Farmacologia dos antiinflamatórios :Antiinflamatórios Esteróides

Departamento de FarmacologiaFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo 1

Sinais da Inflamação

1. Dor2. Rubor3. Calor4. Tumor

Aulus Cornelius Celsus

(25 DC – 50 DC) 2

Sinais da Inflamação

Rudolf Virchow (1821 -1902)

3

Inflammation is a tissue reaction caused by tissue damage or injury, characterized by

redness, heat, swelling, and pain

Eventos da Inflamação Aguda

4

Eventos da Inflamação Aguda

Mediadores Inflamatórios

5

Conceito de Mediadores

• Substâncias endógenas que uma vez liberadas ou ativadas

participam, desencadeando, mantendo ou amplificando os diversos eventos envolvidos na resposta inflamatória.

• Condições para enquadramento como mediador da

inflamação:

Serem isolados do foco inflamatório

Se injetados, provocarem reação inflamatória

Se bloqueados, impedirem o fenômeno inflamatório

Mediadores Inflamatórios

7

Mediadores Inflamatórios

AINEs

8

Delves & Roitt, NEJM. 2000

Neutrophil migration to the infectious focus

Alves Filho JC

Events of leukocyte migration

1- Recognition of inflammatory stimulus by resident cells

2- Release of chemotactic mediators

3- Activation of the endothelium

4- Rolling

5- Activation of the migrating leukocytes

6- Adhesion of leukocytes

7- Transmigration and locomotion

Eventos da Inflamação Aguda

Celulares: Induzidos por mediadores inflamatórios

1

2

3

11

- Respiratory distress syndrome

-Myocardial reperfusion

- Emphysema

- Rheumatoid arthritis

- Gout

LEUKOCYTES X PATHOLOGIES

- Immune vasculitis

- Glomerulonephritis

- Ulcerative colitis

- Crohn disease

Terapia Medicamentosa

Analgésicos e Antiinflamatórios não esteroidais

Antiinflamatórios Esteroidais (Glicocorticóides)

Drogas Modificadoras de Doença

Antiinflamatórios Esteróides (AIEs)Glicocorticóides

14

Antiinflamatórios Esteróides

15

• Os AIEs são análogos sintéticos do cortisol;

• Cortisol é um hormônio esteroide produzido no corpo

humano que apresenta potente ação anti-inflamatória e

imunossupressora;

Histórico

1855 - Addison – significância biológica das glândulas adrenais(relato clínico)

1856 – Brown-Séquard – experimentos pioneiros sobre osefeitos da adrenalectomia

1932 – Cushing – descreveu a síndrome do hipercorticismo

Histórico

1943 – Reichstein e Shoppee – isolaram e elucidaram a estruturaquímica de 28 esteróides do córtex adrenal, sendo que apenas 5desses compostos mostraram-se biologicamente ativos

1949 – Philip S. Henche – testou cortisol para tratamento daartrite reumatóide aguda, devido a observação da regressão dadoença em mulheres grávidas

1950- The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 Philip

Showalter Hench Use of Cortisone in Rheumatic diseases:

Antiinflamatórios Esteróides

18

• Cortisol é sintetizado à partir do colesterol pelas

glândulas supra-renais;

CortisolColesterol

(ciclopentanoperhidrofenantreno)

Glândulas supra-renais

• Corticóides:

– Mineralocorticoides – são

produzidos na zona

glomerulosa

– Glicocorticoides – são

produzidos principalmente

na zona fasciculada da

glândula supra-renal

• Androgênios – produzidos

principalmente na zona

reticular

Hormônios Esteróides

• O córtex da glândula supra-renal sintetiza 2 classes de

hormônios esteróides:

– Corticosteróides – possuem 21 átomos de carbono

• Glicocorticóides

• Mineralocorticóides

– Androgênios – possuem 19 átomos de carbono

Hormônios Esteróides

Síntese

• Não são armazenados e não existem como elementospré-formados

• São sintetizados de acordo com a necessidadefisiológica

• São substâncias provenientes do colesterol

• Possuem em comum a estrutura ciclopentanoperhidrofenantreno

Biossíntese dos esteróides

zona glomerulosa zona fasciculada zona reticuar

Biossíntese dos esteróides

ANG II

Biossíntese dos esteróides

ACTH

Biossíntese dos esteróides

v

v

LH

Biossíntese dos esteróides

29

Regulação da liberação de cortisol: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

30

Regulação da liberação de cortisol: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Eixo neuro-imune-endócrino

31

Eixo neuro-endócrino

Regulação da liberação de cortisol: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Adrenals

Kidney

PosteriorPituitary Gland

Hypothalamus

AnteriorPituitary Gland

ACTH

StressCircadian

rhythm

CRH

(-)

Glucocorticoids, Catecholamines, etc..

