Antiinflamatórios Não Esteroidais-AINES

Antiinflamatórios Esteroidais (IAE)

Disciplina: Farmacologia Professor: Dsc. Adryano Augustto Curso: Medicina Veterinária

Principais Mediadores Inflamatório

1-Aminas bioativas: -Histamina -Seronina

2-Citocinas: Interleucinas, TNF-α, quimiocinas, interferons, Bradicinina

3-oxidantes biológicos: H2O2, O-

2 , NO-, HOCl, OONO-

4-Eicosanóides: Prostaglandinas e Leucotrienos

5-Moléculas de Adesão e Enzimas digestivas

I.P.C As aminas Biológicas são os únicos mediadores pré-formados nas células de defesa, os outros tem a produção e a liberação estimuladas pelo desencadeamento da inflamação

Fosfolipídios Liberados depois da lesão celular

Ácido Araquidônico

12-HETE, 15-HETE, LTA4

LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 TxA2 PGE2 PGI2

Fosfolipase A2

Lipoxigenase Cicloxigenases

(COX-1 e COX-2)

PGH2/PGG2

PGF2

Quimiotaxia de PMN

+Permeabilidade

vascular

Broncoconstrição Vasodilatação

Vasodilatação

Hiperalgesia

Febre

Vasodilatação

Hiperalgesia

Inibe agr plaq

Contração

musc lisa

uterina

Vasoconstrição

Agr plaq

AINE

AIE

AIE

AINES Antiinflamatórios

Analgésicos Antipiréticos

Anti-plaquetários

Antiinflamatórios Não-Esteroidais

A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos

tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio está

relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES.

COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-

1 e α-TNF.

Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos.

Alvo específico dos AINES mais modernos (Inibidores seletivos)

Mecanismo de ação . Inibem a Cicloxigenase (COX): - COX-1: efeitos fisiológicos; - COX 2-1: efeitos inflamatórios. . Efeitos colaterais: - Decorrentes da Inibição COX 1; - Desenvolvimento drogas seletivas COX 2: . Meloxicam, Celocoxib, Carprofeno, . Nimesulida, Marecoxib,

Antiinflamatórios Não-Esteróides

Salicilatos

-Derivado ativo casca do salgueiro:

. Ácido Acetilsalicílico:

Efeitos:

. Analgésico dores leves/moderadas;

. Antitérmico;

. Antinflamatório;

. Trombolítico.

Antiinflamatórios Não-Esteróides

Antiinflamatórios Não Hormonais PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Salix sp.

(salgueiro, chorão)

cascas do tronco

Salicilina (um glicosídeo do ácido salicílico)

Antiinflamatórios Não Hormonais

Particularidades

.Naproxeno: -não indicado para cães.(Ulcerogênico)

Diclofenaco: Provocam gastroenterite hemorrágica em cães (evitar uso)

Fenilbutazona: Promove reações idiossincráticas em felinos e cães

AAS: Tóxico para felinos, não utilizar doses repetidas em cães

Acetaminofeno: Não deve ser utilizado em felinos

ANTIPIRÉTICO

PGE2

IL1

IL6

INTERFERONS TNF

F

E

B

R

E

HIPOTÁLAMO

O efeito antipirético ocorre devido a inibição dos indutores de febre no hipotálamo

A ação antipirética envolve a inibição de uma terceira isoforma da COX, a cox-3 ou cox-Cerebral.

Fármacos Inflamatórios Não-Esteróides O mecanismo de ação dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) é

baseado na inibição da via das ciclooxigenases.

Os AINEs seletivos inibem apenas a isoforma da COX expressa durante a resposta inflamatória (COX-2) por isso possuem reduzidos efeitos colaterais sobre os rins e o trato gastrointestinal.

Utilidade Terapêutica:

-Analgésicos -Anti-térmicos -Antiinflamatórios -Anti-coagulantes -Anti-endotóxicos

Efeitos Adversos: Gastrite e ulceração duodenal, aumento do tempo de sangramento, retenção de água e Na, insuficiência renal, polipose nasal, parto tardio.

