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ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE PULMÃO

Dr. Luiz Henrique Araujo

Médico Oncologista e Pesquisador do INCA/MS e do Instituto COI; Mestre em Oncologia pelo INCA/MS; Doutor em Medicina pela UFRJ; Pós-doutorado em Oncologia Molecular na Ohio State University; Ex-fellow da ASCO.

Palestrante: MSD, BRISTOL, ASTRAZENECA, BOHERINGER,

MERCK, ROCHE

Luiz Henrique Araujo CRM: RJ-0797324

Consultor em Advisory Board: MSD, ROCHE, AZ, BMS

Eu não sou acionista em companhias farmacêuticas.

Meus pré-requisitos para participar desta atividade são a autonomia de pensamento científico, a

independência de opinião e a liberdade de expressão.

• Introdução

• Alvos específicos: receptores de membrana

• Alvos intracelulares

• Conclusões

Agenda

Caso clínico

• Mulher, 78 anos, não tabagista, PS 01

Diagnóstico: - Adenocarcinoma de pulmão IVA (massa pulmonar LSE, múltiplos outros nódulos pulmonares). EGFR mutado (deleção do éxon 19)

Novas tecnologias Avanços no conhecimento do genoma do câncer de pulmão vêm levando a uma

reclassificação baseada em alterações moleculares

Li et al, J Clin Oncol 2013

Tsao AS et al., JTO 2016 JAMA. 2014, 311(19): 1998-2006

Terapia alvo em CPNPC

• Introdução



• Conclusões

Agenda

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) faz parte da família EGFR (HER/ERBB)

São predominantes em não fumantes, asiáticos e histologia adenocarcinoma

Aproximadamente 90% são deleções no éxon 19 ou mutações no éxon 21

EGFR mutado

1. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. J Pathol 2011. 2. Sharma SV, et al. Nat Rev Cancer 2007.

Mutações EGFR

Adapted from Sharma S, Nature Rev Cancer 2007;7:169-181.

∆E746-A750 ∆E746-T751 ∆E746-T750 (ins RP) ∆E746-T751 (ins A/I) ∆E746-T751 (ins VA) ∆E746-T752 (ins A/V) ∆L747-E749 (A750P) ∆L747-A750 (ins P) ∆L747-T751 ∆L747-T751 (ins P/S) ∆L747-S752 ∆L747-752 (E746V) ∆L747-752 (P7535) ∆L747-S752 (ins Q) ∆L747-P753 ∆L747-P753 (ins S) ∆S752-1759

V765A T783A

(45%)

(5%)

(<1%)

(40-45%)

L858R (40-45%) N8265 A839T K846R L861Q G863D

G719C G7195 G719A V689M N700D E709K/Q S720P

Mutações associadas à sensibilidade a droga

Mutações associadas à resistência a droga

D761Y

T790M (50%) D770_N771 (ins NPG) D770_N771 (ins SVQ) D770_N771 (ins G), N771T V769L S7681

(<1%) (5%) 68

8

72

8

72

9

76

1

76

2

82

3

82

4

87

5

éxon 18 (nucleotide binding loop)

éxon 19 éxon 20 éxon 21

(activation loop)

IPASS: SLP de acordo com o status de EGFR

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.

Mutação positiva do EGFR

HR: 0,48 (IC 95%: 0,36-0,64; P < ,001)

Pro

bab

ilid

ad

e d

e S

LP

Meses até a randomização

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 4 8 12 16 20 24

Mutação negativa do EGFR

HR: 2,85 (IC 95%: 2,05-3,98; P < ,001)

Pro

ba

bil

idad

e d

e S

LP

Meses até a randomização

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 4 8 12 16 20 24

Gefitinibe

Pac/carbo

Gefitinibe

Pac/carbo

Autor Estudo Agente

N

(EGFR mut +)

Taxa de resposta

SLP mediana

(meses)

SLP HR SG (meses) SG HR

Mok IPASS Gefitinibe 261 71.2% vs 47.3% 9,8 vs 6,4 0,48

(0,36-0,64)

21,6 vs 21,9 1,00

(0,76-1,33)

Han First-SIGNAL Gefitinibe 42 84.6% vs 37.5% 8,0 vs 6,3 0,54

(0,27-1,1)

27,2 vs 25,6 1,04

(0,50-2,18)

Mitsudomi WJTOG 3405 Gefitinibe 172 62.1% vs 32.2% 9,2 vs 6,3 0.49

(0,34-0,71)

