Patología de la Pubertad

Lourdes Ibáñez

Hospital Sant Joan de Déu

Universitat de Barcelona

CIBERDEM, ISCIII, Madrid

• Pubertad Fisiológica

• Pubertad Precoz

• Pubertad Avanzada (niñas)

• Pubertad Retrasada

Agenda

• Mecanismo

• Edad de inicio

• Edad de la menarquia

• Relación edad inicio/duración

Pubertad Fisiológica

GnRH Hipotalámico

Hipófisis

Estrógenos

Andrógenos

Gónadas Hígado

Insulina

LH, FSH

Inicio y Regulación

de la Pubertad

Kisspeptina

ARC AVPN

NkB dinorfina

Inhibina B

Hipotálamo Medio-Basal

Hipófisis

Gónada

Ghrelina

Neuropéptido Y

Leptina ?

GNRH1/KISS1R

FGF8/FGFR1 (KAL2)

TAC3/TACR3

PROK2/PROKR2 (KAL3/4)

KAL1/NELF

LEP/LEPR

PCSK1/WDR11

SF1DAX1

PROP1/HESX1

LHX3/LHX4

SOX2/SOX3

SF1DAX1

LH/FSH

LHR/FSHR

SF1/DAX1

Genes & Pubertad

Aumento de la pulsatilidad

nocturna y diurna de LH

Aumento de la pulsatilidad

nocturna de LH

Inicio de la Pubertad

www.grindope.com

• Niñas: botón mamario

• Niños: aumento del volumen testicular (4 mL)

Primer Signo de Pubertad

Inicio Pubertad (B2) Niñas

Ferrández Longás, Fundación Andrea Prader (Aragón)

Menarquia

Ferrández Longás, Fundación Andrea Prader (Aragón)

Edad de Inicio de la Pubertad y Menarquia

Estudio Copenhagen

n=1100

Aksglaede, Pediatrics 2009

Aumento del volumen testicular >3 mL

Autor / Año Tipo Estudio Nº Edad

Juul (1994) transversal 824 11,9

Mul (2001) transversal 4019 11,5

Ferrández (2002) longitudinal 127 11,6

Bundak (2007) transversal 1112 11,6

Sørensen (2010) mixto 704 11,7

Hermann-Giddens (2012) transversal 4131 11,5

www.grindope.com

• Genéticos: 50-80%

edad pubertad padres

polimorfismos genéticos

• Ambientales: 20-50%

adiposidad corporal

Inicio de la Pubertad:

Factores Determinantes

• Genéticos / Raciales

• Sobrepeso / Obesidad / Sedentarismo

• Tóxicos ambientales (prenatales / postnatales)

• Bajo peso al nacer

• Estrés, familias monoparentales

• Dieta

Herman-Giddens, 2005

Biro, 2010

Progresión Puberal

Factores Influyentes

Martí-Henneberg, 1997

Relación Edad Inicio y Duración

Edad de Inicio Años B2-menarquia

8-9 2,6

9-10 2,3

10-11 1,8

11-12 1,4

12-13 0,8

Sobrepeso/Obesidad

& Pubertad (Niñas)

Maisonet, Pediatrics 2010

Estudio longitudinal, n= 4.000 niñas

Aumento rápido peso entre 0-20 meses

Avance Pubertad

Lee, Pediatrics 2007

Estudio longitudinal, n= 354 niñas

IMC elevado a los 3 años → aumento

rápido de IMC entre 3-6 años

• Inicio más precoz de la pubertad asociado a mayor IMC

Sørensen, JCEM 2010

• Inicio más tardío de la pubertad asociado a mayor IMC

Lee, Arch Pediatr Adolesc Med 2011

• No relación entre inicio de la pubertad e IMC pero sí entre

progresión e IMC

Buyken, Am J Clin Nutr 2009

Sobrepeso/Obesidad

& Pubertad (Niños)

• Pubertad Precoz

Agenda

• Niñas : Botón mamario antes de los 8 a.

• Niños : Volumen testicular 4 mL antes de los 9 a.

