Mecanismo de Metástases
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MECANISMO DE METÁSTASES
Acadêmicos responsáveis:Ana Cecília LopesJuliano José da Silva
LION
CASCATA METASTÁTICA
CASCATA METASTÁTICA
1) Expansão Clonal, crescimento, diversificação e angiogênese;
2) Subclone metastático;
3) Adesão e invasão da membrana basal;
4) Passagem através da matriz extracelular;
5) Intravasão; 6) Interação com células
linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula
tumoral; 8) Adesão à membrana
basal; 9) Extravasão; 10) Depósito
metastático; 11) Crescimento
tumoral.
1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;
Células Epiteliais normaisIniciaçãoPromoçãoTransformaçãoCélula MalignaExpansão Clonal
1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;
Formação da massa tumoralFormação do Estroma tumoralNeoangiogenese
2) SUBCLONE METASTÁTICO;
Diferenciação do Subclone
3) ADESÃO E INVASÃO DA MEMBRANA BASAL;
Adesão e invasão da MB
4) PASSAGEM ATRAVÉS DA MATRIZ EXTRACELULAR;
VIAS DE DISSEMINAÇÃO
Via Hematológica Via Linfática Via Cavitária
5) Intravasão; 6) Interação com células
linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula
tumoral; 8) Adesão à membrana
basal; 9) Extravasão; 10) Depósito
metastático; 11) Crescimento
tumoral.
VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO
VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO
FORMAÇÃO DE METÁSTASES
Estudos em camundongos revelam que, apesar de milhões de células serem liberadas na circulação a cada dia, a partir de um tumor primário, só umas poucas metástases são produzidas.
Função imunológica; Aporte de nutrientes; Mutações deletérias.
CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA TUMORAL Auto-suficiência nos sinais de
crescimento; Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento; Evasão da apoptose; Defeitos no reparo do DNA; Potencial infinito de replicação; Angiogênese mantida; Capacidade de invadir e metastatizar;
NATURE REVIEWS – JUNHO DE 2004
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL
Nos modelos tradicionais as células metastáticas são raras e surgem tardiamente.
Estudos demonstram que a maioria das células tumorais apresentam fenótipo metastático.
Avanços no desenvolvimento de imunocitoquímica e estudos moleculares possibilitaram a detecção de células tumorais disseminadas(Isoladas).
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL
Para alguns tipos de tumores a correlação entre metástases linfonodais e metástases a distância é forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.
Ca de pescoço – 3 Linfonodos comprometidos – Risco de metástase a distância 50%
Ca de pescoço – Sem linfonodos comprometidos – Risco de metastase a distância 7%.
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL
No Ca de Mama – livre de linfonodos comprometidos – 20 a 30 % de chance de metastase a distância.
As células do Ca de mama podem pular os linfonodos e se disseminar diretamente através do sangue para órgãos distantes.
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL
Estudos indicam que todas ou a maioria das células tumorais tem capacidade metastatica, contrapondo o postulado da subpopulação.
As vias de disseminação Linfáticas, estimuladas por alteração do RAS e HIF-1α, parecem não estar envolvidas na disseminação hematogênica.
Expressão genética diferente para vias diferentes.
AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO Os avanços tecnológicos permitiram
identificar micrometastasis(células tumorais disseminadas), em linfonodos, no sangue em orgãos, como a medula osséa(MO).
Imunocitoquimica com anticorpos monoclonais, estudos de biologia molecular(PCR).
AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO
Isolamento de células mononucleadas + uso de anticorpo monoclonal
AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO
CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS
Estão presentes em 20 a 40% na MO de pacientes com Carcinoma de vários locais de tumores primários com N0 e M0.
O significado clínico dessas células não esta claro.
Também são encontrados no sangue periférico mais apresentam ciclo vital curto nesse sítio.
CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS (DTCS)
As células tumorais circulantes que são capazes de encontrar um caminho para a MO e sobreviver parecem aumentar a sua capacidade de gerar metástases a distância.
Alterações nessas células podem possibilitar este processo.
uPar and ERB2 podem ser importantes para a sobrevivência e o crescimento das células tumorais disseminadas.
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
Estudos demonstram Heterogeneidade das DTCs M0, diminui em M1.
Possível que estas células se separaram num estágio muito inicial do tumor primário.
Corroboram a hipótese de que as DTCs evoluem independentemente do tumor primário.
Metástases oriundas das mesmas DTCs mas em orgão diferentes apresentam perfil de expressão genética diferente. Teste em ratos.
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
Esses perfis de expressão gênica são oriundos de eventos secundários, após a metástase ou ocorreram durante a disseminação? Difícil determinar.
CONCLUSÃO
A disseminação Metastática pode seguir dois modelos, que são complementares, mas enfatizam rotas diferentes.
OBRIGADO!!!
"Eu sei que não sou nada e que talvez nunca tenha tudo,
à parte isso, eu tenho em mim
todos os sonhos do mundo."Fernando pessoa
BIBLIOGRAFIA
ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi. Patologia – Bases patológicas das doenças. Elsevier, 7ª ed, 4ª Tiragem, 2005.
PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H. Dissecting the metastatic cascade. Nature Reviews, junho de 2004.