Glucocorticoids, Catecholamines, etc..

Muscle:Net loss of aminoAcids (glucose)

Liver:Deamination of

proteins into amino acids,

gluconeogenesis (glucose)

Fat Cells:Free fatty

acid mobilization

Heart rate:Increased

Immune system:altered

0

12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00 12:00

Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266

200200200

180180180

160160160

140140140

120120120

100100100

808080

606060

404040

202020

000

AlmoçoAlmoçoAlmoço LancheLancheLanche JantarJantarJantar LancheLancheLanche LancheLancheLanche Café da manhãCafé da manhãCafé da manhã

12:0012:0012:00 16:0016:0016:00 20:0020:0020:00 24:0024:0024:00 04:0004:0004:00 08:0008:0008:00 12:0012:0012:00

252525

202020

151515

101010

555

000

AC

TH

(p

g/m

L)

AC

TH

(A

CT

H (

pg

pg

// mL

mL

))

Co

rtis

ol (

g/d

l)C

ort

iso

lC

ort

iso

l ( (

g/d

l)g

/dl)

Sono Sono

Secreção normal do ACTH e cortisol

Secreção de CRH, ACTH e cortisoldurante a resposta inflamatória

– Grαa, Grαb:

• Modifica atividade transcripcional;

– Grβa, Grβb:

• Não induz atividade transcripcional

• Influência na resposta do Grα;

• Responsável pela desenvolvimento de

resistência aos glicocorticóides;

• TNF- α e IL-1 regulam sua expressão;

Receptores de glicocorticóides

Aspectos Farmacocinéticos

90% se ligam às proteínas plasmáticas de modo reversível:

– CBG (globulina de fixação de corticosteróides outrascortina) – alta afinidade e baixa capacidade de fixação

– albumina – baixa afinidade e alta capacidade de fixação

CBG

S

R*

RHsp90

Hsp90x

RS

S R*

S R*

S

R*SS

SDNA

ERG

(Instável)

Resposta

Proteína

mRNAMaquináriade transcrição(polimerase doRNA, etc)

Citoplasma

Núcleo

Pré-mRNA

Receptores de glicocorticóides

Funções

• Os corticosteróides diferem quanto as suas principais

funções:

– Glicocorticóides – reguladores do metabolismo de

carboidratos

– Mineralocorticóides – reguladores do metabolismo

eletrolítico

Funções dos Glicocorticóides

• Os Glicocorticóides, além de alterarem o metabolismo

dos carboidratos, promovem principalmente:

– Alterações no metabolismo (geralmente aumento) de

lipídeos e proteínas

– Alteração do equilíbrio hidroeletrolítico (principal

função dos mineralocorticóides)

– Ação anti-inflamatória e imunossupressora

Efeitos sobre o Metabolismo dos Carboidratos,Proteínas e Gorduras

• Redução na captação e utilização da glicose músculos

• Aumento da gliconeogênese, resultando em uma

tendência para hiperglicemia

• Menor síntese e maior degradação das proteínas

• Redistribuição da gordura (como Síndrome de Cushing)

Efeitos sobre o Equilíbrio Hidroeletrolítico

• Aumento da reabsorção de Na+ nos túbulos distais e

ductos coletores

• Aumento da excreção de K+ e H+

Ações Anti-Inflamatórias e Imunossupressoras

• Sobre as células:

– Menor número e atividade dos leucócitos (inflamaçãoaguda)

– Menor atividade das células mononucleares, menorproliferação de vasos sanguíneos, menos fibrose(inflamação crônica)

– Menor expansão clonal das células T e B e açãoreduzida das células T secretoras de citocinas (áreaslinfóides)

Ações Anti-Inflamatórias e Imunossupressoras

• Sobre os mediadores inflamatórios e imunes:

– Menor produção e ação de muitas citocinas (IL-1, IL-

2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, TNF)

– Redução da geração dos eicosanóides e do PAF

– Redução dos componentes do complemento do

sangue

Efeitos antinflamatórios dos glicocorticóides

endógenos

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950Philip Showalter Hench

“Use of Cortisone in Rheumatic diseases”