Pubertad Precoz : Definición

Más frecuente en el sexo femenino (10/1)

• Central : activación del eje hipotálamo-hipófiso-

gonadal

• Periférica : secreción de esteroides gonadal

o autónoma

Pubertad Precoz : Etiología

Pubertad Precoz

Central

LH, FSH

Estradiol Testost.

LH, FSH

Estradiol Testost.

Pubertad Precoz

Periférica

Central

Pubertad Precoz : Diagnóstico Diferencial

Periférica

Orgánica Idiopática Tumoral No tumoral

Progresiva

Rápida

Hiperplasia suprarrenal

Mc Cune-Albright

• Niñas

- pubertad precoz central “idiopática”

(mutaciones gen KISS1 y KISS1R)

• Niños

- pubertad precoz central: 50% causa orgánica

Pubertad Precoz :

Causas más Frecuentes

• Antecedentes familiares

• Síntomas neurológicos

• Fármacos, cremas, cosméticos con estrógenos

• Aumento de la velocidad de crecimiento

• Pigmentación areolas, sangrado vaginal (niñas)

Pubertad Precoz : Anamnesis

Pubertad precoz

periférica:

tumor craneal

secretor de -HCG

Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz en el varón

o tumor secretor de hCG

Menarquia materna: 9 años

Talla padre: 176 cm

Talla madre: 153 cm

Talla media parental: 158 cm

Edad cronológica: 6 años

Peso: 21 Kg

Talla: 117,1 cm

IMC: 15,3 Kg/m2

B2 P1 A1

Edad ósea: 6 a. 3 m.

Longitud uterina (ECO) : 34 mm

Inicio botón mamario: 5 a. 10 m.

Caso Clínico 1

Edad cronológica: 6 años 4 meses

Veloc. crecimiento: 9,6 cm/año

Edad ósea: 7 años 3 m

Conducta a Seguir

Conducta a Seguir

RM hipofisaria: normal

Tratamiento frenador de la pubertad

Otras exploraciones antes de iniciar

tratamiento?

Conducta a Seguir

Conducta a Seguir

No es necesario !

Otras exploraciones antes de iniciar

tratamiento?

Evolución

Normalización velocidad crecimiento

Avance mantenido edad ósea

Stop tratamiento a los 10,5 años

Pronóstico talla final ~ 158-160 cm

Stop GnRHa

Central

Periférica

Progresiva

Rápida

Mc Cune-Albright

• Menarquia materna: 12 años

• Talla padre: 173 cm

• Talla madre: 160 cm

• Talla media parental: 160 cm

• Edad cronológica: 7 años y 5 meses

• Peso: 32,5 Kg

• Talla: 129,8 cm

• IMC: 19,3 Kg/m2

• B2/3 P1 A1

• Edad ósea: 8 años

• Longitud uterina (ECO) : 36 mm

Inicio botón mamario: 7 años

Menarquia

Caso Clínico 2

Menarquia

• Velocidad de crecimiento: 6,4 cm/año

Conducta a Seguir

• …

Menarquia

Conducta a Seguir

• Control clínico en 6 meses

• Edad ósea

Menarquia

Conducta a Seguir

• Control clínico en 6 meses

• Edad ósea

Evolución

• Velocidad de crecimiento mantenida

• Aceleración moderada de la edad ósea

• Menarquia: 11 años y 9 meses

• Pronóstico de talla final ~ 160-162 cm

Central

Periférica

Progresiva

Rápida

Mc Cune-Albright

• Anamnesis

• Estadío de Tanner , velocidad de crecimiento

• Edad ósea : normal o avanzada

• Ecografía pélvica (niñas):

longitud uterina ≥ 35 mm

volumen ovárico ≥ 3 mL

• LH, FSH, testosterona, E2 basal:

sólo en pubertad precoz periférica

Pubertad Precoz :

Diagnóstico en Asistencia Primaria (I)

Control evolutivo (~ 4 meses):

• Progresión estadíos Tanner

• Velocidad de crecimiento

• Edad ósea / Ecografía pélvica

Pubertad Precoz :

Diagnóstico en Asistencia Primaria (II)

• Progresión > un estadío en < 6 meses

• Velocidad de crecimiento puberal

• Edad ósea > 1 año edad estatural

• Ecografía pélvica puberal

Rápidamente evolutiva Derivar!

