RESUMO DOS ALVOS MOLECULARES PARA AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

ENZIMAS:_____________________________________________________________________

Fármacos inibidores de enzimas tumorais são conhecidos como fármacos antimetabólicos, seu objetivo principal é interferir na disponibilidade de precursores nucleotídeos de purina ou pirimidina, seja inibindo sua síntese, ou competindo com eles na síntese de DNA ou RNA. Abaixo estão descritas uma série de enzimas encontradas nas células humanas:

- Tirosino-quinase (RTK): Enzima que transfere o fosfato terminal de ATP para resíduos de tirosina específicos na sua proteína-alvo;

- Hipoxantil-guanina fosforribosil transferase (HGPRT): enzima que tem uma importantefunção na via de salvamento de bases púricas. A HGPRT catalisa a reação reversível de transferência do grupo 5-fosforribosil do a-D-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) para o N9 dabase (hipoxantina ou guanina) para a formação do nucleotídeo de inosina-5-monofosfato(IMP) ou guanosina-5-monofosfato (GMP);

- Diidrofolato-redutase (DHFR): enzima necessária para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos. Assim, reduz a síntese de DNA, inibe a mitose e a proliferação de células de divisão rápida, como são as da epiderme e da medula óssea. Essa enzima converte o ácido fólico por redução na sua forma de coenzima ativa, o ácido tetraidrofólico (FH4);

- Xantina-oxidade: é a enzima que produz ácido úrico, a partir de um substratos purínicos chamado hipoxantina;

- Timidilato-sintase (TS): uma enzima-chave na síntese do DNA, sua atividade é particularmente aumentada no carcinoma espinicelular;

- Timidina-fosforilase (THYPASE): enzima responsável por um fator angiogênico associado ao tumor;

- Desoxicitidina cinase: enzima fosforilante visada para ativação de fármacos análogos de nucleosídio purínicos;

- Adenosina-desaminase (ADA): é uma enzima que existe em grande quantidade em linfócitos e monócitos ativados, sobretudo, linfócitos-T-help.

- Topoisomerase I: enzima responsável pelos processos de replicação e empacotamento do DNA. A enzima I produz quebras em uma fita do DNA e permite o giro da fita quebrada sobre a fita intacta;

- Topoisomerase II: Produz quebras nas duas fitas do DNA;

- Uridina-fosforilase (UP): é uma enzima chave na rota de salvamento das pirimidinas; catalisando a fosforólise reversível de uridina a uracil e ribose-1- fosfato (R1P);

- “Base nitrogenada” - Fosforribosiltransferase: enzima que pode agir como uma enzima de salvamento para a reciclagem da “base nitrogenada” nos ácidos nucleicos;

- Timidina-quinase: enzima que catalisa a conversão de ATP e timidina a ADP e timidina 5'-fosfato. Desoxiuridina também pode atuar como aceptora e dGTP como um doador;

- Uridinocinase: enzima que catalisa a reação química ATP mais uridina em ADP mais uridina monofosfato, uma base nitrogenada encontrada no RNA;

- Ribonucleotídeo-redutase (RR): essa enzima catalisa o passo limitante na síntese dos deoxiribonucleotídeos necessários para síntese do DNA;

- Dihidropirimidina-desidrogenase (DPD): é uma enzima responsável pelo resgate de pirimidina e degradação de timina. Essa enzima degrada fármacos com anel de pirimidina como a cabecitabina, sua indução é um fator limitante do tratamento;

- GAR transformilase: Glicinamida ribonucleotídeo (GAR), é uma enzima que pode ter surgido como resultado de uma conjugação de proteínas. Catalisa a transferência do grupo 10-formiltetraidrofolato do amino livre da TAG para gerar GAR-formiltetrahidrofolato;

- ALCAR transformilase: 5-amino-1-midazole-4-carbox-amide ribonucleotideo (ALCAR). Poucos estudos. Ação similar ao GAR;

- DNA-polimerase: enzima que catalisa a polimerização de desoxirribonucleotídeos em um DNA fita;

- RNA-polimerase: enzima que produz cadeias de RNA a partir do DNA;

- O-guanina-DNA-alquiltransferase (hAGT): remove grupos alquil da posição orto da guanina do DNA, é uma enzima de reparo;

- Aromatase: pertence ao grupo das enzimas do citocromo p450 e age como mediador da aromatização de andrógenos em estrógenos.

