AnalgAnalgéésicos, Antipirsicos, Antipirééticos eticos e AntiinflamatAntiinflamatóórios Não rios Não EsteroidaisEsteroidais

((AINEsAINEs))

Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de farmacologiaDisciplina de farmacologia

INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO

DORDOR éé sintoma comum de muitos quadros clsintoma comum de muitos quadros clíínicos e razão nicos e razão freqfreqüüente da procura de auxente da procura de auxíílio mlio méédicodico

1/3 da popula1/3 da populaçção experimenta dor que requer atenão experimenta dor que requer atençção mão méédicadicae determina e determina incapacitaincapacitaççãoão

total ou parcial.total ou parcial.

Sucesso da terapêutica Sucesso da terapêutica →→ importante importante valorizar a dor referida pelo pacientevalorizar a dor referida pelo paciente

Conceito da dorConceito da dor: : ““Experiência sensorial e emocional desagradExperiência sensorial e emocional desagradáável, vel, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita emrelacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em

termo termo

deste tipo de dano.deste tipo de dano.””

((InternationalInternational AssociationAssociation for for thethe StudyStudy ofof PainPain))

→→ NocicepNocicepççãoão: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)

quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑

peristaltismo).

→ A percepção da dor é

variável e influenciada por vários fatores

CritCritéérios de Classificarios de Classificaçção da DORão da DOR

Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmicaCrônica: etiologia (-) conhecida (>

dor/depressão)

FisiopatológicoOrgânica: causa conhecida, bem descritaPsicogênica: sem causa conhecida, pouco definida,

não responde à

analgésicos convencionais

Topográfico Localizada e generalizadaTegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral

IntensidadeLeve: preferencialmente AINEsAINEsModerada

(ou leve não responsiva):

AINEs

+ OpiOpióóidesides

Intensa

(ou moderada não responsiva):

OpiOpióódesdes

→→ Dor neuropDor neuropááticatica: dor intensa por lesões do SNC ou perif: dor intensa por lesões do SNC ou periféérico, assoc. rico, assoc. disestesiasdisestesias

AntiinflamatAntiinflamatóórios rios nãonão--esteroidaisesteroidais

((AINEsAINEs))

Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado

Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro

AAçções farmacolões farmacolóógicasgicas::

•

antiinflamatórios•

analgésicos

•

antipiréticos

DORDOR

• Mecanismo da DorMecanismo da Dor:

-- NociceptoresNociceptores

PolimodaisPolimodais

(NPM)(NPM)

→ estímulos mecânico, térmico, químico- Lesão

tecidual →

↑

Prostaglandinas

→ sensibilização dos NPMNPM

(hiperalgesia

)

- Bradicinina, Histamina + NPMNPM

→

∑

fibras aferentes → SNC

Fibras Fibras NociceptivasNociceptivas

→→ Camadas superficiais do corno dorsal Camadas superficiais do corno dorsal →→ TTáálamolamo

Mecanismo da DorMecanismo da Dor

e

s

Teoria do

Sistema de

Comporta

da Dor

REAREAÇÇÃO INFLAMATÃO INFLAMATÓÓRIARIA-

Resposta Inata não adaptativa

-

Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral

AINEsAINEs

Ácido Araquidônico

12-HETE, 15-HETE, LTA4

LTB4 LTC4

, LTD4

, LTE4

Fosfolipase AFosfolipase A22

LipooxigenaseLipooxigenase CiclooxigenasesCiclooxigenases(COX(COX--1 e COX1 e COX--2)2)

Quimiotaxia PMN Broncoconstrição

TXA2PGE2 PGI2

PGH2

/PGG2

PGF2α

VasodilataçãoHiperalgesia

Febre

VasodilataçãoHiperalgesiaInibe agr plaq

Contração musc lisa

uterina

VasoconstriçãoAgreg plaq

AINES

SSÍÍNTESE DE EICOSANNTESE DE EICOSANÓÓIDESIDESFosfolipídios

Enzimas EspecEnzimas Especííficas em Determinados ficas em Determinados ÓÓrgãos ou Tecidosrgãos ou Tecidos

PGE isomerase

PGF sintetase

PGI sintetase

Tromboxanosintetase

FOSFOLIPASESFOSFOLIPASES

ÁÁC. ARAQUIDÔNICO C. ARAQUIDÔNICO

FOSFOLIPFOSFOLIPÍÍDEOSDEOS

PROSTAGLANDINA HPROSTAGLANDINA H22 PGEPGE22

PGFPGF22

PGIPGI22

TXATXA22

plaquetas

endotélio

macrófago

útero

PGE2

:Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinalReceptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal

Receptores EP3: inibiinibiçção da secreão da secreçção gão gáástricastrica

e ↑↑

de muco e de muco e NaHCONaHCO33

, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano.