Pubertad Precoz :

Diagnóstico en Asistencia Primaria (III)

• RM Hipotálamo-Hipófisis: indicaciones

niños: siempre

niñas < 6 años

progresión muy rápida

síntomas neurológicos

• Test de agonistas de GnRH: diferencia pubertad

evolutiva de no evolutiva en casos dudosos

Pubertad Precoz :

Diagnóstico Hospitalario

Ac. Leuprorelina 500 g sc

Respuesta puberal:

LH > 7 IU/L

estradiol ≥ 40 pg/mL

testosterona ≥ 90 ng/dL

Test de Agonistas de GnRH*

*uso hospitalario

• Muy frecuente en los 2 primeros años de vida

• Regresión espontánea (antes de los 3 años)

• En niñas de 2-8 a: Diferenciar de pubertad precoz

No aumento velocidad de crecimiento

Edad ósea corresponde con la cronológica

Útero y ovarios prepuberales (ecografía)

Telarquia Prematura no Evolutiva

Marta C.

6 meses • Desarrollo mamario y vello pubiano

desde los 4 meses

• Aumento marcado de la veloc. cto.

• Pigmentación areolas

• Masa hemiabdomen dcho

Pubertad Precoz Periférica

Marta C.

6 meses

Pubertad Precoz Periférica

Exéresis

• Proporciones corporales

• Talla adulta

• Nivel de estudios

• Abuso sexual/drogas

• Embarazo

• Cáncer de mama (4-9% menos riesgo

por año de retraso menarquia)

Pubertad Precoz

Posibles Repercusiones

• Etiológico

• Idiopática: frenación con GnRHa liberación lenta

• Indicado en:

pubertad rápidamente progresiva

niñas < 6 años

pubertad precoz secundaria

Pubertad Precoz Evolutiva:

Tratamiento (I)

• No indicado si:

menarquia

edad ósea 12 años niñas y 13 en niños

• Considerar situaciones especiales:

grave repercusión psicológica

retraso mental severo

Pubertad Precoz Evolutiva:

Tratamiento (II)

• Pubertad Precoz

Agenda

• Inicio del botón mamario entre 8-9 años

• Frecuencia: 10-12 % de la población

• Segunda causa de consulta especializada

• Evolución espontánea: variable, 15-30% no

alcanzan talla genética

Pubertad Avanzada

Espontánea*

N = 54

Menarquia ~ 11,5 a.

14% no alcanzan

talla genética

*Marcos MV, 1998

Pubertad Avanzada: Evolución

Espontánea*

N = 54

Menarquia ~ 11,5 a.

14% no alcanzan

talla genética

*Marcos MV, 1998

Tratadas (GnRHa) vs no tratadas**

N = 126

No diferencias en talla final

30% tratadas y 33% no tratadas no

alcanzan talla genética

**Lazar L, 2002

Pubertad Avanzada: Evolución

Menarquia

Pubertad avanzada de evolución lenta

EC: 8,5 años; EO: 10 años

Talla: 140,1 cm

Peso: 37 Kg

IMC: 18,9 Kg/m2

PN: 3400 gr; EG: 40 semanas

S2 : 8 años

Menarquia: 11 años

S2 - menarquia : 3 años

Talla final: 162 cm (TMP: 162,5 cm)

Pubertad avanzada de evolución rápida

Menarquia

EC: 13 años; EO: 15 años

Talla: 150,4 cm

Peso: 55 Kg

IMC: 24,3 Kg/m2

PN: 2400 gr; EG: 40 semanas

S2 : 8,7 años

Menarquia: 10,2 años

S2 - menarquia : 1,5 años

TMP: 157 cm

Early Number of

Subcutaneous Adipocytes

Z-score

Low birthweight

Normal birthweight

High birthweight

Early Number of

Z-score

Later Fat Mass

Early Number of

Z-score

Later Fat Mass

Early Number of

Z-score

Later Fat Mass

Hyper-expansion

of Subcutaneous

Adipose Tissue

Hiper-Expansión Tejido Adiposo

Subcutáneo

Disfunción endocrino-metabólica

Resistencia a la insulina

Depósito ectópico del exceso de calorías (lípidos):

tejido adiposo visceral, músculo…

Lipotoxicidad

“Catch-up” rápido (salto del IMC)

