Post on 27-Sep-2020
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
DISLIPIDEMIAS: PREVALÊNCIA, PADRÕES, INFLUÊNCIA DOS
FATORES DE RISCO, AWARENESS E EVOLUÇÃO AO LONGO DA
DÉCADA EM ADULTOS BRASILEIROS SUBMETIDOS À AVALIAÇÃO
PERIÓDICA DE SAÚDE EM SÃO PAULO
Susanna Elfriede Sara Heiller Gregorio Silvi
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade
de Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador(a):
Dr(a) Maria Aparecida Nicoletti
São Paulo
2018
SUMÁRIO
Pág.
LISTA DE ABREVIATURAS................................................................... 1
RESUMO ...................................................................................... 2
1. INTRODUÇÃO............................................................................. 3
2. OBJETIVOS................................................................................ 4
3. MATERIAIS E MÉTODOS.................................................................. 5
4. RESULTADOS.............................................................................. 8
5. DISCUSSÃO................................................................................ 22
6. CONCLUSÃO............................................................................... 25
7. BIBLIOGRAFIA............................................................................. 27
8. ANEXOS.................................................................................... 29
1
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
LISTA DE ABREVIATURAS
DCV Doenças Cardiovasculares
HDL-c Lipoproteína de alta densidade colesterol
LDL-c Lipoproteína de baixa densidade colesterol
TG Triglicérides
IMC Índice de massa corporal
CA Circunferência abdominal
PA Pressão Arterial
PAD Pressão Arterial Diastólica
PAS Pressão Arterial Sistólica
HbA1c Hemoglobina Glicada
PCR Proteína C-reativa
AUDIT Alcohol Use Disorders Identification Test
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
n Número de indivíduos na amostra
2
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
RESUMO
SILVI, SESHG. DISLIPIDEMIAS: PREVALÊNCIA, PADRÕES, INFLUÊNCIA DOS FATORES DE RISCO, AWARENESS E EVOLUÇÃO AO LONGO DA DÉCADA EM ADULTOS BRASILEIROS SUBMETIDOS À AVALIAÇÃO PERIÓDICA DE SAÚDE EM SÃO PAULO. 2018. no. 45. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Palavras-chave: dislipidemias, fenótipos, epidemilogia.
INTRODUÇÃO: Apesar das doenças cardiovasculares serem a principal causa de morte no Brasil e no mundo e as dislipidemias serem um conhecido fator de risco modificável, a literatura carece de estudos nacionais recentes que as avaliem em uma grande amostra para compreender o impacto no País. OBJETIVO: Avaliar a prevalência das dislipidemias considerando diferentes critérios de diagnóstico; Analisar os padrões dislipidêmicos encontrados e a correlação com o estilo de vida; Compreender a evolução do perfil lipídico ao longo da década e o awareness da população frente ao problema. MATERIAIS E MÉTODOS: Estudo observacional transversal baseado no banco de dados da Unidade de Check-up do Hospital Israelita Albert Einstein de São Paulo, SP. Foram analisados os resultados clínico-laboratoriais e respostas de questionários de estilo de vida de sujeitos submetidos a exame periódico de saúde entre 2006 e 2016. Para indivíduos com mais de uma visita, apenas a primeira foi considerada. Sujeitos em terapia com hipolipemiantes foram excluídos da amostra. RESULTADOS: Foram avaliados 36.156 indivíduos (28,9% mulheres), com idade média de 41,8 ± 9,4 anos, em sua maioria não diabética, não hipertensa e não fumante. A prevalência de dislipidemias variou entre 23,8% a 63,3%, dependendo do critério considerado. A hipercolesterolemia isolada foi o padrão mais expressivo, atingindo 20% da amostra. As alterações em HDL-c e triglicérides predominaram na forma de dislipidemia mista. Sete a cada cem indivíduos apresentavam todos os lípides alterados. Quando analisados isoladamente, os fatores de risco para as dislipidemias apresentaram baixa correlação, sendo a medida da circunferência abdominal a de maior impacto (R2 = 0,106, p <0,001). As médias de HDL-c e triglicérides mantiveram-se constante ao longo da década na população, o LDL-c, no entanto, teve redução de 6mg/dL nos últimos cinco anos. 35,6% (n=12.838) dos indivíduos apresentavam algum tipo de dislipidemia, mas não estavam cientes. CONCLUSÃO: A prevalência das dislipidemias é intrínseca a escolha dos critérios diagnósticos, os quais são variáveis no Brasil. Esta divergência implica em diferentes tratamentos e prognósticos frente aos desfechos cardiovasculares. O padrão mais comum ainda é a hipercolesterolemia isolada, porém as dislipidemias mistas atingem mais de um quinto da população. Devido à baixa correlação quando analisados isolados, os fatores de risco para as dislipidemias devem sempre ser avaliados em conjunto, associados aos fatores genéticos. Ao longo da década, as influências da vida moderna resultaram em decréscimo nos níveis médios de LDL-c, porém o awareness da população frente ao seu quadro clínico e o impacto das dislipidemias ainda é alvo de preocupação para a saúde pública.
3
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
1. INTRODUÇÃO
As Doenças Cardiovasculares (DCVs) são a primeira entre as causas de
mortalidade no mundo: em 2015, cerca de 17,7 milhões de pessoas morreram
deste motivo, representando 31% de todos os óbitos (WHO, 2017).
