SINAPSENeurotransmissores Mecanismos de ação

Neurônio pré-sináptico

Neurônio pós-sináptico

sinapse

local de contato entre neurônios.

SINAPSE NERVOSA

a) Sinapse Elétrica

Presença de mediadores químicosControle e modulação da transmissão

Lenta

Sem mediadores químicosNenhuma modulação

Rápida

TIPOS DE SINAPSEb) Sinapse Química

Tipos de Sinapse Nervosas

1 e 1’ axo-dendritica2 axo-axonica3 dendro-dendrítica4 axo-somática

Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios

Chegada doImpulso nervoso no terminal do neurônio 1

Geração de impulso nervoso no neurônio 2Neurotransmissâo

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

• Chegada do impulso nervoso ao terminal

• Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes

• Influxo de Ca (2o mensageiro)

• Exocitose dos NT

• Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes

• Os NT são degradados por enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.htmlhttp://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas.

NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatóriosNEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios

NEUROTRANSMISSORES

Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp)

Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina

Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES

Peptideos• gastrinas: gastrina colecistocininab) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocinac) Opioidesd) Secretinase) Somatostatinasf) Taquicininas g) Insulinas

Gases NO CO

1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE- freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico

Efeito mais demorado

MECANISMOS DE AÇAO DOS NT

Há dois tipos de receptores pós-sinápticos

Receptores acoplados a Proteína G

A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (α, β e γ) e que funciona como um transdutor de sinais.

Em repouso, a subunidade α está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa.

A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada.

COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO

Fenda sináptica

Membrana Pós-sináptica

Citoplasma

NT

cAMP

Receptor pós-sináptico

Proteina G / Adenilciclase

Quinases

Abertura/Fechamento

Canais iônicos

Exemplo

Versatilidade dos receptores metabotrópicos

Receptor metabotrópico β noradrenérgico

MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo β ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.

O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA).

A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância.

RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração.

Prot G, Adenilciclase e cAMP Coração

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A Prot G, Adenilciclase e cAMP

Receptor metabotrópico α2 noradrenérgico

MECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.

A ↓ de cAMP ↓ atividade das PKAs.

A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K.

RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica.

Vasos sanguineos

Outros 2o mensageirosA Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG

Receptor metabotrópico

MECANISMO O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase CFosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático.

RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade.

5-HT

Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal

- regulação da atividade intracelular

Sistemas de 2o. Mensageiromediados pela proteína G

PA

Potencial pós-sinaptico

NT

Por que a sinapse química é o chip do SN?

O NT pode causar na membrana pós:

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO d) Despolarização entrada de cátions

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO h) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions

A) PEPS

O NT é EXCITATÓRIOCausa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPS

O NT é INIBITÓRIOCausa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

PEPS

PA

Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA

A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA

Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados.

PEPS PA Liberação de NT

A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado

A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS.

O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência.

Para que servem os PEPS E PIPS?

Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA?

SOMAÇAO DE PEPSO mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO.

Neurônio excitatório: ATIVONeurônio inibitório: inativo

A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação.

Neurônio excitatório: ATIVONeurônio inibitório: ATIVO

A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório

Inibição pós-sináptica

--

+ --

+

Inibição pré-sináptica

Inibição pós-sináptica

Estimulaçãopós-sináptica

CIRCUITOS NEURAISUm neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais.

CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados.

Rede monossinapticaRede polissinaptica

Neurônio excitatório

Distribuição do sinal Concentração do sinal

Tipos de circuitos neurais

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Reverberação do sinal

Modulação do sinal

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Aumento da descriminação do estimulo

Neurônio inibitório

Neurônio excitatório

Neurônio motor

Músculo

interneurônio inibitório

interneurônio inibitório

interneurônios excitatórios PEPS

PIPS

Liberação ou facilitação do sinal

Modulação do sinal

Orla subliminar

Zona de descargaZona de descarga

Circuito Facilitatório

Propriedades das transmissões sinapticas

FacilitaçãoFadigaPotenciação pós-tetânicaLTPConudução unidirecional

Esquelética

JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular

As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

JUNÇÃO NEUROMUSCULARSINAPSE NERVOSA

50mV0,1mVPPS

Um único PA causa a resposta motora

É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e

somações Excitabilidade

1 PA: 200 vesículas1 PA: 1vesiculaNo de vesículas

Ùnico excitatório (acetilcolina), Vários excitatórios e inibitóriosNT

Lisa

MECANISMOS DE AÇAO DOS NEUROTRANSMISSORES

A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são

transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas.

NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervososNT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados

SecreçãoRecaptaçâo

Acetil CoA

Transportador de colina

AChEColina + Acetato

Colina

AChTransportador

de AChEtapas da biossíntese e degradação

enzimática do NT

Liberação do NT

Sítios receptores pré e pós-sinápticos

Onde as drogas podem agir?

Receptorpós-sinaptico

Princípios de Neurofarmacologia

Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:

Modos de açãoAGONISTAS: mimetizam o efeito do NTANTAGONISTAS: inibem a ação do NT

AtropinaCurare

MuscarinaNicotina

MuscarínicoNicotínico

Acetilcolina

AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor

Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização)

Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas

IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).

Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.

Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.Paralisia muscular

Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

↓ da contração

SNA PSSNMS

Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores

Músculo Cardíaco

Receptor muscarínico

MúsculoEsquelético

Receptor nicotínico

↑ da Contração ↓ da contração↑ da contração

SNA PS

Músculo Liso

Receptor muscarínico

Ach

O canal foi diretamente aberto pela Ach

Receptor nicotínico e ionotrópico

O canal foi indiretamente aberto pela Ach

Receptor muscarínico e metabotrópico

AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor)Adrenalina (Adr)Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.

AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor

FenoxibenzoaminaPropanolol

FenilefrinaIsoproterenol

Receptor αReceptor β

Noradrenalina

Receptores METABOTRÓPICOS

Receptores α Excitatório (abre canais de Ca++)

Receptores βExcitatório (fecha canais de K+)

AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor

D1, D2...D5Dopamina

Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicosTremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS

ReceptoresNeurotransmissor

5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 Serotonina

A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor

Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos.

Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT

DopaminaDopamina

Receptor dopaminérgico

Bomba de Recaptaçâo

Dopamina

O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica

Positron emission tomography (PET) scan

Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

CNQXAP5

AMPANMDA

AMPANMDA

Kainato

Glutamato

AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor

IONOTRÓFICO

Receptores não-NMDA (ou AMPA)Excitatório (rápido)Abrem canais de Na e K

Receptores NMDAExcitatório (lento)Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓFICO Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatório do SNC

Mecanismo de ação do Glutamato

O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.

Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.

Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.

3) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;

5) a despolarização abre os canais com receptores NMDA

AntagonistaAgonistaReceptorNeurotransmissor

BicuculinaFaclofen

MuscimolBaclofen

GABAA

GABAB

GABA

Ambos são inibitórios

GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamenteCausam hiperpolarizaçâo

GABAB: metabotrópicoAbrem canais de K indiretamenteCausam hiperpolarizaçâo

Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)

Glicina: NT inibitório dos neurônios motores

Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.

Glicina

AntagonistasAgonistasReceptoresNeurotransmissor

Oxido nítrico

Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em

vesículas. c) Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback

positivo)d) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação

NEUROPEPTÍDEOS

GASTRINAS gastrina, CCK

HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina

INSULINAS

OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas

SECRETINAS secretina, glucagon, VIP

SOMATOSTATINAS

TAQUICININAS sub P, sub K

1 2

3

Opiate

Estimula indiretamente a produçãode 2o mensageiro