Antineoplásicos Dr. Alex Díaz

Dr. Alex Díaz Molina.

Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Farmacología de los Antineoplásicos

Biología del CáncerBiología del Cáncer

Ciclo celular Ciclo celular y acciones y acciones citotóxicas citotóxicas

DIFERENCIACIÓN DIFERENCIACIÓN CELULARCELULAR

CICLO DE VIDACICLO DE VIDACELULARCELULAR

TIEMPOTIEMPO

DIVISIÓN DIVISIÓN CELULARCELULAR

PERIODO GPERIODO G22

PERIODO GPERIODO G11

Biología del Biología del Cáncer Cáncer

Emergencia de células tumorales

Neoplasia primariaNeoplasia primaria MetástasisMetástasis

TRANSFORMACIÓNTRANSFORMACIÓN EVOLUCIÓN DEL TUMOREVOLUCIÓN DEL TUMOR EVOLUCIÓN DEL TUMOR EVOLUCIÓN DEL TUMORY PROGRESIÓNY PROGRESIÓN METASTASIS Y PROGRESIÓN METASTASIS Y PROGRESIÓN

Agentes CitotóxicosAgentes Citotóxicos

• Toxicidad selectiva basada en características que distinguen células malignas de células normales

• Efectos antineoplásicos

• Muerte celular

• Inhibición del crecimiento de la célula

• Diferenciación celular

Efectos de quimioterapiaEfectos de quimioterapia

Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.

Interfase

ProfaseCélulas hijas

Telofase

Anafase

Metafase

Fases de la mitosisFases de la mitosis

Fundamentos de Quimioterapia

ClasificaciónClasificación

• Alquilantes

• Antimetabolitos

• Antitúbulos

• Inhibidores de la topoisomerasa

• Otros

Busulfan Arab Citosina Paclitaxol Topotecan L-asparaginase

Carmustine Gemcitabina Docetaxel Irinoteca Hydroxyurea

Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine

Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin Bleomycin

Ciclofosfamide Capecitabina Vindesine Mitoxantrone Mitomycin-c

Ifosfamide Methotrexate Navelbina Etoposide Dactinomycin

Melphalan Mercaptopurine Teniposide

AgentesAgentes

alquilantesalquilantes AntitúbulosAntitúbulos InhibidoresInhibidores

topoisomerasatopoisomerasaOtrosOtros

Agentes CitotóxicosAgentes Citotóxicos

Clasificación de agentes citotóxicos

Antimetabolitos

AlquilantesAlquilantes

• Compuestos polifuncionales

• La citotoxicidad es el resultado de alquilación de

guanina y la interferencia con la replicación de

ADN y trascripción a RNA.

• Fase ciclo celular no específico

Agentes Alquilantes: Mecanismos de acciónAgentes Alquilantes: Mecanismos de acción

Busulfan Cisplatin

Carmustine Carboplatino

Clorambucil Oxaliplatino

Ciclofosfamida

Ifosfamide

Melphalan

Agentes alquilantes

Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán)

Aziridines (tiotepa)

Alkyl sulfonatos (busulfan)

Nitrosoureas (carmustine)

Agentes alquilantes no clásicos (procarbazine)

Platinoides (carboplatin, cisplatino, oxaliplatin)

Clases : Agentes alquilantes

Gerson SL. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;1.

Formación de uniones inter / intracadenas, impide la síntesis de DNA

Mecanismos de platinoidesMecanismos de platinoides

PlatinoPlatino

TT

CC

AACC

AA

GG

TTGG

GGCC

GG CC

Conexiones de platino

intracatenarias

G-G adducts: 55%

G-A adducts: 31%

OxaliplatinOxaliplatin

Causes inter- and intra-

strand cross-

links in DNA, inhibiting

DNA synthesis and

proliferation

Peripheral neuropathy is

the major toxicity

ADUCTOSADUCTOS

Un aducto corresponde a bases de ADN con un grupo químico adicional, no asociado con la fisiología normal.

NH

Guanina

OHHO

HO

Algunos aductos de ADN no interfieren con las funciones normales de ADN y son rápidamentereparadas, otros son mutagénicos y otros letales.


• Alquilantes

• Antimetabolitos

• Antitúbulos


• Otros

AntimetabolitosAntimetabolitos

Reemplazando metabolitos en la formación DNA/RNA.

Compitiendo con metabolitos en sitios catalíticos de enzimas claves

Compitiendo con metabolitos en sitios de regulación catalítica (key

enzymes)

Antimetabolitos: Mecanismos de acción

Haskell CM. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;36.

S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

G1

(2-h)

G0

Antimetabolites

Antimetabolitos: acción en ciclo celularAntimetabolitos: acción en ciclo celular

1. Antifolatos (metotrexato y 5FU)

2. Análogos de purina (tioguanina, pentostatina, cladribina)

3. Análogos de pirimidina (fluorouracilo, citarabina,

gemcitabina)

Antimetabolitos: Clases

Chiao J, et al. Current Cancer Therapetuics. 3rd ed. 1998;50-66.

5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS

5-FU inhibe la TS y la

síntesis de nucleótidos de

timidina requeridos para la

síntesis del DNA.