Philip S. Hench

Prêmio Nobel de Medicina

(1896-1965) 45

Cortisol

Interação do receptor de glicocorticoides com DNA

Barnes & Karin, 1997. New Engl. J. Med., 336: 1066

Glucocorticoid

TNFαReceptor

TNF-α

Tyrosine Kinase

Phosphorylation

IκBα Dissociation Degradation

Inactive

NFκB

Active NFκB

Inactive GC-R

Active GC-R

Nucleus

DNA

IκBα

β Adrenergic Receptor

CG

CYTOKINES, COX 2 and iNOSLipocortinMoreno,2004

Proteinas reguladas pelo NF-kB

Citocinas pro-inflamatorias

Receptores Quimiocinas Enzimasinflamatórias

Moléculas de adhesão

TNF IL-2r IL-8 iNOS ICAM-1

IL-1 TCR MIP-1 COX-2 VCAM-1

IL-2 MCP-1 5-LO E-selectina

IL-6 GRO,, PLA2 Citosólica

GMSF Eotaxina

Ação antiinflamatória dos

glicocorticóides

GC and the immune system

Derivados Sintéticos

• Os esteróides para serem biologicamente ativos devem

possuir:

– dupla ligação na posição 4,5

– grupamento cetona em C 3

• Modificações na estrutura do cortisol

Derivados sintéticos do cortisol

1

36

11 17

O

O

C OC O

OHOH

CHCH2 2 OHOH

HOHO

CortisolCortisol

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

OO

CortisonaCortisona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

PrednisolonaPrednisolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

PrednisonaPrednisona

OO

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasona

DexametasonaDexametasona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

TriamcinolonaTriamcinolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

FludrocortisonaFludrocortisona

OO

CHCH33

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHOCHCH33

FF

OHOH

FF FF

OO

OOOO

OOOO

Estrutura molecular de alguns glicocorticóides

54

3

Aspectos Farmacocinéticos

O metabolismo envolve adições seqüenciais de átomos deoxigênio e hidrogênio seguido de conjugação (formação dederivados mais hidrossolúveis para excreção)

– redução da dupla na posição 4,5

– redução da cetona em C3 para hidroxila

São excretados principalmente na urina

• Modificações na estrutura do cortisol foram feitas a fim

de se obter compostos com:

– maiores diferenciações das atividades

glicocorticóides e mineralocorticóides

– maior potência

– duração de ação mais prolongada

Derivados sintéticos do cortisol

O

O

C OC O

OHOH

CHCH2 2 OHOH

HOHO

CortisolCortisol

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

OO

CortisonaCortisona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

PrednisolonaPrednisolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

PrednisonaPrednisona

OO

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasona

DexametasonaDexametasona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

TriamcinolonaTriamcinolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

FludrocortisonaFludrocortisona

OO

CHCH33

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHOCHCH33

FF

OHOH

FF FF

OO

OOOO

OOOO

Estrutura molecular de alguns glicocorticóides

57

Potência antiinflamatória dos

glicocorticóides

Goodman & Gilman, 1998

Fludrocortisona

• Adição de um α-flúor ao carbono 9 ao cortisona.

• Aumento da potencia antiinflamatoria e principalmente mineralocorticóide.

• Metabolismo hepático (11β-HSD II) e excreção renal

• Duração da ação: Curta (menor 12hs).

Prednisolona

• Adição de uma ligação dupla entre carbono 1 e 2 ao cortisona.

• Potência antiinflamatoria 4-5 vezes maior que cortisona e baixa atividade mineralocorticóide.

• Metabolismo hepático (11β-HSD II) e excreção renal.

• Duração da ação: Intermediária (menor 24hs).

Dexametasona• Adição da ligação dupla, flúor e grupo α-metil (C 16)

ao cortisona.

• Potencia de 18-30 vezes maior que cortisona, praticamente nenhuma atividade mineralocorticóide.

• Metabolismo hepático (11β-HSD II) e excreção renal.

• Duração da ação: Longa (Maior 48hs)

Farmacocinética

Transportados ligados à CBG

(globulina de ligação dos

corticosteróides) (80%), ligados à

albumina (10%) e livre (10%).

