Universidade Paulista UNIP ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prof. Marislei Marcheti.

Universidade PaulistaUNIP

ANALGÉSICOS, ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTITÉRMICOS E

ANTIINFLAMATÓRIOSANTIINFLAMATÓRIOS

Prof. Marislei MarchetiProf. Marislei Marcheti

analgésicosantitérmicos

antiinflamatórios não hormonais

• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina• 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óle de Gautéria (Wintergreen)• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese• 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a fórmula do aas• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas• 1919: marca pasaa domínio público• 1994: consumo de 50 mil toneladas

1899: registro ASPIRIN A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos

Fundação Universidade Federal do Rio GrandeDepto de Ciências FisiológicasSetor de Farmacologia

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa

Estímulo lesivo celular(físico, químico, biológico

Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares

Liberação e ativação de mediadores endógenos

cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HTpeptídeos: angiot, subst P e BK

acidose tecidualprodução de íons K+ e H+

Ativação do sistema do complemento

Resolução Cronificação

Amstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980



Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*

Reação inflamatória agudaalterações morfofisiológicasvasculares, infiltrado celular

*PGI2,PGE1, PGE2

Fundação Universidade Federal do Rio GrandeDepto de Ciências FisiológicasSetor de Farmacologia

FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO

Sistema de termorregulação

Temperatura corporal

Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores

Centros Termorreguladores hipotalâmicos(mediação e modulação: PGs, catecolaminas,

cininas, acetilcolina)

Fluxo sangüíneoGlândulas sudoríparasVentilação pulmonar

Pirogênios endógenos

Leucócitos e outras células

Pirogênios exógenos

Microorganismos

Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)



Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VDhipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC

Fosfolipídios

Ácido aracdônico

Ácido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico

5-HEPTE

5-HETE leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2

Fosfolipase A2

lipoxigenases

cicloxigenases

PGH2/PGG2



Mecanismo de ação

Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).



ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOSANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

Mecanismo da ação antinflamatória

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971)• inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977)• diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)




Mecanismo da ação analgésica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)• exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)




Mecanismo da ação antitérmica

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs; Vane, 1971)




As ciclooxigenases COX-1

•enzima essencial constitutiva

•encontrada na maioria das células e tecidos

•produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas




As ciclooxigenases

COX-2

•formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF

•prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre




As prostaglandinas

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)• inibição (PGI)

• relaxamento vascular (PGE2, PGI) • contração (PGF, TXA)

• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)• relaxamento (PGE)

• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)




As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

•manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

• indução contração uterina (PGE, PGF2)

• produção de febre (PGE2)

• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas




As prostaglandinas

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS

• estimulação uterina: aborto entr 12a e 20a semana• ductus arteriosus: recém nascidos • trato gastrintestinal: anti ulceroso• agregação plaquetária: substituto da heparina• impotência masculina: corpos cavernosos• inibidores dos leucotrienos: asma




SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA absorção VO (estômago e intestino delgado)

níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas fatores que influenciam a absorção:

composição, velocidade de desintegração e dissolução, alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico

constante de dissociação ( pKa= 3,5) pH 2,5 - 91% não ionizada pH 4,5 - 91 % ionizada


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA

(Farmacologia, Penildon Silva, 2002)


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA distribuição: livres e ligados a proteína

plasmática (albumina) BHE, B placentária, líquido sinovial,

peritoneal, saliva, fezes, leite, suor


SALICILATOSFARMACOCINÉTICA metabolização e excreção

esterases mucosa GI (hidrólise) conjugação com glicina e ácido glicurônico

Aspirina

ác. Salicílico

glicuronídeos ác. Saliciúrico (15% urina) (75 % urina)

(10% salicilato free)


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICA excreção renal

influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICAS

analgesia - dores leves a moderadas cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias,

neuralgias, desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias odontológicas, procedimentos ortopédicos

antitérmico (atenção síndrome de REYE)


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICAS antiinflamatório antiagregante plaquetário queratolítico revulsivo


SALICILATOS

FARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE

TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas doses

intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia)

ulceração da mucosa com sangramento exacerbação na presença de etanol


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE

mecanismo proposto: acúmulo de altas concentrações de HCl e da

substância na mucosa liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos

destruídos diminuição síntese PG da microvasculatura

isquemia localizada anóxia celular

diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção

perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE

nefrotoxicidade ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol 21 a 28% incidência de necrose papilar e nefrite

intersticial nos pacientes artríticos AAS, paracetamol, pirazolônicos, ácido propiônico,

derivados do indol, paracetamol diminuição da função renal

hepatotoxicidade aumento níveis de transaminase dose-dependente pct doenças do tecido conjuntivo reversíveis