Evita la división celular

La administración en

“bolus” se asocia con

mielosupresión, mucositis

y toxicidad GI.

5-FU

5-FU 5-FUTP RNA

5-FUdR

5-FdUMP

Inhibición de sintesis DNA

Membrana

Celular

Timidina

DNA

5-dUMPTimidilatosintetasa

Timidinefosforilasa

Timidinakinasa

5-FU inhibe la TS y

la síntesis de

nucleótidos de

timidina requeridos

para la síntesis del

DNA.

Metotrexato inhibe

la dihidrofolato

reductasa

INHIBICION DE TS POR 5-FU y/o METOTREXATO

El ácido folínico Potencia

la acción de 5-FU

FA Aumenta la cito-

toxicidad de 5-FU al

estabilizar el complejo

formado entre TS, FA y el

metabolito activo de 5-FU

Acción mas potente y

prolongada

La toxicidad es la

estomatitis

5-FU

5-FU 5-FUTP RNA

5-FUdR

5-FdUMP

Inhibición de sintesis DNA

Membrana

Celular

Timidina

DNA

5-dUMPTimidilatosintetasa

Timidinefosforilasa

Timidinakinasa

Acido Folínico

Biomodulación con ácido folínico (FA)Biomodulación con ácido folínico (FA)

Activación Enzimatica de XelodaActivación Enzimatica de Xeloda® ®

(capecitabina(capecitabina))

Intestino hígado

Xeloda®

5'-DFCR

5'-DFUR

CyD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

TumorXeloda®

Timidinefosforilase (TP)

CyD

CE

5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

Gemcitabina Mecanismos de acción

1. Incorporación del nucleótido de gemcitabina en

el DNA

2. Terminación en ´´Cadena Enmascarada´´

3. Fenómeno de Autopotenciación (producción de

enzimas que estimulan la incorporación)

Gemcitabina: Mecanismo de acción Terminación enmascarada de la cadena

INCORPORACION DE d-CITIDINA TRI-FOSFATO (d-CTP)

(NULEOTIDO NORMAL)

LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN

CONTINUA NORMALMENTE

INCORPORACION DE GEMCITABINA TRI-FOSFATO

(di-FLUOR, desoxi-CTP)

LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN SE INTERRUMPE LUEGO DE INCORPORAR

OTRO NUCLEÓTIDO

Gemcitabine : Masked DNA Chain Termination


• Alquilantes

• Antimetabolitos

• Antitúbulos


• Otros

Inhibidores del Huso mitóticoInhibidores del Huso mitótico

Vinblastine Paclitaxel

Vincristine Taxotere

Vindesine

Inhibidores del huso mitótico


Colchicina

Alcaloides de la vinca

Taxanos

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Alcaloides de la vinca:

– vincristina, vinblastina, vindesina,

vinorelbina.

Inhibidores de la formación de micro-túbulos

Interfase


Telofase

Anafase

Metafase



Taxanos:

– Paclitaxel y docetaxel.

Inhibidores del desarme de micro-túbulos

Interfase


Telofase

Anafase

Metafase



S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

G1

(2-h)

G0

Alkaloids de la Vinca

Inhibidores de la Mitosis

Taxoids


• Alquilantes

• Antimetabolitos

• Antitúbulos


• Otros

Inhibidores de la TopoisomerasaInhibidores de la Topoisomerasa

Derivados de podofillotoxina (etoposido, teniposido)

Derivados de camptotecina (topotecan, irinotecan)

Inhibidores topoisomerase: Clases

Agarwala SS. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;105.

EpipodofilotoxinasEpipodofilotoxinas

Forman un complejo ternario con TI-2 y el DNA rotura de la

doble hélice.

No ocurre el posterior sellado se acumulan trozos de DNA.

Las células que están en las fases S y G2 > sensibilidad.

La resistencia esta mediada por el gen mdr-1 que codifica la P-

glucoproteína

S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

G1

(2-h)