Bajo Peso al Nacer & Pubertad Adelantada

Pubertad rápida

Insulina, IGF-I y DHEAS más altas

SHBG más baja

Más grasa visceral

Perfil lipídico y de adipoquinas alterado

Avance madurativo

Bajo Peso al Nacer

Pubarquia Precoz

Vello Pubiano < 8 años

Bajo Peso al Nacer

“Catch-up” rápido (salto del IMC)

Pubertad rápida

Metformina

• Biguanida derivada de la Gallega Oficinalis

• Efectos “clásicos”:

- aumenta oxidación ácidos grasos

- aumenta captación glucosa a nivel muscular

- disminuye gluconeogénesis hepática

• Efectos de reciente descripción:

- modula síntesis esteroides (suprarrenal/gónada)

- aumenta mineralización ósea

- reduce grasa visceral

- inhibe proliferación celular en el cáncer de mama y

próstata

10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5

heal G

Age (yr)

Metformin (8-12 yr) Normalizes Menarche

Untreated (N=19)

Metformin (N=19)

P<0.0001

Fertil Steril, 2011

Girls with Precocious Pubarche, Low Birthweight and Rapid Catch-up

Retraso menarquia (1 año)

Aumento talla final (4 cm)

Evitar/Modular Hiperinsulinismo

• Favorecer recuperación lenta de peso

• Evitar sobrepeso /obesidad

• Metformina: indicación en un futuro?

Prevención

• Pubertad Precoz

Agenda

• Ausencia de desarrollo mamario 13 años

• Ausencia de menarquia > 16 años

• Ausencia de progresión en > 2 años

Pubertad Retrasada: Niñas

• Ausencia de desarrollo testicular 14 años

• Ausencia de progresión en > 2 años

Pubertad Retrasada: Niños

Hipogonadismo secundario (hipogonadotropo)

- transitorio

- permanente

Hipogonadismo primario (hipergonadotropo)

- permanente

Fisiopatología

Hipogonadismo

Hipogonadotropo

LH, FSH

Estradiol Testost.

LH, FSH

Estradiol Testost.

Hipogonadismo

Hipergonadotropo

• Transitorio:

- retraso constitucional (RCCM)

- trastornos alimentarios

- enfermedades crónicas

• Permanente:

- alteración hipotalámica (GnRH)

- alteración hipofisaria (LH,FSH)

- tumores

- radioterapia/quimioterapia

- enfermedades crónicas

- síndromes

Hipogonadismo Hipogonadotropo

• Mutaciones receptor LH & FSH

• Pre-mutaciones FMR1, mutaciones eIF4EN1F1 (POI)

• Síndromes genéticos: Turner, Noonan, Klinefelter

• Disgenesia gonadal pura/mixta

• Síndrome regresión testicular (TRS)

• Enfermedades autoinmunes

• Quimioterapia/radioterapia

• Defectos de la esteroidogénesis: 17 α-OH, STAR, 5 α-R

Hipogonadismo Hipergonadotropo

Retraso constitucional del crecimiento y de la

pubertad (70% chicos, 30% chicas)

Es un diagnóstico de exclusión

Causa más frecuente

en ambos sexos

• Edad pubertad padres

• Datos neonatales

• Desarrollo psicomotor, hiposmia/anosmia

• Tallas previas, velocidad de crecimiento

• Alimentación, ejercicio físico

• Quimioterapia/radioterapia

Anamnesis

• Índice de masa corporal

• Proporciones corporales

• Rasgos sindrómicos

• Genitales

- volumen testicular/micropene

- botón mamario incipiente

- ambigüedad

- ginecomastia

Examen Físico

• Hemograma

• Función hepática, renal, tiroidea

• Marcadores de celiaquía

• LH, FSH

• Testosterona ó estradiol

• Edad ósea

• Ecografía pélvica (niñas)