30,9 vs NR 1,25

(0,88-1,78)

Maemondo NEJGSG002 Gefitinibe 230 73.7% vs 30.7% 10,8 vs 5,4 0,30

(0,22-0,41)

30,5 vs 23,6 0,89

(0,63-1,24)

Zhou OPTIMAL Erlotinibe 154 83% vs 36% 13,7 vs 4,6 0,16

(0,10-0,26)

22,7 vs 28,9 1,04

(0,69-1,58)

Rosell EURTAC Erlotinibe 174 58% vs 15% 9,7 vs 5,2 0,47

(0,28-0,78)

19,3 vs 19,5 0,93

(0,64-1,35)

Sequist LUX-Lung 3 Afatinibe 345 56% vs 23% 13,6 vs 6,9 0,47

(0,34–0,65)

31,6 vs 28,2 0,78

(0,58–1,06)

Wu LUX-Lung 6 Afatinibe 364 67% vs 23% 11,0 vs 5,6 0,28

(0,20–0,39)

23,6 vs 23,5 0,83

(0,62–1,09)

Novas terapias anti-EGFR

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1122-1128. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): abstract 7520. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: 239-246. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222

Yu et al., Clinical Cancer Research 2013.

n=155

Prevalência de Mutações Pós-TKI EGFR

EGFR TKI de terceira geração

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016 e Ramalingam et al, ESMO 2017.

Critérioschavedeelegibilidade

• ≥18anos(≥20anosnoJapão)

• CPNPClocalmenteavançadooumetastático

• Evidênciadeprogressãodedoençaapósterapia

comTKIEGFRem1ªlinha

• EGFRmdocumentadaeconfirmaçãocentralde

mutaçãoT790Mdematerialdebiópsiatecidual

obtidaapósprogressãodedoençano

tratamentocomTKIEGFRde1ªlinha

• PSOMSde0ou1

• Nãomaisqueumalinhadetratamentoanterior

paraCPNPCavançado

• Ausênciadetratamentoquimioterápico

neoadjuvanteouadjuvantenos6meses

anterioresaoprimeirotratamentocomTKIEGFR

• MetástaseestávelassintomáticaemSNC

permitida

R 2:1

Osimertinibe(n=279)80mgviaoralaodia

Platina-pemetrexede(n=140)

Pemetrexede500mg/m2+

carboplatinaAUC5oucisplatina75mg/m2

Acada3semanasporaté6ciclos+

manutençãoopcionaldepemetrexede#

CrossoveropcionalEmendaaoprotocolopermitiuquepacientesdogrupoquimioterapiainiciassemtratamentocomosimertinibeapósprogressãoconfirmadapósBICR

Desfechos

Primário:

• Sobrevidalivredeprogressão(RECISTv1.1)

Secundárioseexploratórios:

• Sobrevidaglobal

• Taxaderespostaobjetiva

• Duraçãoderesposta

• Taxadecontroledadoença

• Encolhimentotumoral

• SLPacessadaporBICR

• Desfechosrelatadosporpacientes

• Segurançaetolerabilidade

*Definida como ausência de necessidade de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo; #Para pacientes cuja doença não progrediu após 4 ciclos de platina-pemetrexede

HR, hazard ratio; R, randomização; BICR: revisão central independente cega

Pós-TKI (T790M-positivo)

18,9 (15,2 – 21,4)

10,2 (9,6 – 11,1)

1.0

SLP Mediana, meses (IC95%)

Pro

bab

ilidad

e de

sobre

vida

livre

de

pro

gre

ssão

0.2

0.4

0.6

0.8

0.0

0 3 6 21 24 27 9 12 15 18

Time from randomisation (months) Número em risco

Osimertinibe 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0

Comparador 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0

Osimertinibe

Comparador

HR 0,46 (IC95% 0,37 – 0,57)

p<0,0001

Primeira linha (del éxon 19 ou L858R)


Abstract ID 10369, Elamin et al. Tan D. et al. ASCO 2017

Poziotinibe (Ins 20) Nazartinibe (C797S)


Pao W, Iafrate AJ, Su Z, P Pathol 2011. Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008.

