Post on 07-Aug-2015
Generalidades de tumores familiares y síndromes neurocutáneos.
MPSS Marcos Alfonso Rosas Rodríguez
• Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 (NEM 1)
• Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (NEM 2 A y 2 B)
• Von Hippel Lindau
Neoplasias Familiares
• Esclerosis tuberosas• Sturge Webber• Neurofibromatosis 1 y 2• Meningioangiomatosis
Síndromes neurocutáneos
NEM 1Neoplasia endocrina múltiple 1
NEM 1
La NEM1 es una enfermedad autosómica dominante que predispone al desarrollo de tumores en la glándula
paratiroides (adenomas), éntero-pancreáticos y de la adenohipófisis.
Tumores de la corteza adrenal, tumores carcinoides,
angiofibromas faciales, colagenomas, lipomas
Combinación variable de más de 20 tumores tumores
endocrinos y no endocrinos.
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Prevalencia estimada en 2-3 casos 100.000
Mutación en el gen menin
Cromosoma 11q13
Proteína supresora de tumores y también
juega un rol mantener la estabilidad del DNA y
regulación génica
El gen de la NEM1 consta de 10 exones que codifican una proteína
de 610 aminoácidos llamada menin
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Doble golpe knudson
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
El diagnóstico clínico de la NEM1 debe considerarse cuando se
presentan 2 de los 3 principales tumores asociados a la NEM1 (tumores de las paratiroides,
entero-pancreáticos e hipófisis).
El diagnóstico de la NEM1 familiar se define como un caso
índice NEM1 asociado a la presencia de un familiar de
primer grado que tiene al menos uno de los tres tumores clásicos
asociados a la NEM1
Cuando en un individuo sin manifestaciones clínicas se
constata la presencia de mutación en el gen Menin
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
El estudio genético debe ofrecerse a:
Pacientes que cumplen los criterios clínicos (esporádico o familiar)
Familiares asintomáticos y pacientes que no cumplen criterios de NEM1, pero que tienen características
sospechosas de NEM1
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Beneficios de realizar
estudio genético
Confirmar diagnóstico
Evitar seguimiento exhaustivo
Disminución de ansiedad y
stress personal y
familiar
Descartar la presencia de
la enfermedad
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Seguimiento
Clínica variable y ausencia de relación genotipo-
fenotipo
Necesario contar con estudio genético para
descartar la enfermedad
Múltiples exámenes de laboratorio e
imagenológicos desde temprana edad
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Seguimiento clínico para paciente con diagnostico de NEM1
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
NEM 2Neoplasia endocrina múltiple 2
MEN 2
Síndrome de herencia autosómica dominante, afecta aproximadamente a 1 en 30.000 individuos
Los principales componentes son cáncer
medular de tiroides (CMT), feocromocitoma (FEO) e
Hiperparatiroidismo (HPP)
3 subtipos de CMT hereditario: NEM2A 80%, NEM2B 5% y CMT familiar
15%
Proto-oncogen RET ubicado en el cromosoma q11.2
codifica una proteína receptor de membrana del
tipo tirosina quinasa
El CMT es común a los 3 subtipos y el riesgo de
desarrollar CMT es cercano al 100%.
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Los pacientes con NEM 2A/2B tienen un riesgo de 30-50% de desarrollar FEO,
especialmente aquellos que son portadores de mutaciones en los
codones 634, A883F y M918T
Existen características que diferencian ambos subtipos
de NEM2
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
NEM2B tienen hábito marfanoide, neuromas en la
lengua, labios y subconjuntivales, además de ganglioneuromas difusos del
tracto gastrointestinal
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
NEM2A tienen riesgo de desarrollar HPP y amiloidosis cutánea liquenificada (ACL)
(10-30% y 12% respectivamente)
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Para probar que un miembro particular de una familia tiene CMTF es necesario demostrar la
ausencia de FEO o HPP en dos o más generaciones de su familia, la comprobación de
una mutación RET asociada sólo a CMTF y la existencia de al menos 4 miembros de una
familia afectada con CMT sin FEO ni HPP
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Recomendaciones para tiroidectomía profiláctica y tamizaje de tumores asociados a NEM2
Maria Luisa Brandi, et al.; Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, 2013, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(12):5658–5671
Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)
Enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL)
Síndrome familiar
Tumores benignos y malignos,
principalmente hemangioblastomas
de retina y de cerebelo
Hemangioblastoma espinal, carcinoma de células renales
(CCR) y feocromocitoma
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Prevalencia se estima en 1/53.000
Incidencia anual al nacimiento en 1/36.000
Afecta igual H y M
Con edad de preseentación 20 – 30 años
Infancia - 7ª década de vida
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
El VHL está causado por mutaciones de
alta penetranciaVHL (3p25.3)
Tumor supresor
Angiogénesis, vascularización de
alto grado y formación de tumores
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Hemangioblastomas retinianos
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
• Los hemangioblastomas retinianos son la forma de presentación más común
(múltiples y bilaterales en un 50% de los casos).