Estudio Inicial

Dos niñas con la misma edad cronológica

Edad ósea : 8 años 10 meses Edad ósea : 11 años

Greulich & Pyle

Útero puberal: longitud uterina > 35 mm

Valoración ecográfica de los genitales internos

Ovarios puberales: volumen > 3 mL

Valoración ecográfica de los genitales internos

Diagnóstico Diferencial

Analítica general alterada

Entidad específica

Tratamiento

Etiológico

Celiaquía

El 30% se presentan sólo con

talla baja y/o retraso puberal

1:111 población general

LH, FSH

Hipogonadismo

Hipergonadotropo

Cariotipo

Entidad específica

Tratamiento

Etiológico

Entidad específica

LH, FSH

Bajas Altas

Hipogonadismo

Hipergonadotropo

Cariotipo Permanente Transitorio: RCCP

Tratamiento

Etiológico

Hipogonadismo

Hipogonadotropo

Auxología, EO

RM cerebral

Tests de estimulación

Signos/síntomas neurológicos

Sospecha de otras deficiencias hormonales

Edad > 15 años

Indicaciones de la RM

• Muy frecuente: 2-3 % población

• Relación chicos / chicas: 8/2

• Antecedentes familiares: 80%

• Gráfica de crecimiento característica

Retraso Constitucional del

Crecimiento y Pubertad

Retraso Constitucional

• Talla percentiles bajos

• Velocidad crecimiento disminuye

en el período peripuberal

• Edad ósea retrasada

• Aumento velocidad crecimiento:

volumen testicular 12-15 mL.

• Talla final en zona diana

G4P3A2

12-15 mL

H. Hipogonadotropo Aislado Permanente

Genético

Varones: 1/4.000-10.000

Mujeres: entre 2 y 5 veces menos frecuente

Dos tipos:

• S. de Kallmann (con anosmia, 50% casos)

• H. Hipogonadotropo sin anosmia

Varones: 1/4.000-10.000

Genético

Dos tipos:

• S. de Kallmann (con anosmia, 50% casos)

• H. Hipogonadotropo sin anosmia

Varones: 1/4.000-10.000

Casos esporádicos: los más frecuentes

Herencia: ligada al X, autosómica dominante/recesiva

Genético

Se han descrito mutaciones de ≈ 18 genes

KAL-1 PROK2 KISS1 LEP CHD7

FGF8 PROKR2 KISS1R LEPR SEMA3A

FGR1 GNRH1 DAX1 TAC3 HS6ST1

NELF GNRH-R WDR11 TACR3

El estudio genético sólo es concluyente en el 30% casos

Genético

Gen KAL1 (10-20% casos)

Codifica Anosmina 1

Herencia ligada al X

Síndrome de Kallmann

Gen FGFR1(10% casos)

Codifica “Fibroblast Growth

Factor Receptor”

Herencia autosómica

dominante

Puede asociarse a otras anomalías: neurológicas, craneofaciales,

sordera neurosensorial, agenesia renal unilateral

H. Hipogonadotropo

Genético

• Talla percentil normal-alto

• Velocidad crecimiento con pocos

cambios sin inicio de pubertad

• Edad ósea normal

• Aumento de un percentil con

tratamiento sustitutivo

• Talla final alta para talla genética

Testosterona

Diagnóstico Diferencial:

RCCP vs H. Hipogonadotropo Genético

RCCP HH Genético

Frecuencia Elevada Baja

Antecedentes Familiares Frecuentes Ocasionales

Talla Baja Normal/Alta

Velocidad crecimiento Lenta Normal

Proporciones corporales Infantiles Eunucoides

Edad ósea Retrasada Normal

Genitales Prepuberales Hipoplásicos

• H. Hipogonadotropo genético:

Ocasionalmente talla baja

Pueden iniciar pubertad y no progresar

El hipogonadismo puede ser reversible

en la edad adulta en el 10% casos

• Variables hormonales: no existe un gold standard

LH/FSH basales: no discriminan

Testosterona basal (matinal) ≥ 20 ng/dL inicio

pubertad en 12 meses

Inhibina B > 35 pg/mL sugiere RCCP

Tests de estimulación:

