SINAPSE NERVOSA

TIPOS DE SINAPSEa) Sinapse Eltrica b) Sinapse Qumica

Sem mediadores qumicos Nenhuma modulao Rpida

Presena de mediadores qumicos Controle e modulao da transmisso Lenta

Um neurnio faz sinapse com muitos neurnios

Tipos de Sinapse Nervosas

1 e 1 2 3 4

axo-dendritica axo-axonica dendro-dendrtica axo-somtica

Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurnio 1

Neurotransmisso

Gerao de impulso nervoso no neurnio 2

MECANISMOS DE AO DOS NTH dois tipos de receptores ps-sinpticos

1) Receptor Ionotrpico O NT abre o canal inico DIRETAMENTE Efeito rpido

2) Receptor Metabotrpico O NT abre o canal inico INDIRETAMENTE- freqentemente, presena de 2 mensageiro para modificar a excitabilidade do neurnio ps-sinptico

Efeito mais demorado

Receptores acoplados a Protena GA Protena G uma protena complexa formada de trs subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade est ligada a uma molcula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP trocada pelo GTP e a protena G se torna ativa. A protena G ativa age sobre uma molcula efetora, neste caso, um canal inico, cuja condutncia ser indiretamente modificada.

COMUNICAAO VIA 2 MENSAGEIRO ExemploFenda sinptica

NTAbertura/ Fechamento Receptor ps-sinptico

Membrana Ps-sinptica

Canais inicos

Proteina G / Adenilciclase

Citoplasma

cAMPQuinases

Versatilidade dos receptores metabotrpicos

Outros 2o mensageiros A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG

5-HT

Receptor metabotrpicoMECANISMO O NT estimula, atravs da protena G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipdio em IP3 e DAG. O DAG ativa a protena quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmtico. RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera no s o metabolismo do neurnio pssinptico como tambm da sua excitabilidade.

Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?

- Amplificao do sinal inicial - Modulao da excitabilidade neuronal - regulao da atividade intracelular

Sistemas de 2o. Mensageiro mediados pela protena G

NEUROTRANSMISSORES Aminocidos Acidogamaaminobutirico (GABA) Glutamato(Glu) Glicina (Gly) Aspartato (Asp) Aminas Acetilcolina(Ach) Adrenalina Noradrenalina Dopamina(DA) Serotonina (5HT) Histamina Purinas Adenosina Trifosfatodeadenosina(ATP)

NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormniosdaneurohipfise: vasopressina ocitocina c)Opiides d)Secretinas e)Somatostatina f)Taquicininas g)Insulina

Gases NO CO

cido Aminobutrico (GABA)1950 1977 1981 identificado como umtransmissor doSNCdemamferos descoberta dosstios deligao abenzodiazepina nocrebro identificao dosreceptores GABAA eGABAB

principalneurotransmissor inibitrio doSNC amplamente distribudo noSNC Presente em altas concentraes nocrebro ena retina Implicado em vrios distrbios neurolgicos epsiquitricos Huntington Epilepsia Esquizofrenia Demncia Distrbios dosono Distrbios afetivos (ansiedade)

GABA Biosntese GlutamatoDescarboxilase do cido Glutmico (GAD) + piridoxal fosfato (Vit B6)

cido -Aminobutrico (GABA)

GADlocalizada em neurnios GABArgicos (terminalaxnico) GADrequer piridoxal fosfato como cofator Duas isoformas deGAD:GAD65 andGAD67 (diferem na afinidade pelo co fator)

Receptores GABArgicos Ionotrpicos e Metabotrpicos Ionotrpico Metabotrpico

ReceptorGABAA Permevel ao on Cl Principalneurotransmissor inibitrio docrebro adulto Alvo devrias drogas ecompostos sintticos

ReceptorGABAB Receptoracoplado protena G Mediaaao inibitria lenta eprolongada doGABA Mediaaao inibitria atravs demltiplos efetores:sua ao ps sinptica leva aabertura decanais deK+levando hiperpolarizao enquanto sua ao prsinptica inibe canais deCa2+voltagem dependentes,levando reduo da liberao doneurotransmissor. Atravs da ao da proteina Gi tambm inibe aadenilato ciclase eavia desinalizao da PKA.

Sntese e estoque da acetilcolina (ACh)medula espinalACh

neurnio motor

neurnio pr-sinptico transportador de colina Na+ transportador de ACh ACh colina

A acetilcolina o neurotransmissor da sinapse neuro-muscular. Sua sntese ocorre nas terminaes sinpticas dos neurnios motores.AcetilcolinaChAT colina acetato ACh vesicula sinptica

ACh

fibra muscular Receptor de ACh

cido actico

Colina

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA

1.

Chegada do impulso nervoso ao terminal Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes Influxo de Ca (2o mensageiro) Exocitose dos NT Interao NT- receptor pssinaptico causando abertura de canais inicos NT dependentes Os NT so degradados por enzimas (6)

2.

3. 4. 5.

6.

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

Liberao do neurotransmissor

acetilcolina vesicular (50%)

acetilcolina citoplasmtica (50%)

?

?