ALK é membro da superfamília de receptores de insulina (tirosina cinase)

2007: translocação EML4/ALK em CPNPC – ativação constitutiva de Alk, com potencial oncogênico

Presente em 3-7% de CPNPC, principalmente não fumantes, jovens e histologia adenocarcinoma

Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77

Crizotinibe

(n=172)

Quimoterapia

(n=171)

Eventos, n (%) 100 (58) 137 (80)

Mediana, meses 10,9 7,0

HR (95% CI) 0,45 (0,35−0,60)

Pa <0,001

Crizotinibe

Quimioterapia

Número de pacientes em risco Crizotinib e 172 120 65 38 19 7 1 0 Quimioterapia 171 105 36 12 2 1 0 0

Tempo (meses) 0 35

Pro

bab

ilid

ade

de

SLP

(%

) 100

80

60

40

20

0 20 15 10 5 25 30

a2-sided stratified log-rank test

PROFILE 1014

Costa DB, et al. J Clin Oncol 2015; Jan 26. pii: J CO.2014.59.0539 (Epub ahead of print)

Metástases em SNC PROFILE 1005 e 1007:

Metástases cerebrais previamente não tratadas Metástases cerebrais previamente tratadas

Mediana,

mesesa

IC 95 %

Lesões sistêmicas 12,5 7,0−14,0

Lesões intracranianas 7,0 6,7−16,4

Mediana,

mesesa

IC 95 %

Lesões sistêmicas 14,0 13,5−18,0

Lesões intracranianas 13,2 9,9−NR

0 5 10 15 20 Número em risco Lesões sistêmicas 109 43 7 0 Lesões intracranianas 109 40 8 1 0

Tempo (meses)

Pro

bab

ilid

ade

de

nen

hu

m

pro

gres

são

(%

)

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

166 70 30 8 1 0 166 70 28 8 2 0

Tempo (meses)

Pro

bab

ilid

ade

de

nen

hu

m

pro

gres

são

(%

)

100

80

60

40

20

• A progressão ocorreu ao receber crizotinibe em: - 43% dos pacientes (47/109) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 37% dos pacientes (62/166) com metástases cerebrais previamente tratadas

• Pacientes com lesões não-alvo ou novas como PD, o SNC foi o local mais comum de progressão, ocorrendo em: - 70% dos pacientes (30/43) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 72% dos pacientes (39/54) com metástases cerebrais previamente tratadas

0

aKaplan-Meier method

1. Kim DW, et al. Lancet Oncol 2016; 2. Mok T., ASCO 2015; 3. Ou S-HI, et al. J Clin Oncol 2016; 4. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2016; 5. Gettinger SN, et al. WCLC 2015 (Abstr. 2125); 6. Bauer TM, et al. WCLC 2015 (Abstr. 295).

Tratamentos de resgate (2ª e 3ª geração)

Estudo n Países TRO SLPm

(meses)

Ceritinibe* ASCEND-11 163 Global 56% 6,9

ASCEND-21 140 Global 54% 5,7

Alectinibe* NP286733 138 Global 50% 8,9

NP287614 87 EUA/

Canada 48% 8,1

Brigatinibe Fase 1/25 71 EUA/Espanha 71% 13,4

Lorlatinibe Fase 16 43 Global 47% NR

• Mais específico

• Melhor penetração no SNC¨ *Aprovação das agências

¨SNC = sistema nervoso central

Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting

ALEX Trial

Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting

Eventos adversos, ≥10 entre os braços de tratamento

Nature Medicine Volume18 l Number 3 l March 2012

ROS1 RET

• Descobertos por NGS em 2012;

• RET e ROS1 são receptores tirosina cinase e translocações ocorrem com parceiros que possuem domínios coiled-coil que permitem dimerização;

• Ocorrem em 1-2% cada (adeno, não fumantes)

Meses

N England J MED 371;21

Taxa de resposta 72%

Duração da resposta 17,6 meses

SLP mediana = 19.2 meses

Estudo de fase I: coorte de expansão (N=50).

Translocações de ROS1

Meses Duração da resposta

Mu

dan

ça d

e lin

ha

de

bas

e (%

)

Pro

bab

ilid

ade

de

Sob

revi

da

Livr

e d

e P

rogr

essã

o

Progressão da doença

Doença estável

Resposta parcial

Resposta completa

Melhor resposta

Velcheti ESMO 2016

Rearranjos de RET

RET trials: resumo

Autor Droga Teste N Taxa de Resposta SLP

Drilon Cabozantinibe FISH ou NGS 26 28% 5,5 meses

Yoh Vandetanibe RTPCR+FISH 19 47% 4,7 meses

Lee Vandetanibe FISH 18 18% 4,5 meses

Velcheti Lenvatinibe NGS 25 16% 7,3 meses

CCDC6 > KIF5B

1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.