RECEPTORES:__________________________________________________________________

- Receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR): receptor que promove a angiogênese entre os tecidos para a promoção da vitalidade celular;

- P-glicoproteína: responsável pela resistência a vários fármacos, forma um canal central para o bombeamento ATP-dependente de fármacos para fora da célula;

- Receptor proteína (HER-2): responsável pelo fator de crescimento epidermal transmembrana humano;

- Antígeno CD20: presente na superfície dos linfócitos B normais e malignos; desempenha um papel no processo de ativação para o início do ciclo celular e a diferenciação;

GENS:________________________________________________________________________

1) Principais gens supressores de tumores (gens detectados quando na presença de tumores possibilidade de desenvolvimento de fármacos que potencializem suas expressões genéticas, ou mimetizem as proteínas codificadas por eles):

- RB: visto no retinoblastoma;- p53: visto em 50% da totalidade dos tumores;- p16: visto no adenocarcinoma do pâncreas e muitos outros tumores;- BRCA1: visto nos tumores de mama (frequentes) e do ovário (raros);- BRCA2: visto nos tumores de mama;- APC: visto no carcinoma do cólon;- VHL: visto no carcinoma do rim, hemangioblastoma (tumor de vaso sanguíneo).

2) Principais proto-oncogenes normais que, por mutação, originam os oncogenes (gens que codificam proteínas que promovem a perda do controle mitótico possibilidade de desenvolvimento de fármacos que impeçam sua codificação, ou bloqueiem seus receptores):

- neu: detectado no adenocarcinoma da mama, ovário e estômago;- N-myc: detectado no neuroblastoma, carconoma do pulmão (carcinoma de pequenas células);- L-myc: detectado no carcinoma do pulmão;- H-ras: detectado no carcinoma do cólon, pulmão e pâncreas; e no melanoma;- N-ras: detectado no carcinoma das vias urinárias; adenocarcinoma da tiroide; melanoma;- src: detectado no carcinoma do cólon (intestino grosso);- trk: detectado no adenocarcinoma da tiroide;- gip: detectado no carcinoma do ovário, adenocarcinoma da glândula adrenal.

CICLO CELULAR:________________________________________________________________

É sempre importante conhecer o ciclo de divisão celular para saber os processos inerentes à multiplicação de uma célula eucariótica. Os fármacos antineoplásicos afetam a célula quando ela está em algum desses subciclos. Esse ciclo é dividido em quatro fases sucessivas que são: - Fase G1: em resposta a sinais externos, nessa fase a célula “decide” se continua em ciclo ou se assume um estado quiescente chamado G0. Na neoplasia, a célula sempre continua seu ciclo. O ponto de controle denominado de R é desconsiderado nas células tumorais, esse ponto impede a progressão do ciclo em condições desfavoráveis ou insatisfatórias em células normais. Quando se passa o ponto R, o ciclo inicia até o fim. Todo esse período leva 12 horas; - Fase S: onde ocorre a duplicação ou a síntese do DNA, considerado o período pós-mitótico ou pré-sintético. Esse período leva 8 horas;

- Fase G2: intervalo entre o término da síntese de DNA e aproxima mitose, considerado período pós-sintético ou pré-mitótico. Esse período leva 4 horas;

- Fase M: onde ocorre a divisão celular propriamente dita, é a formação de duas células idênticas. Esse período leva 1 hora.

O tempo de duração de cada ciclo é apenas uma média, esse tempo pode variar muito dependendo do tipo de célula, das expressões genéticas, doenças entre outros fatores.