PGI2

:Inibição da agregação plaquetária

VasodilataçãoLiberação de renina

Natriurese

através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+

Ação dos Prostanóides:

TXA2

:Vasoconstrição

Agregação plaquetáriaBroncoconstrição

PGF2α:Contração do miométrio nos seres humanos

Luteólise

(bovinos)Broncoconstrição

(gatos e cães)

PGD2

:Vasodilatação

Inibição da agregação plaquetáriaRelaxamento uterino

Relaxamento do músculo gastrointestinalModificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários

Ação dos Prostanóides:

Efeito Antipirético dos AINEs

Reação inflamatória

Macrófagos IL-1

Hipotálamo

PGEPGE22

↑

set-point

da toC

Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)

AINES

HipotHipotáálamo: Controle da temperatura corporal lamo: Controle da temperatura corporal →→

equilequilííbrio entre perda e produbrio entre perda e produçção de calorão de calor

Efeito Analgésico

Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia

Em combinação com opióides → ↓ dor pós-operatória

Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais

Lesão tecidual,

InflamaçãoPGE2

e PGI2 Sensibilização dos nociceptores

AINES

Efeito Antiinflamatório

Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase

que atuam sobre componentes da resposta

inflamatória e imune:

•

Vasodilatação

•

Edema

•

Dor

•

COX-1 –

Constitutiva

–

TGI, rins e plaquetas (função homeostática)–

Outras funções

•

Agregação plaquetária•

Diferenciação de macrófagos

•

COX-2–

Induzida em céls

inflamatórias qdo

ativadas por IL-1 e TNF-α

–

Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)–

Importância renal

–

Desenvolvimento de neoplasias (↑

expressão em câncer de mama e de colo)

•

COX-3 (?)–

Splicing alternativo

de COX1

–

variante presente no SNC

CiclooxigenasesCiclooxigenases

Mecanismo de ação

AINEs

Inibição da COX-2

Efeitos antiinflamatórios

Inibição da COX-1

Efeitos colateraisTGI, Rins

Fármacos seletivos para a COX-2

Mecanismo de ação

Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais

para isoenzimas

da ciclooxigenase

2

Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidaisFármaco t 1/ 2 Comentários

Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias

Ibuprofeno 2 hFármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno

é

semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI

Paracetamol 2-4 h Não é

antiinflamatório; ingestão regular de altas doses

pode causar lesão renal e hepatotoxicidade

Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI

Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI

(cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite

anquilosante

Nimesulida 2-4 hEf. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases

de condrócitos;Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)

Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2Piroxam

e semelhante, de ação curta, menos seletivo

Celecoxib 11 hToxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2efeitos cardiovasculares

EtoricoxibLumiracoxib

24h12-24h

Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

Efeitos ColateraisEfeitos ColateraisDistúrbios gastrointestinais

•

PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.•

Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida

•

Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração

Reações cutâneas•

Erupções leves, urticária, fotossensibilidade

(ác. Mefenâmico, sulindaco)

Efeitos renais adversos•

PGE2

, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal•

Nefropatia

por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal

(⇑

doses por longo período Fenacetina) –

retirada do mercado

Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea

Broncoespasmos em indivíduos asmáticos

Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2

AAÇÇÃO FISIOLÃO FISIOLÓÓGICA DOS PROSTANGICA DOS PROSTANÓÓIDES IDES SOBRE A SECRESOBRE A SECREÇÇÃO GÃO GÁÁSTRICASTRICA

AINES

M

COX1COX1

AINES

Risco de complicações gastroinstestinais

com vários AINEsem comparação com o risco associado ao ibuprofeno

(risco relativo =1)

AGREGAAGREGAÇÇÃO PLAQUETÃO PLAQUETÁÁRIARIAPGIPGI22

x TXAx TXA22

AA

PGG2

PGI2

COX2COX2

AA

PGG2

PGI2

COX2COX2

AA

PGG2

TXA2

COX1COX1Plaqueta

endotendotééliolio

ANTIAGREGANTEe

VASODILATADOR

VASOCONSTRIÇÃOAGREGANTE

VASOVASO

AINEsCOX2 seletivo

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

Inibidor irreversirreversíível vel da COX-1 e COX-2

Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-plaquetária (baixas doses)

Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)

Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início

Diarréia induzida por radiação

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)Efeitos colaterais–

Doses terapêuticas

•

Sangramento gástrico mínimo

–

Doses altas•

Salicismo

(tonteira, zumbido e diminuição da audição)

•

↑

cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑

exc. renal HCO3-)

–

Doses tóxicas•

acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)

–

Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye•

Crianças –

distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após

infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%

Interação medicamentosa–

Em combinação com o warfarin

→↑do risco de sangramento

ParacetamolUm dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizadoNão tem ação antiinflamatória

Efeitos colaterais–

Dose terapêutica

•

Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)–

Dose alta

•

Ingestão regular por um longo período: ↑

risco de lesão renal

–

Dose tóxica•

2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima

•

Hepatotoxicidade

grave e potencialmente fatal, pondendo

ocorrer também toxicidade renal