Fármacos Inflamatórios Não-Esteróides

Alguns AINEs podem provocar Lesão cartilagem articular:

degeneração cartilagem

Reduzem síntese glicoaminoglicanos. Exemplos:

AAS

Naproxeno

Cetoprofeno

Indometacina

Farmacologia do Processo Inflamatório Efeitos Adversos não ligados diretamente a inibição da síntese de

prostaglandinas nos casos de superdosagem: Hepáticos: icterícia hepatite necrose hepática

Dermatológicos: fotossensibilidade dermatite necrosante Lesões de cascos

S.N.C: cefaléia e tonteira sonolência aumento da sudorese nervosismo meningite asséptica

Principais AINEs Antiinflamatórios Não-Esteroidais (AINEs): 1-Agentes não-seletivos: Drogas que inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2

2-Agentes seletivos: Drogas que inibem especificamente a COX-2

Principais AINEs não-seletivos:

Salicilatos: AAS

Derivados Arilpropiônicos: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno

Indóis: Indometacina, Diclofenaco

Derivados da Pirazolona: Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona

Derivados do Oxicam: Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam

Derivados p-aminofenólicos: Paracetamol

Ácidos Carboxílicos

Salicilatos AAS, Salicilamida,

Salicilato de Sódio

Acetatos Diclofenaco, Indometacina

Propionatos Carprofeno, cetoprofeno, naproxeno

Fenamatos Ácidos Fenâmico, Meclofenâmico

Alcanonas Nabumetona

Ácidos Enólicos

Pirazolonas Fenilbutazona, Dipirona, Isopirina

Oxicam Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Ácido p-amino-fenólico

Paraminofenol Paracetamol

Outros AINES Várias Classes

diferentes

Nimesulida, Flunixina meglumina, Celocoxb, Rofecoxib, Valecoxb

Previcox - fibrocoxib Altamente seletivo para Cox 2 Restrições:

Não administrar a cadelas gestantes ou lactantes.

Não administrar a animais com menos de 10 semanas de idade ou menos de 3 Kg de peso corporal.

Não administrar a animais que sofram de hemorragias gastrointestinais, discrasia sanguínea ou perturbações hemorrágicas.

Não administrar em simultâneo com corticosteróides ou outros medicamentos anti-inflamatórios não esteróides

TROCOXIL - mavacoxib Inicialmente dar o 2º comprimido após 15 dias, e daí em diante

mensalmente. Não exceder 7 doses consecutivas(6,5meses) Não usar em cães com menos de 12 meses de vida e/ou menos de 5 kg

de peso corporal. Não usar em cães que sofrem de distúrbios gastrointestinais, incluindo

ulceração e sangramento. Não usar quando há evidência de um distúrbio hemorrágico. Não usar em casos de função renal ou hepática comprometida. Não usar em casos de insuficiência cardíaca. Não usar em animais prenhes, de criação e em lactação. Não usar em animais em fase de reprodução. Não usar no caso de hipersensibilidade conhecida às sulfonamidas. Não usar concomitantemente com glicocorticóides ou outros AINEs.

Fármaco Seletividade Cox1/ Cox2

Ação na Lox

Particularidades e Restrição na Medicina Veterinária

AAS + Cox1 Não Potente ação anti-trombótica, utilizado para evitar a formação de trombos em cães antes do tratamento da dirofilariose. Elevada toxicidade em felinos, não repetir dose em cães

Diclofenaco 50% Parcial Potente ação anti-edematogênica, Muito utilizado em Ruminantes, Elevada Toxicidade para cães e aves

Naproxeno 50% Não Boa penetração nos músculos e articulação, proporciona boas respostas na miosite e laminite em equinos. Utilizar com ressalva em cães, pode causar erosão articular

Carprofeno + Cox-2 Não Alta eficácia no tratamento dos sintomas da osteoartrite. Ação central elevada, ótima redução da dor pós-cirurgica em pequenos

Cetoprofeno 50% Signifi- cativa

Excelentes respostas na redução da dor visceral e musculoesquelética, especialmente em equinos. Atividade anti-endotóxica

Fármaco Seletividade Cox1/ Cox2

Ação na Lox

Particularidades e Restrição na Medicina Veterinária

Dipirona +Cox-1 Não Potente ação Analgésica Central em todas as espécies. Não fazer uso crônico

Fenilbutazona +Cox-1 Não Potente ação Analgésica Central . Não fazer uso crônico, Tóxica para felinos, não recomendada para os cães

Flumexina Meglumina

50% Baixa Atividade anti-endotóxica, Potente Ação Analgésica frente as dores musculoesqueléticas Elevada Nefrotóxicidade.

Nimesulida ++ Cox-2

Tratamento da Oesteoartrite

cetorolaco de trometamina

+++ Cox-2 à 0,3 mg/Kg possui eficácia semelhante aos opióides na dor pós-cirúrgica da OSH

Parecoxib +++ Cox-2 Redução da dor e inflamação com reduzidos efeitos sobre os rins e o TGI

Derivados Pirazolônicos

• Dipirona • Fenazona • Fenilbutazona

• oxifembutazona

• sulfimpirazona

Podem causar agranulocitose fatal !!!