• Suelen ser asintomáticos, pero pueden causar desprendimiento de retina, edema macular, glaucoma y
pérdida de visión.
http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Hemangioblastomas del sistema nervioso central
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
• Hemangioblastomas del sistema nervioso central
(SNC) son la forma de presentación en un 40% de
los casos
• Aparecen habitualmente en el cerebelo, pero
también pueden afectar al tronco cerebral o a la
médula espinal.
http://www.umd.be/VHL/W_VHL/clinic.shtml
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Resonancia magnética craneal: Hemangioblastoma en hemisferio cerebeloso izquierdo de 3,5×4×6,2 cm. Dilatación del ventrículo lateral izquierdo por hidrocefalia obstructiva secundaria al tumor. Rev Clin Esp.2012;212:e59-61 - Vol. 212 Num.8, Von Hippel-Lindau disease and the role of the internal medicine physician in rare diseases, D. Etxeberria-Lekuona, et al.
Tumores de saco endolinfatico
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Se han encontrado tumores del saco endolinfático en 10% de los pacientes
RMN craneal: tumor de saco endolinfático derecho
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Feocromocitoma
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
RNM c/gadolinio
Oncol Res Treat 2014;37:761–771
En algunos casos, los pacientes presentan
feocromocitomas, que pueden ser asintomáticos o
producir hipertensión.
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Cáncer de células renales
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Los quistes renales múltiples son muy
frecuentes y existe un riesgo elevado de
desarrollo de CCR (70%).
Tomografía: carcinoma de células renales
https://www.clinicadam.com/imagenes-de-salud/1168.htmlManagement of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Quistes pancreaticos
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Es frecuente la presencia de quistes pancreáticos, pero los
tumores de células de los islotes solo se presentan en el 10%
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Quistes y cistoadenomas epididimarios
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Se pueden desarrollar quistes y cistoadenomas epididimarios (en 60% de los pacientes varones)
Actas Urológicas Españolas
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Diagnostico
Presencia de un único tumor típico
No historia = tumores múltiples para el diagnóstico
Base del tratamiento:
Cirugía
Historia familiar
positiva de VHL
Management of von Hippel-Lindau Disease: An Interdisciplinary Review, Sabine Schmida, Oncol Res Treat 2014;37:761–771
Esclerosis tuberosa
Esclerosis tuberosa
La esclerosis tuberosa fue reportada en
1880 por Desire Maloire
Bourneville.
La asociación entre lesiones
cerebrales, renales, cardiacas y dermatológicas fue reconocida en
1905
Triada de Vogt: epilepsia, retraso
mental y adenoma sebáceo.
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
Enfermedad genética,
autosómica dominante
Hamartina (TSC1) en el locus del cromosoma 9
Tuberina (TSC2) en el locus del
cromosoma 16
Efecto inhibidor en las células de crecimiento.
genera defectos en el citoesqueleto
celular
alteraciones en la adhesión, procesos
de crecimiento y migración celular
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
Es una enfermedad hereditaria caracterizada por la formación de
hamartomas
Sistema nervioso, piel, riñones y
región oftálmica
Incidencia mundial de 1/10,000
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
• 50% de los pacientes hamartomas retinales unilateral• 25% los forman de manera bilateral.
Hamartomas retinales
• Lesiones centrofaciales, rojizas, de 0.1 a 0.3 cm• Pápulas exofíticas y placas, principalmente en dorso nasal y en áreas paranasales de las mejillas• Pápulas rojizas en prominencias interdentales
Exploración física
• Angiofibromas y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGAs)• Después del 5to o 6to año de vida • 5 al 10% de los casos
Sistema nervioso
• Crisis convulsivas• Retraso mental• Adenoma sebáceo
La triada clásica clínica (Vogt)
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
Fondo de ojo, lesión con bordes elevados, compatible con hamartoma
TAC de cráneo en donde se observa astrocitoma subependimario
intraventricular.
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
Pápulas brazo derecho de 0.3 a 0.4 mm Pápulas en dorso nasal, de 0.4 mm
Esclerosis tuberosa, Felipe Padilla-Vázquez; Arch Neurocien (Mex) Vol. 17, No. 2: 132-137; 2012
Los criterios diagnósticos de la esclerosis tuberosa, de acuerdo con el Consenso del Instituto Nacional de la Salud (NIH), descritos por Gomez Roach 1998.
Síndrome de Sturge-Weber (SWS)
Síndrome de Sturge-Weber (SWS)
Malformación vascular
Malformaciones capilares faciales
(clásicamente conocidas como
angiomas)
Diversos grados de anomalías
oculares y neurológicas.
The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se
La incidencia estimada de la enfermedad es de
1/50.000
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Angioma facial
• Mancha en vino de Oporto (PWS) que generalmente está presente al nacer y se localiza en la frente o en el párpado superior (zona V1). Puede abarcar también, de manera unilateral o bilateral, las áreas V2 (maxilar) y V3 (mandíbula).