G0

Inhibidores de topoisomerasa

IrinotecanIrinotecan

Irinotecan is a

topoisomerase I

inhibitor, which causes

DNA double strand breaks

and S-phase specific

cytotoxicity

The main toxicities are GI

(diarrhea, nausea,

vomiting) and neutropenia

Síntesis DNA

AntimetabolitosAntimetabolitos

DNA

DNA transcription DNA duplication

Mitosis

AgentesAgentes

alkilantesalkilantes

Tóxinas deTóxinas de

túbulostúbulos

Agentes Intercalantes (TI)Agentes Intercalantes (TI)Nivel CelularNivel Celular

Sitio de acción agentes citótoxicosSitio de acción agentes citótoxicos

6-MERCAPTOPURINE

6-THIOGUANINE

METHOTREXATE

5-FLUOROURACIL

HYDROXYUREA

CYTARABINE

PURINE SINTESISPURINE SINTESIS PIRIMIDINE SINTESISPIRIMIDINE SINTESIS

RIBONUCLEOTIDOSRIBONUCLEOTIDOS

DEOXYRIBONUCLEOTIDOSDEOXYRIBONUCLEOTIDOS

DNADNA

RNARNA

PROTEINASPROTEINAS

MICROTUBULOSMICROTUBULOSENZIMASENZIMAS

L-ASPARAGINASE

VINCA ALKALOIDS

TAXOIDS

ALKYLATING AGENTS

ANTIBIOTICS

ETOPOSIDE

Sitio de acción de agentes citotóxicos

Mucositis

Nausea/vomiting

Diarrhea

Cystitis

Sterility

Myalgia

Neuropathy

Alopecia

Pulmonary fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

Efectos adversos de la Quimioterapia

Farmacología de los Antieméticos

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

The major visceral and

central structures

involved in the emetic reflex

The major visceral and

central structures

involved in the emetic reflex

soft palatene soft palatene

epiglottisepiglottis

phrenoesophagealligament

phrenoesophagealligament

diaphragmdiaphragm

pylori sphincterpylori sphincter

duodenal bulbduodenal bulb

cardiacardia

pyloric antrumpyloric antrum

cardiac spinctercardiac spincter

esophagusesophagus

vomiting centervomiting center

pharynxpharynx

area postrema (chemoreceptor

trigger zone)

area postrema (chemoreceptor

trigger zone)

tracheatrachea

body

fundus

duodenumduodenum

CENTRODEL

VÓMITO

ZONA GATILLOQUIMIORRECEPTORA

(D2, 5-HT3, otros)

Fármacos y tóxicos

Receptores viscerales(5-HT3) Estímulos en

tracto GI

Respuesta refleja

Estímulos aparato urinario y área

genital

Corteza cerebral Estadoemocional

Estímulossensoriales

Centros cerebelososy núcleos vestibulares

(H1, M)

Cinetosis

Chemical transmittersa mediating

emetic stimuli

nucleustractus

solitarius

H1

DA

5-HT3

ACh

capillary

vagal/splanchicafferent nerves

gutcirculation

afferent vagus nerve

5-HT

EC 5-HT

capillary platelets

PGskinis

inflammationGI irritationchemotherapy, radiation,Infection, drugs

lumen

NTS

VC

areapostrema

SII - Fisiología Receptores Serotoninérgicos

Neurona motora excitatoria

Neurona motora excitatoria

5-HT35-HT3

5-HT45-HT4

5-HT1A5-HT1A

5-HT1D5-HT1D

Neurona motora

Inhibitoria

Neurona motora

Inhibitoria

AChACh NO, VIPNO, VIP

ContracciónContracción RelajaciónRelajación

Antagonistas dopaminérgicos

• Domperidona (Idon)

– Domperidona es muy segura

• Metoclopramida


(D2, 5-HT3, otros)

Domperidona (Idon)

• Mecanismo de acción :

– Antagonista DA2 periférico, no atraviesa BHE (á postrema)

– Actividad antiemética

– Aumento de secreción de prolactina Acción procinética

moderada e inconstante

• Cinética:

– Buena abs. VO (BD 15% x 1° paso).

– UPP: 90%.

– T ½: 8 hrs.

• Administración antes de comidas.

Domperidona (Idon)

• RAM :

– Ocasionalmente sequedad bucal, sed,

cefalea, nerviosismo, diarrea

– Galactorrea en mujeres

– Arritmias graves y convulsiones (IV)

Metoclopramida

• Mecanismo de acción :

– Antagonista DA2 acción procinética periférica y

antiemética central.

– Aumenta liberación de ACh en plexo mientérico.

– Posibilidad de sensibilizar a receptores M1

• RAM :

– Ansiedad, depresión, insomnio, confusión, desorientación.

– Hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea

– Ocasionalmente diarrea

Antagonistas de los receptores 5HT3

• Ondansetron; Granisetron

– Los más potentes: quimioterapia, radioterapia y

postoperatorios

– Mas eficaces como preventivos

– Baja toxicidad: cefaleas ( analgésicos)


(D2, 5-HT3, otros)

Receptores viscerales(5-HT3)

• Anticolinérgicos (escopolamina)

• Antihistamínicos anti H1

– Cinetosis y vértigo

– Los anti H1 son menos potentes, pero más seguros

• Ansiolíticos y sedantes: BZD– Coadyuvantes– Vómitos previos a la quimioterapia

Centros cerebelososy núcleos vestibulares

(H1, M)

Cinetosis

Corteza cerebral Estadoemocional

Mecanismo incierto• Glucocorticoides (dexametasona)

– Aumentan la acción de otros.

La combinación ondansentron/dexametasona proporciona la potencia antiemética más alta en la actualidad

• Derivados del cannabis (marihuana): Nabilona, tetrahidrocannabinol– Mecanismo de acción: ¿receptor opioide?– Combinados con los anteriores

Farmacología del VómitoEfecto antiemético

• Acción Periférica:

– Antagonistas H

– Procinéticos Metoclopramida, Domperidona.

• Acción central:

– Antagonistas DA2 (Clorpromazina,

metoclopramida).

– Antagonistas 5-HT3 (Ondasentrón).

– Canabinoides, nabilona

– Corticoides (Dexametasona).

Preguntas???

Gracias!!

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