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE desequilíbrio ácido-básico

doses terapêuticas: aumento consumo de O2 e produção de CO2

aumento compensatório da respiração [35 mg/100 mL ] : estímulo do centro respiratório

hiperventilaçãop e alcalose respiratória [elevadas] : excreção compensatória de Bic Na, K e

pH do sangue tende a voltar ao normal, porém resultando alcalose respiratória com diminuição capacidade tampão do sistema.


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADE desequilíbrio ácido-básico

[acima de 50 mg/100 mL ] : depressão centros respiratórios e hipoventilação + produção de CO2

alcalose respiratória pCO2 aumentada [Bic] diminuída pH sangue diminuído

acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos por interferência no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos ácidos:

acidose metabólica


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADECONTRA-INDICAÇÕES pelos efeitos anticoagulantes

terapia anticoagulante alterações na coagulação (hemofilia,

hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K) cirurgias

pelos efeitos sobre aparelho GI úlcera péptica gastrite ou sangramento gastrintestinal


Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite

COX-1 COX-2 COX-2/1 ID 50 úlcera (mg

-1kg

1dia) ID 50 edema (mg

-1kg

1dia)

aspirina 32,4 198 6,1piroxicam 1,07 0,76 0,7indometacina 2,35 0,67 0,3 meloxicam 2,47 0,12 0,05

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)


SALICILATOSFARMACOCINÉTICAINDICAÇÕES CLÍNICASTOXICIDADECONTRA-INDICAÇÕES gravidez

fechamento prematuro do ductus arteriosus gestação prolongada trbalho de parto prolongado risco sangramento materno

febre crianças etiologia infecções varicela e outros vírus tipo influenza síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia


Comparação entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em µM e razão IC50)

COX-1 COX-2 COX-2/1

piroxicam 0,0005 0,3 600indometacina 0,028 1,68 60ibuprofeno 4,85 72,8 15meloxicam 4,8 0,43 0,09nimessulida 9,2 0,52 0,06DFU >50 0,04 <0,001



Classificação dos AINES (antes COX-2)

ácido carboxílico dose ácido propiônico doseaspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia ibuprofeno 100-400mg, 4x/diadiflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/diasalsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/diatrissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia de Mg+ flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia oxaprozina 600 mg, 4x/dia fenamatos dose meclofenamatos 50+100 mg. 3x/diaácido mefenâmico 250 mg, 4x/dia



Classificação dos AINES (antes COX-2)

ácido acético dose ácido enólico doseindometacina 25-50 mg, 3x/dia piroxicam 20 mg, 2x/diatolmetina 400-800 mg, 3x/dia tenoxican 20 mg, 2x/diasulindaco 150-200 mg, 3x/dia fenilbutazona 100 mg, 3x/diadiclofenaco 50-75 mg, 2x/diaetodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia

naftilcanonas nabumetona 500 mg, 3x/dia



Reclassificação dos AINESInibidores seletivos Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente seletivos da COX-1 da COX-1 da COX-2 da COX-2

aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib indometacina etodolaco refecoxib piroxicam nimesulida

diclofenaco salicilato ibuprofeno

nabumetona



Efeitos adversos dos AINES Pacientes que não utilizam AINES Pacientes que utilizam AINESN (%) (n=226) (n=334)

dor abdominal 33 (14,6) 96 (27,9)pcts avaliados com 14 (42) 47 (49)sintomas GI lesão GI úlcera 01 (7,1) 14 (29,8)gastrite/duodenite 00 (0) 02 (4,3)total 01 (7,1) 16 (34)risco relativoúlcera 4,2 (p=0,16)nenhuma agressão 4,2 (p=0,16)Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)


Doses dos AINES

FÁRMACOS ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BRASIL DOSES

meloxicam Meloxil ® 7,5 A 15 mg/dianimesulida Nimeflan ® 200 mg/diacelecoxib Celebra® 200 a 400 mg/diarefecoxib 25 a 50 mg/dia



DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio,

fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica

CONTRA-INDICAÇÕES GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial

SUBSTÂNCIAS fenilbutazona Butazolidina® oxifenilbutazona Tandrex ®dipirona Novalgina ®apazona feprazona Zepelan ® Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)