Corticoesteróides

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

1. antiinflamatório

2. imunossupressão

3. retroalimentação negativa e supressão do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA)

4. Efeitos metabólicos (glicólise, gliconeogênese , lipólise, insensibilidade a glicose, proteólise,) e retenção Hídirca

Lembrando que..... • Os corticosteroides são classificados em:

glicocorticoides, produzidos pela zona fasciculada da supra renal, os mineralocorticoides produzidos pela zona glomerulosa

• Todos participam ativamente no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, e os mineralocorticoides (aldosterona), regulam o equilíbrio hídrico e eletrolítico.

hiperadrenocorticismo

Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides

Efeitos Metabólicos

Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides

Efeitos Metabólicos

Calcinose cutañea

Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides

Efeitos Metabólicos

Efeitos

Adversos

Tendem a ocorrer com

doses elevadas ou

administração prolongada

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Introdução

EFEITOS FISIOLÓGICOS

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Efeitos no metabolismo dos lipídeos

Aumenta lipólise

Aumento dos ácidos

graxos livres

Redistribuição da gordura corporal:

Corticóides

São Moléculas que ativam os receptores dos hormônios produzidos pelas glândulas adrenais,

1-Corticoesteróides Naturais: são produzidos pela córtex da adrenal

2-Corticoesteróides Semi-sintéticos: são análogos estruturais dos naturais Aplicação clínica : - Terapias de reposição - Imunossupressão - Efeito antiinflamatório (potente) -Efeito Anti-alérgico

Antinflamatórios Esteróidais

Glicocorticóides (AIE) • Classificação conforme a duração de efeito

– Curta (< 12 h) Potência relativa • Hidrocortisona 1,0 • Cortisona 0,8

– Intermediária (18-36 h) • Prednisona 4,0 • Prednisolona 4,0 • Metilprednisolona 5,0 • Triancinolona 5,0

– Longa (36-54 h) • Betametasona 25,0 • Dexametasona 25,0 • Parametasona 10,0

Flumetasona 30

Corticóides Comparação entres os principais

Corticosteróide Potência Potência de retenção de Na

Ação curta (12 h)

Hidrocortisona 1 1

Cortisona 0.8 0.8

Fludrocortisona 10 125

Ação interm(12-36hs)

Prednisona 4 0.8

Prednisolona 5 0.8

metilprednisolona 5 0.5

Triancinolona 5 0

Ação longa (36-72 hs)

Parametasona 10 0

Betametasona 25 0

Dexametasona 25 0

flumetasona 30 0

Glicocorticóides

Dentro das aplicações clínicas na Medicina Veterinária, descreve-se:

insuficiência da adrenal,

doenças auto-imunes,

doenças alérgicas,

doenças articulares,

traumas e edemas craniocefálicos,

doenças gastrintestinais,

doenças respiratórias,

distúrbios musculoesqueléticos,

Utilizar mais nos quadros de choque, trauma encefálico, emergências respiratórias e metabólicas, anafilaxia, crises alérgicas, dor extrema em hérnia de disco, uso por pouco tempo como antiinflamatório, dando preferência pelas aplicações externas.

Efeitos Crônicos do Uso de

glicocorticóides

Resistência Insulínica

Redução da massa muscular e óssea;

Diminui a síntese de colágeno, comprometendo a cicatrização, e tornando a pele mais delgada, aumentando a susceptibilidade a lesões por traumatismos;

Promove aumento da sede, apetite e poliúria

Induz a cios irregulares e alterações na libido de machos e fêmeas;

Efeitos Crônicos do Uso de

glicocorticóides

Alopecia, pele fina com aumento da pigmentação,

Calcinose (depósito de cálcio em várias partes orgânicas);

Pode + pressão arterial, pela atividade mineralocorticoide;

Promove alterações hematológicas e na bioquímica sérica;

Predispõe a catarata, glaucoma e atrofia de retina;

Pode levar a síndrome de Cushing.

Em tratamentos de mais de 10 dias nunca retirar o medicamento subitamente.

A retirada da corticoterapia é uma situação que deve ser planejada, pois a retirada inadequada de um glicocorticóide pode determinar a reativação da doença de base ou quadro de insuficiência adrenal conseqüente à supressão prolongada do eixo HHA .

Em cães é frequente o aparecimento do hiperadrenocorticismo ( Cushing)

Considerações Clínicas

Corticóides

Terapia corticoesteroidal

1-Problemas Respiratórios: casos de rinites, asma, bronquite crônica agudizada, DPOC’s

- budesonida, fluticasona, beclometasona (1ml / 4ml soro) - inalação ou inspiração passiva 2-Doença Inflamatória Intestinal: em casos de diarréias não-responsiva a

terapia convecional - budesonida por enema ou cápsulas - predinisolona por via oral, IM ou SC