A vesicula sinptica

fenda sinptica

Cmsculo msculo

sinapse neuro-muscular no repouso

sinapse neuro-muscular aps estimulao do nervo motor

Liberao do neurotransmissor1) Um potencial de ao (PA) invade o 1 terminal pr-sinptico PA 2) Sob o efeito da despolarizao da membrana, canais de clcio se abrem navesicula sinaptica

membrana pr-sinptica 3) Os ons Ca2+ entram na terminao prsinptica 4 4) Os ons Ca2+ permitem a liberao do neurotransmissor por exocitose.

2 3 PACa2+

receptor clula ps-sinaptica

Liberao do neurotransmissorligao do Ca2+ a uma das proteinas SNARE (sinaptotagmina) vescula sinptica

protenas SNARE membrana fenda sinptica

canal de Ca2+

Ca2+

ancoragem

fuso (Ca2+)

v-SNARE t-SNARE

Liberao do neurotransmissorO botulismo causado pela ingesto de conservas mal esterilizadas, contaminadas pela bactria Clostridium botulinum.

Essa bactria produz a toxina botulnica. Ela age ocupando as protenas SNARE ao nvel da sinapse neuro-muscular, impedindo a liberao da ACh, levando a paralisias musculares, incluindo paralisia dos msculos respiratrios.

Liberao do neurotransmissorA partir dos anos 90, a toxina botulnica comeou a ser utilizada na dermatologia (Botox) para reduzir as rugas de expresso.

Neurotransmissor Receptores Glutamato AMPA NMDA Kainato

Agonistas AMPA NMDA

Antagonistas CNQX AP5

IONOTRPICO Receptores no-NMDA (ou AMPA) Excitatrio (rpido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatrio (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRPICO Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatrio do SNC

Osreceptores metabotrpicos glutamatrgicos so classificados em 3grupos, baseandosena homologia da sequncia deaminocidos,acoplamento protena Geseletividade ao ligante.

GRUPO Grupo I mGluR1 mGluR5 Grupo II mGluR2 mGluR3

Expresso noSNC

Vias desinalizao Fosfolipase C Estimulao da adenilil ciclase Fosforilao da MAPkinase Inibio da adenilil ciclase Ativao decanais deK+ Inibio decanais deCa++

Amplamente distribudo em neurnios Amplamente distribudo em neurnios eastrcitos

Amplamente distribudo em neurnios Amplamente distribudo em neurnios eastrcitos

Grupo III mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8

Amplamente distribudo em neurnios, especialmente nocerebelo

Inibio da adenilil ciclase Ativao decanais deK+ Inibio decanais deCa++ Estimulao docGMP

Annu RevPharmacol Toxicol.2010;50:295322.

Protena G, Adenilciclase e cAMP

CoraoReceptor metabotrpico noradrenrgicoMECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro. O cAMP difunde-se at o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutncia. RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana ps-sinptica. Estimula a contrao do corao.

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

A Prot G, Adenilciclase e cAMP

Vasos sanguineosReceptor metabotrpico 2 noradrenrgicoMECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma protena G que age inibindo a adenilciclase. A de cAMP atividade das PKAs. A fosforilao no ocorre nos canais inicos de K. RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pssinptica.

Por que a sinapse qumica o chip do SN?Potencial ps-sinaptico

O NT pode causar na membrana ps: POTENCIAL PS-SINAPTICO EXCITATRIO a) Despolarizao entrada de ctions POTENCIAL PS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizao entrada de nions sada de ctions

PANT

A) PEPSO NT EXCITATRIO Causa despolarizao na membrana pssinptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPSO NT INIBITRIO Causa hiperpolarizao na membrana pssinptica (p.e. entrada de Cl ou sada de K)

PA PEPS

Os PEPS e PIPS so gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direo a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haver PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haver mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

A freqncia do PA determina a quantidade de NT liberado

PEPS

PA

Liberao de NT

A amplitude do PEPS diretamente proporcional a intensidade do estimulo e freqncia dos PA A quantidade de NT liberado depende da freqncia do PA

Fadiga sinptica: esgotamento de NT para serem liberados.

Para que servem os PEPS E PIPS?Como um neurnio que recebe milhares de sinais excitatrios e inibitrios processam esses sinais antes de gerar PA?A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinaes determinaro se haver ou no PA e com que freqncia.

SOMAAO DE PEPSO mecanismo de combinao (ou integrao) dos sinais eltricos na membrana ps-sinptica chama-se SOMAO.

Inibio ps-sinptica

Neurnio excitatrio: ATIVO Neurnio inibitrio: inativo A excitao se propagou do dendrito at o cone de implantao.

Neurnio excitatrio: ATIVO Neurnio inibitrio: ATIVO A excitao causada pelo neurnio excitatrio foi totalmente bloqueada pelo neurnio inibitrio

Inibio pr-sinptica

Inibio ps-sinptica

-

+ + ps-sinpticaEstimulao

CIRCUITOS NEURAISUm neurnio sozinho de nada vale. As clulas nervosas so capazes de interpretar estmulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vrios neurnios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais.

CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurnios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica

Tipos de circuitos neurais

Distribuio do sinal

Concentrao do sinal

Neurnio excitatrio

Reverberao do sinal

Modulao do sinal

Neurnio inibitrio

Neurnio excitatrio

Neurnio inibitrio

Neurnio excitatrio

Aumento da descriminao do estimulo

interneurnio inibitrio

Liberao ou facilitao do sinal

interneurnio inibitrio interneurnios excitatrios

Modulao do sinalPIPS PEPS

MsculoNeurnio motor

Neurnio inibitrio

Neurnio excitatrio

Circuito Facilitatrio

Zona de descarga

Zona de descarga

Orla subliminar

Propriedades das transmisses sinapticas Facilitao Fadiga Potenciao ps-tetnica LTP Conuduo unidirecional

JUNOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurnio e a clula muscularEsqueltica

As sinapses neuromusculares so diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSA NT No de vesculas PPS Excitabilidade Vrios excitatrios e inibitrios 1 PA: 1vesicula 0,1mV necessrio vrios PA para liberar muitas vesculas e somaes

JUNO NEUROMUSCULAR nico excitatrio (acetilcolina), 1 PA: 200 vesculas 50mV Um nico PA causa a resposta motora

MECANISMOS DE AAO DOS NEUROTRANSMISSORES

A maquinaria neuronal realiza suas funes metablicas e sintetiza substncias qumicas especificas = neurotransmissores, que so armazenadas em vesculas. As vesculas so transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde so secretadas.

NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde so armazenados

Secreo Recaptao

Onde as drogas podem agir?

Acetil CoA

Colina

AChTransportador de ACh

Etapas da biossntese e degradao enzimtica do NTTransportador de colina

Liberao do NT Stios receptores pr e ps-sinpticos

Colina + Acetato AChEReceptor ps-sinaptico

Princpios de Neurofarmacologia

Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso: Modos de ao AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT

Neurotransmissor Acetilcolina

Receptores Muscarnico Nicotnico

Agonistas Muscarina Nicotina

Antagonistas Atropina Curare

Receptor Nicotnico Ionotrpico Fibras musculares esquelticas Abertura de canais de Na (despolarizao) Receptor Muscarnico Metabotrpico Fibras musculares cardacas - abertura de canais de K (hiperpolarizao) Fibras musculares lisas

IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotnicos e causam bloqueio da neurotransmisso. Paralisia muscular (morte por parada respiratria). Curare: extrada de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave: uma doena auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doena de Alzheimer: degenerao de neurnios colinrgicos do SNC (encfalo)

Acetilcolina: possui 2 tipos de receptoresSNMS SNA PS SNA PS

Msculo Esqueltico Receptor nicotnico

Msculo Cardaco Receptor muscarnico

Msculo Liso Receptor muscarnico

da Contrao

da contrao

da contrao da contrao

Ach

O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotnico e ionotrpico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarnico e metabotrpico

AMINAS BIOGNICASNoradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT)Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossntese que comea com a tirosina.

Neurotransmissor Noradrenalina

Receptores Receptor Receptor

Agonistas

Antagonistas

Fenoxibenzoamina Fenilefrina Isoproterenol Propanolol

Receptores METABOTRPICOS Receptores Excitatrio (abre canais de Ca++) Receptores Excitatrio (fecha canais de K+)

Neurotransmissor Dopamina

Receptores D1, D2...D5

Agonistas

Antagonistas

Todos os receptores so metabotrpicos, acoplados a protena G, cujo aumento de cAMP causa PEPS

Doena de Parkinson: degenerao dos neurnios dopaminergicos Tremores e paralisia espstica. Psicose: hiperatividade dos neurnios dopaminergicos

Neurotransmissor Serotonina

Receptores 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4

A 5-HT participa na regulao da temperatura, percepo sensorial, induo do sono e na regulao dos nveis de humor

Drogas como o Prozac so utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptao do NT, prolongando os efeitos do 5HT

Positron emission tomography (PET) scan

Vermelho: elevada taxa de utilizao de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

Mecanismo de ao do Glutamato

Na membrana ps-sinptica h receptores AMPA e NMDA para o glutamato. 1) O Glu abre os canais inicos com receptores AMPA; 2) a despolarizao abre os canais com receptores NMDA

O canal NMDA em repouso est obstrudo pelo Mg++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ s ser removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA s se abrir na presena de um co-transmissor, a Glicina.

Neurotransmissor GABA

Receptor GABAA GABAB

Agonista Muscimol Baclofen

Antagonista Bicuculina Faclofen

Ambos so inibitrios GABAA : ionotrpico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizao GABAB: metabotrpico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizao

Benzodiazepinicos e os Barbituricos so potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)

Neurotransmissor Receptores Glicina

Agonistas

Antagonistas

Glicina: NT inibitrio dos neurnios motores Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.

Oxido ntrico

Os gases so sintetizados quando receptores do tipo NMDA so acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direes e por isso no esto contidas em vesculas. a) Ao pr-sinptica: causa facilitao do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) b) Endotlio de capilares cerebrais causando vasodilatao