GnRH nativa

Agonistas de GnRH

H. Hipergonadotropo

Cromosomopatías

Síndrome de Turner

♀ ♂ Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Turner

• 1/2.500 nacidas vivas

• cariotipo : 45 X0 (50%) y variantes

• talla baja

• hipertelorismo

• disgenesia gonadal

• ausencia de pubertad

• cardiopatía

• anomalías renales

Síndrome de Turner

Amenorrea Primaria Talla Baja

• Frecuencia: 1/600 varones

• Cariotipo 47,XXY y variantes

• Extra X origen paterno 40-60% casos

• Edad madre > 40 años

Síndrome de Klinefelter

• Talla alta, proporciones eunucoides

• Ginecomastia

• Retraso mental leve

• Testes pequeños, no progresa volumen

• Diagnóstico prepuberal sólo 10%

• Diabetes tipo 1 y 2

• Hipotiroidismo

• Enfermedades reumáticas

• Tromboembolismo

• Prolapso mitral

• Infecciones

• Tumores

Patología Asociada

Tratamiento del RCCP: Niños

• Testosterona I.M. (enantato, propionato o cipionato):

No iniciar antes de los 14 años

Inducción pubertad: 50-75 mg cada 3-4 sem (3-6 m).

Dosis máxima: 100 mg.

• Testosterona transdérmica: no hay experiencia

• Inhibidores de la aromatasa: no indicados

• Etinil-estradiol: 2 g/d; aumentar hasta 5 g/d en 6-12 m.

• Estrógenos equinos conjugados (Premarin): 0,625 mg.

Iniciar con ¼ comp, aumentar a ½ en 6-12 m.

• Progesterona cíclica si tratamiento > 12 m

Tratamiento del RCCP: Niñas

Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niños (I)

• Testosterona I.M. (enantato, propionato o cipionato):

Iniciar después de los 12 años

Inducción pubertad: 50-75 mg cada 4 sem;

aumentar 50 mg cada 6-12 m.

Dosis adulto: 175 -200 mg cada 2 sem

• GnRH pulsátil: más fisiológico (fertilidad)

Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niños (II)

• Parches 5 mg, dos/sem. (Androderm)

• Gel: 50 mg (5 gr)/d (Testim)

• Bucal: 30 mg/12 horas (Striant)

• Implantes: 75 mg/pellet, c/4-6 m (Testopel)

Muy poca experiencia en adolescentes

Otras preparaciones de testosterona:

• Etinil-estradiol: 2 g/d; aumentar cada 6-12 m hasta dosis

adulta (20 g/d).

• Estrógenos equinos conjugados (Premarin): 0,625 mg.

Iniciar con ¼ comp, aumentar cada 6-12 m hasta dosis

adulta (0,625 mg/d).

Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niñas (I)

• 17-estradiol (estrógeno natural)

– Oral: 5 g/Kg/d; aumentar en 6-12 m hasta 20 g/Kg/d.

En adultas: 1-2 mg/d.

– Parches transdérmicos (Evopad): ¼ de 25 g/d.

Aumentar cada 6-12 m hasta dosis adulta: 50-100 g/d

– Gel tópico de aplicación diaria (Estrogel): 0,75 mg/1,25 gr

• Progesterona cíclica a los 12-18 meses inicio estrógenos.

• Fertilidad: GnRH pulsátil

Tratamiento del H. Hipogonadotropo Permanente: Niñas (II)

Misma pauta que en h. hipogonadotropo

en ambos sexos

Tratamiento del H. Hipergonadotropo

Causa más frecuente de pubertad precoz: central.

En niños, descartar etiología orgánica.

Cifras basales de gonadotrofinas y esteroides gonadales:

diagnósticas en pubertad precoz periférica e

hipogonadismo hipergonadotropo.

Niñas con bajo peso al nacer y “catch-up” rápido (“salto“

del IMC): riesgo de pubertad adelantada de evolución

rápida.

Retraso constitucional del crecimiento: causa más

frecuente de retraso puberal (varones); talla final acorde

con talla familiar.

Comentarios Finales

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