Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJFaculdade de Farmácia – Departamento de FármacosDisciplina: Química Farmacêutica (QF)

AntiAnti--inflamatórios e antitrombóticosinflamatórios e antitrombóticos

Prof. Rodolfo do Couto MaiaProf. Rodolfo do Couto Maia

Junho de 2010

A Inflamação

InflamaçãoInflamação

Inflamação AgudaInflamação AgudaMediadores: Histamina, Mediadores: Histamina,

Bradicinina, PGEBradicinina, PGE 22, TXA, TXA22, LTB, LTB44 e e etc.etc.

FiguraFigura 11:: SinaisSinais ClínicosClínicos ClássicosClássicos dada InflamaçãoInflamação.. (Adaptado(Adaptadodede Lawrence,Lawrence, 20022002))

Lawrence, T. et al, Nat. Rev Immunol ., 2, 787-795, 2002.

Reparo tecidualReparo tecidual

ResoluçãoResolução

Inflamação CrônicaInflamação Crônica

Perda de Função TecidualPerda de Função TecidualMediadores: Lipoxinas, Mediadores: Lipoxinas,

Resolvinas e etc.Resolvinas e etc.

Doenças Inflamatórias Crônicas

O Ínicio da era dos anti-inflamatórios...

Felix HoffmannJohn Vane

Ácido Acetil Salicílico(Aspirina®)

Felix Hoffmann(1899)

John Vane(1971)

Ciclo-oxigenase(COX)

A cascata do ácido araquidônico

Classificação dos AINEs

• Salicilatos

• Ácidos aril- e/ou heteroarilaromáticos

• Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos

• Ácidos arilantranílicos

• Oxicams

• Coxibes

Salicilatos

OH

OH

O

O

OH

O

CH3OÁcido Salicílico

Os salicilatos atuam inibindo a biossíntese de prostaglandinas ao nível deatuação das ciclo-oxigenases, principalmente a COX-1. O AAS é o único AINEque modifica a COX através da formação de uma ligação covalente, acetilando aSer-530 da COX-1 e a Ser-516 da COX-2.

CH3OÁcido Salicílico

Ácido Acetil Salicílico

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Indometacina

N

H3CO

CH3

O

CO2H

Cl

A Indometacina é um dos AINEs mais potentes em uso até hoje. É mais potentecomo antipirético que o acetoaminofeno e o AAS e apresenta uma potênciaanalgésica 10 vezes mais potente que a do AAS.

Indometacina

Orientação espacial adotada: “cis-like”

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Diclofenaco

NH

CO2

ClCl

Na

O Diclofenaco está disponível em 120 países diferentes, sendo talvez o AINEmais usado no mundo. Em modelos animais de inflamação se mostrou 2 vezesmais potente que a indometacina e 450 vezes mais potente que o AAS. Naanalgesia é 6 vezes mais potente que a indometacina e 40 vezes mais potenteque o AAS. Como antipirético é 2 e 350 vezes mais eficaz que a indometacina eo ASS, respectivamente.

Diclofenaco

Ácidos aril- e/ou heteroarilacéticos:Sulindaco

F

CH3

CO2H

S

CH3

H

F

CH3

CO2H

H

O

S

O

H3C

O Sulindaco é um pró-fármaco. Seu metabólito ativo (sulfeto) inibe o sistemaCOX com uma potência 8 vezes maior que o AAS, comparado à indometacina éequipotente na analgesia, porém menos potente na ação antipirética e anti-inflamatória.

Z-Sulindaco(mais potente que E)

E-Sulindaco

Ácidos aril- e/ou heteroarilpropiônicos“profenos”

CH3

CO2H

CH3H3CF

CH3

CO2H

CH3H3C

H3CO

CH3

CO2H

(R,S)-Ibuprofeno(S como eutômero)

S-(+)-Naproxeno

(R,S)-Flurbiprofeno(S como eutômero)

Ácidos arilantranílicos (ácidos fenâmicos)

CO2H

NH

ClCl

CO2H

NH

CH3

Posição orto do grupo carbóxi é imprescindível para a atividade

CH3CH3

Ácido Mefenâmico Ácido MeclofenâmicoAtividade anti-inflamatória 25 vezesmaior que a do ácido mefenâmico

Oxicams

SN

OH O

NH

CH3O O

N

S

CH3

SN

OH O

NH

CH3O O

N

Piroxicam Meloxicam

Faixa de pka: 4 – 6Enolato muito estável

Efeitos adversos dos AINEs

AINEs(ácidos orgânicos)

Dano primário(direto)

Dano secundário(indireto)

Duplo dano

Lesão Gástrica

Ciclo-oxigenases: funções e diferenças

OH

O

H3C

CH3

H2N H

Isoleucina

OH

O

CH3

CH3

NH2 H

Valina

COX-1: Duas Isoleucinas no sítio ativoCOX-2: Duas Valinas no sítio ativo

Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2

NN

CF3

H2NO2S

O

H3CO2S

OH3C

O

N

O

H2NO2S

CH3

N

Cl

NH3C

H3CO2S

Celecoxibe

Valdecoxibe Etoricoxibe

Rofecoxibe

Coxibes: AINEs inibidores seletivos de COX-2, fim dos efeitos adversos???

Efeitos Gastro-irritantes Risco de ataque cardíaco

Foi descoberto que os inibidores seletivos de COX-2 estavam suprimindo aformação de PGI2 (prostaciclina), que pode resultar em elevada pressão arterial eformação de trombos. Isto foi atribuído ao fato de a COX-1 mediar a produção deTxA2 (tromboxana), um agregante plaquetário e vasoconstritor, e a COX-2 mediar aprodução de PGI2, um anti-agregante plaquetário e vasodilatador.

Inflamação crônica: Perspectivas contemporâneas

Fármacos Biotecnológicos: Bloqueadores do TNF-α (Fator de Necrose Tumoral alfa)Etanercept e Infliximab

Analgésicos antipiréticos

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OEt

NHCOCH3

Acetoaminofeno Fenacetina Acetanilida

Os analgésicos antipiréticos são desprovidos de atividade anti-inflamatória. Ésugerido que atuam inibindo a COX-3 no SNC, pois não apresentam afinidadepelas COX-1 e 2, embora os níveis de PGE2 apresentem-se elevados no SNC.

Antitrombóticos

Ácido Araquidônico

PGG2

Ciclo-oxigenase

Prostaciclina sintase

PGH2

TxA2

PGI2

Tromboxana sintase