DERIVADOS PARAMINOFENOL

FARMACOCINÉTICA menor grau ligação proteína Plasmática metabólito intermediário tóxico

EFEITOS FARMACOLÓGICOS não altera tempo sangramento menor potência antiinflamatória

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES doses terapêuticas, baixa incidência

CONTRA-INDICAÇÕES hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ®Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico®



DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases

SUBSTÂNCIAS Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®



DERIVADOS DO INDOL

EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX superior indometacina e propiônicos

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento

GI SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios

psiquiátricos (depressão e psicoses) neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico

CONTRA-INDICAÇÃO doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Indometacina Indocid®Sulindaco Clinoril®



DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO

EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (5 a 10%) : trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas prolongamento tempo sangramento

CONTRA-INDICAÇÃO hipersensibilidade cruzada, doença GI insuficiência hepática e renal

SUBSTÂNCIAS Ibuprofeno Artril®, Motrim®Naproxeno Naprosyn®Fenoprofeno Algipron® Cetoprofeno Profenid® flurbiprofeno



DERIVADOS DO OXICAN

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento

transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia

CONTRA-INDICAÇÃO doença GI, alteração na coagulação

SUBSTÂNCIAS Piroxicam Feldene®Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen ®Meloxicam



FENAMATOS

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI: dispepsia, desconforto gástrico anemia hemolítica

CONTRA-INDICAÇÃO doença GI, alteração na função renal

SUBSTÂNCIAS ácido mefenâmico Ponstan®Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.Ácido etofenâmico Bayro-gel ®Ácido meclofenâmicoÁcido tolfenâmico



DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES GI: dispepsia, desconforto gástrico SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais hipersensibilidade

SUBSTÂNCIAS Etodolaco ®Tolmetin ®Zomepiraco ®



DERIVADOS DA BUTANONAEFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido

SUBSTÂNCIAS Nabumetona Reliflex ®Proquazona ®



DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICOEFEITOS FARMACOLÓGICOS

inibidor PGs fraco mecanismo central analgésico noradrenérgico analgésico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

SUBSTÂNCIAS Flurpirtina Katadolon ®



DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA

EFEITOS FARMACOLÓGICOS inibidor PGs fraco mecanismo central analgésico noradrenérgico analgésico somente

EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

SUBSTÂNCIAS Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®



Efeitos colaterais específicos

FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Salicilatos úlcera péptica, sangue oculto nas fezes, aas alterações visuais e auditivas, distúrbios do equilíbrio ácido-básico

Pirazolônicos úlcera péptica, leucemia, leucopenia, fenilbutazona agranulocitose e anemia aplástica

oxifenilbutazona Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)




Oxicans reações GI, edema, sonolência, dor de cabeça, meloxicam alterações dermatológicas

piroxicam tenoxicam Fenamatos ác. Mefenâmico náuseas, vômitos, dor abdominal, úlcera péptica e diarréia, anemia hemolítica





Ác. Propiônico efeitos GI, cutâneos e sonolência, edema e ibuprofeno aumento da uréia

cetoprofeno naproxeno flurbiporfeno

Indolacéticos dor de cabeça, vertigem, confusão, distúrbios indometacina psíquicos (depressão grave, psicose,

sulindaco alucinações e suicídio), oculares e gastrointestinais




FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES Ác. Acético efeitos GI, elevação de transaminases, diclofenaco

agranulocitose cetorolaco tolmetina

Aminofenóis reações em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g)

Sulfonalídico efeitos GI, pele e SNC nimesulidaFonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)




Alcanonas efeitos GI, cefaléia, tontura e prurido nabumetona

Etodolaco efeitos GI



PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS

diarréia e hemorragia gastrointestinal dispepsia e úlcera péptica disfunção e falências renal ( necrose papilar aguda, nefrite

intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)

inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento

alteração dos testes de função renal e icterícia interação com outras drogas



ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO

INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE

ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou cininas (TNF), choque séptico, encefalomielite, esclerose múltipla

MECANISMO DE AÇÃO: Inibição liberação mediadores inflamatórios supressão migração de leucócitos inibição expressão células de adesão indução produção IL-10 (atividade inibitória) estimulação síntese e liberação esteróides e

catecolaminas indução de apoptose


Universidade Paulista UNIP ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS Prof. Marislei Marcheti.

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