Aspectos moleculares - downloadportal.sereduc.com · ALVOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS TIPOS DE...
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20/03/2017
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FARMACOLOGIA I
DOCENTE: Msc. ROSALINA COELHO JÁCOME
FARMACOLOGIA
O que o organismo faz com o fármaco?
O que o fármaco faz no organismo?
FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
CORRELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA
Aspectos moleculares
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Área da farmacologia que estuda os
mecanismos de ação dos fármacos, assim
como sua interação com o alvo.
FARMACODINÂMICA
Receptores não-ocupados,
não modificam processos
intracelulares.
Fármaco (ligante)
+
receptor Resposta
biológica
Fármaco
Receptor
Fármaco
INTERAÇÃO FÁRMACO -
RECEPTOR
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Fármacos não CRIAM efeitos no
organismo, eles MODIFICAM
uma função já existente!!!!!
Receptores
farmacológicos
• Macromoléculas orgânicas presentes nas
células que interagem com substâncias
(endógena ou exógena)
– Série de eventos bioquímicos
– Efeitos fisiológicos ou farmacológicos
• Corresponsáveis pela maioria das
respostas fisiológicas e farmacológicas do
organismo
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ALVOS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS
TIPOS DE RECEPTORES
1- Receptores Intracelulares (citoplasmáticos ou nucleares).
2- Receptores ligados a enzimas (Catalíticos);
3- Canais iônicos (Ionotrópicos);
4- Receptores acoplados à proteína G (Metabotrópicos);
Y Y P
β α γ A B
Proteína G
Efetor
1 2 3 4
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RECEPTORES
INTRACELULARES
São receptores localizados no interior das células;
São ativados por substâncias LIPOFÍLICAS!
Atuam DIRETAMENTE no DNA da célula;
Ativam fatores de transcrição genéticos;
Exemplos: Hormônios (Fármacos esteroidais e
tireoidianos)
Receptor de esteróide
Sítio de interação com DNA
Regulação da transcrição gênica
hsp90
Membrana citoplasmática
Fármaco
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• Com 1 único ou 2 segmentos
transmembranares (1 ou 2 hélices)
RECEPTORES
CATALÍTICOS
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RECEPTORES
CATALÍTICOS
São proteínas
transmembranares que
possuem atividade
catalítica intrínseca;
Possuem inúmeras funções
celulares;
Exemplo: Receptores de
insulina.
RECEPTORES
CATALÍTICOS
Quando são ativados,
desencadeiam uma cascata de
ativação de proteínas
intracelulares por meio da
fosforilação de resíduos de
tirosina (tirosina quinase) ou
serina/treonina
(serina/treonina quinase); Golan, 2002.
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Y
Tirosina Quinase
Y
S P
ATP ADP
S
Y Y P P
RECEPTORES CATALÍTICOS
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• Consiste na associação de várias subunidades proteicas, cada qual contendo vários segmentos transmembranares
• Essas estruturas oligoméricas são canais iônicos abertos por ligantes (hormônios)
RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
Subunidades: , , e
• A maior parte dos ligantes para esses
canais iônicos são neurotransmissores
– Receptor nicotínico da ACh (canal catiônico)
– Receptor NMDA do aspartato (canal de Na+ e
Ca2+)
– Receptor GABAA do GABA ou receptor da
Glicina (canal de Cl-), etc
RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
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RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
Cl- Cl- Cl-
Extra-celular
Intra-celular
Cl- Cl- GABA
RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
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RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
Regrinhas Básicas
Despolarização EXCITAÇÃO Celular
Hiperpolarização INIBIÇÃO Celular
Entrada de íons POSITIVOS e/ou saída de íons NEGATIVOS
Despolarização
Entrada de íons NEGATIVOS e/ou saída de íons POSITIVOS
Hiperpolarização
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• Receptores com 7 segmentos
transmembranares (7 -hélices)
RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
São receptores inicialmente
ligados ao metabolismo;
São frequentemente chamados
de receptores acoplados a
Proteína G (GPCR).
É formada por três
subunidades (α,β,ɤ) e que
funciona como transdutor de
sinal;
Em repouso, a subunidade α
está ligada a uma molécula de
GDP;
Fosforilação do GDP em GTP;
Ativação do receptor.
RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
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Rang, 2011
RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
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DNA
CREB-P
AMPc
PKA
ATP
AC G
enzimas
Canal iônico Proteína
transportadora
Proteína G - adenilil ciclase
PLC DAG PIP2
IP3
PKC
Ca2+
Fosforilação CaM-E*
Proteína G - Fosfolipase C
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Agonista – o fármaco ao se ligar ao receptor produz uma resposta biológica que mimetiza a do ligante endógeno.
Antagonista – o fármaco diminui a ação de outro fármaco ou do ligante endógeno.
Interação competitiva
Interação não-competitiva (alostérica)
Ligação fármaco-receptor agonismo e antagonismo
AGONISTAS TOTAIS
Produzem 100% do efeito análogo às substâncias endógenas
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AGONISTAS PARCIAIS
Não produzem 100% da resposta, mesmo ocupando 100%
dos receptores
Ex:. Buspirona x serotonina
AGONISTA INVERSO
Fármacos que apresentam
seletividade pelo receptor no
estado de repouso,
apresentam eficácia
negativa.
Ex:. Loratadina x Histamina
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ANTAGONISTAS
• Bloqueiam a ação dos agonistas;
• NÃO POSSUEM ATIVIDADE INTRÍNSECA;
• Se ligam aos receptores BLOQUEANDO seu sítio de ligação;
Ex:. Propranolol x noradrenalina
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Regulação de receptores
Dessensibilização
A contínua estimulação das células com o agonista
geralmente resulta num estado de dessensibilização -
adaptação, refratariedade ou down-regulation;
O efeito que se segue à exposição continuada ou
subsequente à mesma concentração do fármaco é
diminuído.
Como o fenômeno ocorre rapidamente, é denominado
taquifilaxia ou tolerância farmacológica.
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Concentração Efetiva 50% (ED50)
Concentração do fármaco que induz um efeito específico
em 50% de indivíduos de uma dada população.
Dose Letal 50% (LD50)
Concentração do fármaco que induz morte em 50% de
indivíduos de uma dada população.
Relações dose-resposta graduais - conceitos e
parâmetros
Relações dose-resposta
Potência
medida da quantidade do fármaco necessária para produzir um efeito
de uma dada intensidade. É usada para comparar compostos de mesma
classe farmacológica.
Eficácia
grau de capacidade do fármaco produzir a resposta desejada –
independe da dose e está relacionada à capacidade intrínseca do
fármaco de produzir atividade.
Janela terapêutica
é a faixa de doses (concentrações) de um fármaco que produz uma
resposta terapêutica, sem efeitos adversos inaceitáveis (toxicidade),
numa população de pacientes.
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POTÊNCIA E EFICÁCIA
x é mais potente que y, que é
mais potente que z.
x e z têm a mesma eficácia,
que é maior que a de y.
Dose (escala log10)
Resp
osta
(u
nid
ad
e a
rbit
rári
a)
JANELA TERAPÊUTICA
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Relações dose-resposta
Afinidade
Atração de um fármaco para interagir com seu alvo. Quanto maior a
afinidade, maior a ligação.
Seletividade
Interação de um fármaco com o receptor que promove um efeito ou
uma resposta.
Especificidade
Interação de um fámaco com, preferencialmente, uma classe de
receptor ou um único tipo de receptor.
Quanto maior estes fatores, menor os efeitos adversos.
VAMOS PRATICAR...
1. O que é a farmacodinâmica?
2. O que são receptores?
3. Quais os principais alvos de ação de fármacos?
4. Quais os tipos de receptores? Caracterize-os.
5. Diferencie um fármaco agonista de um antagonista.
6. Defina:
a) Agonista total;
b) Agonista parcial;
c) Agonista inverso;
d) Antagonista competitivo reversível.
e) Antagonista competitivo irreversível;
f) Antagonista não-competitivo.
7. Defina: Dessensibilização, concentração efetiva 50%, Dose letal
50%.
8. Defina: Potência, eficácia, janela terapêutica.
9. Defina: Afinidade, Seletividade, Especificidade.