The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se
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• Más de la mitad de los pacientes con SWS desarrollan glaucoma en el mismo lado de la cara que el PWS de la zona V1, sobre todo si el PWS se encuentra en el párpado superior o inferior.
The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se
Anomalías en sistema nervioso
• Pueden ser responsables de las crisis comiciales (que, generalmente se producen antes de los 2 años de edad y se han observado en el 75 % de los pacientes con anomalías vasculares intracraneales) y de diversos grados de déficit motor contralateral y dificultades de aprendizaje.
The Swedish Information Centre for Rare Diseases. www.socialstyrelsen.se
A) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angioma de la coroides a la izquierda (flecha). B) RM, corte coronal, secuencia en T2: calcificaciones corticales y atrofia parietooccipital a la izquierda (flecha). C) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial (flecha) y atrofia cortical a la izquierda, con asimetría hemisférica y de la calota craneal. D) RM, corte axial, secuencia en T1 con contraste: angiomatosis pial, angioma del plexo coroideo (flecha) y atrofia cortical a la izquierda.
Síndrome de Sturge-Weber: variabilidad clínica y de neuroimagen, M. Rios, et al. An Pediatr (Barc). 2012;77(6):397---402
DiagnosticoEl diagnóstico se
realiza al nacer en base a la presencia de manifestaciones neurológicas y un PWS facial en la
zona V1.
Lesiones neurológicas
El pronóstico depende
principalmente de la frecuencia y gravedad de las crisis epilépticas
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Neurofibromatosis tipo 1
Neurofibromatosis tipo 1
1 de cada 2.500 Igualmente en hombres y mujeres
El gen NF1Se localiza en el brazo largo del
cromosoma 17, en 17q11.2. Gen supresor de tumores
Codifica una proteína citoplásmica: la neurofibromina
Regulador negativo del proto-oncogen RAS
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Manchas café con leche
Neurofibromas Dérmicos (masas sésiles o pedunculados en la piel, que son carnosas y no dolorosa, y pueden variar en tamaño, surge de
cualquier nervio periferico)
Nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados del iris que no afectan la visión ni dan síntomas clínicos)
Los Signos Mayores de la NF1
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Criterios diagnósticosSeis o más
manchas café con leche ≥5
mm en prepúberes y ≥15 mm luego de la pubertad.
Dos o más neurofibromas,
de cualquier tipo, o un
neurofibroma plexiforme
Pecas en la región axilar o
inguinal.
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Criterios diagnósticos
Glioma óptico (disminución de
la agudeza visual,
estrabismo, proptosis)
Dos o más nódulos de
Lisch.
lesión ósea como la displasia
esfenoidea o un estrechamiento de la corteza de
los huesos largos
Familiar directo con NF1
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Complicaciones
Neurofibromas Plexiformes
EscoliosisPseudo artrosis (tibia y peroné)
Hipertensión
Tumores del sistema nervioso
Epilepsia
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Tumores sistema nervioso
Glioma óptico
Neurofibromas de medula
espinal
Neurofi bromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care, Angela C Hirbe, David H Gutmann; Lancet Neurol 2014; 13: 834–43
Neurofibromatosis tipo 2
Neurofibromatosis tipo 2
Desarrollo de múltiples
schwannomas y meningiomas
Prevalencia1:60.000
Alteraciones en gen NF2
Cromosoma q22.12
Proteína merlin
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
Características principales
Neurinomas acusticos (Schwannomas
vstibulares)
Catarata
Manchas café con leche
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
Complicaciones
Tumores espinales
Tumores cutáneos (Shwannomas) (similares al neurofibroma)
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Múltiples imágenes lobuladas en proyección de ambas regiones pontocerebelosas, sugerentes de neurinomas.
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
RM de cerebro secuencia T1 con gadolinio endovenoso. Varias imágenes lobuladas de características extraaxiales en la convexidad craneal a predominio parasagital izquierdo siendo estos hallazgos compatibles con meningiomas.
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
Criterios diagnósticos
Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review, D Gareth R Evans; Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:16
Meningiomatosis
MeningioangiomatosisSe trata de lesiones
raras, benignas y focales caracterizadas
por proliferación leptomeningea y
meningovascular.
Puede ocurrir de forma esporadica, y ocasionalmente en
relación a neurofibromatosis 2.
Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.
Las crisis convulsivas son la principal manifestación de los casos esporádicos, así como la
complicación más común, siendo refractarias en 43-68% de las resecciones quirúrgicas
Por el contrario, lo casos con NF2 (menos frecuentes)
suelen ser asintomáticos con lesiones multifocales
Meningiomas múltiples intracraneales: Desarrollo, manejo y expectativas de tratamiento alternativo. A propósito de tres casos, J. Dios Seoane, et. Al. Neurocirugía 2000; 11: 115-124.
GRACIAS POR SU ATENCIÓN