Efeitos colaterais

• Osteoporose

Efeitos colaterais

• Hiperglicemia (metabolismo carboidratos)

GCs

produção de insulina células

do pâncreas, resistência à

insulina

síntese de glicose a partir de

aminoácidos

Efeitos colaterais

• Atrofia muscular (metabolismo de proteínas)

síntese de proteínas / degradação das proteínas

• Redistribuição de gordura (metabolismo dos lipídeos)

• Redução dos mecanismo defesa contra infecções (efeito

imunossupressor)

• Aumento da reabsorção de Na+ nos túbulos distais e

ductos coletores

Síndrome de Cushing

Glucocorticoids: the effects are not universal!

Glucocorticoid sensitivity varies considerably among individuals

Within the same individual responsiveness to glucocorticoids differs among tissues

Glucocorticoid sensitivity varies between and within individuals

Glucorticoid sensitivity varies during normal physiological processes: eg. during cell cycle and during development

Tissue specific functions of GR: eg. impaired growth (liver), altered neuroendrocrine functions (brain)

Tissue specific glucorticoid resistence in disease: eg. in several autoimmune/ and or inflammatory diseases: rheumatoid arthritis, Crohn´s disease, asthma

Molecular basis of differential glucocorticoid sensitivity

Bioavailability of glucocorticoids is tissue specific• 11 hydroxysteroid dehydrogenase (11HSD2): selectively

conversts active gluccorticoids such as cortisol to less active metabolites such as cortisone

• Levels of 11HSD2 are high in kidney, colon, pancreas and placenta

• GR driven gene regulation affected at the prereceptor level

• In tissues other than kidney 11HSD1 converts inactive glucocorticoids to active counterparts

• OBRIGADO

• Fernando de Queiroz Cunha

• fdqcunha@fmrp.usp.br

71

Mecanismos de transcrição das citocinas

Corticosteroids

Glucocorticoid Receptor

GRTF

GR-monomerGR-dimer

Anti-inflammatoryproteins

Side-effects(metabolism,endocrine)

Inflammatory proteins:cytokines, enzymes,adhesion molecules

How do Glucocorticosteroids mediate their effect?

Transactivation Transrepression

-GRE GRE

GRGR

+

Inflammation at cellular level

Pro-inflammatory cytokinesIL-1β, TNFα PKC-activation

Viral infection

Oxidative stress

Glucocorticoids

Inflammatory

Signals

Amplifying loop

mRNA

Enzymes

Adhesion moleculesICAM-1, VCAM-1

iNOS,COX-2ChemokinesIL-8,RANTES,

CytokinesIL-6,GM-CSF

Inflammatory

Proteins

GRNF-κB

IL-1β, TNFα

IL-1β, TNFα

GRE

p65p50

Molecular basis of differential glucocorticoid sensitivity

Ligand availability

Glucocorticoid Receptor

Recruitment cofactors and other proteins

One GR gene generates multiple GR isoforms

Lu and Cidlowski, Trends Cell Biol, 2006;16:301

Relative bioactivities of synthetic steroids

Steroid Antiinflammation Corticotrope suppression Salt retention

Cortisol 1 1 1

Prednisolone 3 4 0.75

Methylprednisolone 6.2 4 0.5

Fludrocortisone 12 12 125

Triamcinolone 5 4 0

Dexamethasone 26 17 0

79

Eixo imune-endócrino

Regulação da liberação de cortisol: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Barnes, 2005

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

81

Glicocorticóides na Artrite Reumatóide

Tempo (meses)

Esco

re d

e d

ano

rad

ioló

gico

(Sh

arp

to

tal)

PlaceboPrednisolona

Proteção da erosão artricular pelo tratamento crônicocom glicocorticóides

Indometacina

Anexina-1GCs

(Dexametasona)

Mecanismo de Ação da Indometacina e Dexametasona

Barnes, 2005

Mecanismo de ação dos glicocorticóides

Substâncias endógenas que, uma vez liberadas ou ativadas, promovem, desencadeando, mantendo ou amplificando os diversos eventos envolvidos na resposta inflamatória.

Mediadores Inflamatórios

85

Glucocorticoid

TNFαReceptor

TNF-α

Tyrosine Kinase

Phosphorylation

IκBα Dissociation Degradation

Inactive

NFκB

Active NFκB

Inactive GC-R

Active GC-R

Nucleus

DNA

IκBα

β Adrenergic Receptor

CG

CYTOKINES, COX 2 and iNOSLipocortinMoreno,2004