Mutações e amplificações de MET

MET é membro da família MET de receptores de tirosina cinase.

Seu principal ligante é o fator de crescimento de hepatócitos (HGF).

Amplificação de MET está presente em até 3% dos pacientes com CPNPC, enquanto ˜1% apresenta mutações no sítio de splicing do éxon 14.

J Clin Oncol33. 2015

Camidge ASCO 2014; Vassal ASCO 2015; Caparica JTO 2016 ASCO Presented by: Alexander Drilon MD

Mutações e amplificações de MET MET amplification

54 year-old female with MET éxon 14-altered lung adenocarcinoma

- Metastatic disease involving lung and lymph nodes, treatment-naive

- Confirmed partial response with crizotinib (-48%), ongoing at 5+ months*

*

ASCO: Alexander Drilon MD Cancer Discov; 5(8); 850-9. 2015 AACR

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

%chan

gefrombaselin

e

Maximum Response to Crizotinib in Patients with MET Exon 14-Altered Lung Cancers (n=16 with measurable disease at baseline and ≥1 response assessment scan)

Partial response (PR), confirmed

Stable disease (SD): includes 4 unconfirmed PRs

* *

* Stable disease and 0% change from baseline

Profile 1001

Mutações somáticas afetam pontos de splicing do éxon 14 de MET

Splicing do gene mutado gera um RNA sem o éxon 14, necessário para recrutamento eficiente da ubiquitina ligase CBL, que dirige MET para degradação

Mutações e amplificação de ERBB2


Mutações de ERBB2 são detectadas em 2-4% dos CPNPCs

A mutação mais frequente é uma inserção in-frame no éxon 20.

Mais comuns em não tabagistas, com histologia adenocarcinoma.

Amplificação parece não coincidir com mutações

Mutações e amplificações de ERBB2

DCR of 93% for trastuzumab-based therapies (n =15) and a DCR of 100% for afatinib (n = 3) but no response to other HER2-targeted drugs (n = 3).

Treatment n ORR

First line: without HER2-targeting treatment 93 43,50%

Second line: without HER-2 targeting treatment 52 10%

EGFR-TKIᵃ 26 7,60%

Trastuzumab, T-DM1ᵃ 58 50,90%

Neratinib, lapatinib e afatinibᵃ 29 7,40%

Mutações e amplificações de ERBB2

Mazières, Barlesi and Gautschi, Annals Onc 2016; Weiler, Gautschi JTO 2015

EUHER Registry

• Introdução



• Conclusões

Agenda

Mutações de BRAF


A família RAF: serina-treonina cinases que ativam a via de MEK/ERK abaixo de RAS

BRAF está mutado em 7% de todos os cânceres

1. Lancet 2016;387:1415; 2. JAMA 2014;311:1998; 3. J Clin Oncol 2011;29:3574; Clin Cancer Res 19:4532.

Mutações de BRAF

BRAF 2%

V600E 1,4%

BRAF 2%

V600E 1,6%

França IFCT

N=17,664

EUA LCMC

N=733

Mutações de BRAF

Planchard, Besse, Johnson Lancet Oncol 2016

BRAFV600E : combo superior a monoterapia

Dabrafenibe + Trametinibe

Resposta objetiva =63% (SLP 10m)

Dabrafenibe

Resposta objetiva = 33% (SLP 6m)

Mutações de BRAF

Presented By David Planchard at 2016 ASCO Annual Meeting

• 53 anos, masculino, ex-tabagista

• BRAF V600E Dabrafenibe + trametinibe

Linha de base (março 2014) + 26 meses (maio 2016)

• Introdução



• Conclusões

Agenda

Conclusões

• Novas tecnologias de sequenciamento permitiram a descoberta

acelerada de alvos tratáveis

• A pesquisa de alvos moleculares é parte fundamental do

diagnóstico do CPNPC

• Mutações tratáveis são relevantes, mesmo que raras

• Desfechos podem variar de acordo com o alvo e terapia

Visão geral do CPNPC (2018)

Driver positivo (EGFR, ALK, etc.)

Driver negativo (incluindo KRAS)

Imunoterapia (PD-L1 positivo)

Terapia alvo

Espaço para imunoterapia

Combinações com imunoterapia

CPNPC metastático/recorrente

Doublet de platina

Ainda há muito para aprender em terapia alvo

Obrigado!

Luiz Henrique Araujo, MD, PhD

[email protected] [email protected]

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