no alteraciones: anualmente

Uso clínico de los APS de liberación retardada

• Indicados en pacientes con mal cumplimiento terapéutico

• Administración IM cada 2-4 semanas• Típicos: flufenacina (2-3s), zuclopentixol (2-4s)• Atípicos: risperdal consta (2s), olanzapina

Farmacocinética APS

• Absorción– Oral– IM: haloperidol, levomepromacina, flufenazina

(depot), zuclopentixol (agudo y depot), aripiprazol, risperidona (agudo y liberación prolongada), olanzapina (agudo y liberación prolongada), ziprasidona

Farmacocinética APS

CYP450 APS Interacciones

1A2 ClozapinaOlanzapina

Inductor: TABACOInhibidor: FVX

2D6 ClozapinaOlanzapinaRisperidona

Inhibidor: FXT, PXT, sertralina a dosis elevadas

3A4 ClozapinaQuetiapinaZiprasidona

Inductor: CarbamacepinaInhibidor: ketoconazol, eritromicina, inhibidores de la proteasa, FVX, FXT