No Brasil, as mortes por DCVs corresponderam a 28% do total entre
2010 e 2015, sendo que na faixa etária produtiva (18 a 65 anos) este índice
atinge 38%. O custo associado foi de R$37,1 bilhões em 2015 (um aumento
percentual de 17% considerando os cinco anos anteriores), correspondendo a
0,7% do PIB. Deste valor, 22% está relacionado aos custos diretos
(internações e consultas) e 15% aos custos indiretos (perda de produtividade
relacionada à doença). O valor mais expressivo é o da morte prematura,
equivalente a 61% do valor total (SIQUEIRA; SIQUEIRA-FILHO; LAND, 2017).
Os fatores de risco para as DCVs já estão bem estabelecidos em
literatura, podendo ser citados hipertensão arterial, diabetes, tabagismo,
sobrepeso e sedentarismo. O principal fator de risco modificável, no entanto,
são as dislipidemias. Estudos epidemiológicos retrospectivos já demonstraram
a relação preditiva entre altos níveis de LDL-c e os eventos cardiovasculares,
bem como a relação protetora de altos níveis de HDL-c (MUSUNURU, 2010).
Como fatores de risco modificáveis, as dislipidemias podem ser foco de
políticas de saúde preventivas quanto aos desfechos cardiovasculares. Para
isto, é importante entender qual a prevalência, na população brasileira, dos
diferentes padrões de dislipidemias (hipercolesterolemia isolada, baixo HDL-c,
hipertrigliceridemia isolada, dislipidemia mista) bem como a conscientização da
mesma frente a este tópico.
O último estudo epidemiológico nacional de grande proporção voltado às
doenças cardiovasculares foi o ELSA-Brasil, o qual incluiu 15.105 servidores
públicos entre 35 e 74 anos de idade, de seis cidades brasileiras. Os resultados
mostraram que 48,9% (n=6.665) dos sujeitos tinham LDL-c acima de 130mg/dL
e somente 58.1% (n=3.871) destes estavam cientes desta condição. Ainda,
5,8% ultrapassava 190md/dL, nível considerado muito alto (LOTUFO, 2016).
Este estudo, no entanto, foi realizado entre 2008 e 2010. Os estudos
existentes mais recentes abordam populações pequenas, específicas, ou com
histórico prévio de doenças cardiovasculares e/ou tratamento com
4
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
hipolipemiantes. Ainda, os dados disponíveis consideram classificações para
os lípides do tipo “alterado” e “não alterado”, tendo valores de referência
mutáveis ao longo dos anos, dificultando a aplicação nos moldes atuais.
Assim, a literatura carece de estudos recentes que, para estes dois
pontos, considerem grande amostra populacional “saudável” e cujos resultados
sejam expressos de forma reprodutível, atemporal. Além disso, é importante
determinar em dados real world a correlação das dislipidemias com fatores de
risco já descritos na literatura: índices antropométricos, hábitos alimentares,
nível de atividade física, fatores psicossociais e qualidade do sono.
Por fim, outro dado faltante é a compreensão da evolução do perfil
lipídico geral da população ao longo dos anos: a industrialização e suas
consequências (consumo de alimentos processados, estresse, falta de tempo
para exercícios físicos, menos horas de sono, entre outros) teve efeitos
negativos, não houve alteração média ou ainda houve melhora devido à
conscientização da população frente a necessidade de um estilo de vida mais
saudável?
2. OBJETIVO(S)
Determinar em indivíduos adultos saudáveis, com idade entre 18 a 80
anos:
1. A prevalência das dislipidemias considerando diferentes critérios
diagnósticos;
2. Os padrões dislipidêmicos apresentados;
3. A influência do estilo de vida;
4. O perfil lipídico ao longo da década;
5. A conscientização da população frente ao seu quadro clínico.
5
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Estratégias de pesquisa
Estudo observacional transversal, baseado nos resultados de exames
clínico-laboratoriais e questionários para avaliação de atividade física, estilo de
vida e hábitos alimentares do Banco de Dados da Unidade de Check-up do
Hospital Israelita Albert Einstein de São Paulo, SP.
3.2. Critérios de inclusão
Foram incluídos no estudo indivíduos com idade entre 18 e 80 anos
avaliados entre 2006 e 2016 na unidade de Check-up do Hospital Israelita
Albert Einstein de São Paulo, SP. Para pacientes com mais de uma consulta
neste período, foi considerada apenas a primeira visita.
3.3. Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão foram:
Idade inferior a 18 anos ou superior a 80 anos;
Estar em terapia com hipolipemiantes.
3.4. Coleta e análise dos dados
A Figura 1 mostra o diagrama de seleção dos sujeitos para análise, os
quais resultaram em uma amostra final de 36.156 indivíduos.
6
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
Figura 1 – Diagrama de seleção dos sujeitos de análise
3.4.1. Variáveis Clínicas
Foram coletados dados referidos pelos próprios indivíduos quanto à
presença prévia de dislipidemia (diagnóstico prévio ou uso de medicamentos
hipolipemiantes), hipertensão arterial sistêmica (diagnóstico prévio ou uso de
medicamentos anti-hipertensivos), diabetes (diagnóstico prévio ou uso de
medicamentos antidiabéticos ou insulinas) e tabagismo (consumo de pelo
menos um cigarro nos últimos 30 dias).
O índice de massa corporal (IMC) foi obtido pela fórmula peso/altura2
(kg/m2) e a circunferência abdominal (CA) medida com auxílio de fita métrica,
tendo resultado em centímetros (cm).
Indivíduos avaliados entre 2006 e 2016
(N = 39.836)
Indivíduos com idade entre 18 e 80 anos
(n = 39.800)
Indivíduos sem uso de hipolipemiantes
(n = 36.158)
Indivíduos com uso de hipolipemiantes
(n = 3.642)
Pacientes com idade <18 anos ou >80 anos
(n = 36)
7
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
A pressão arterial (PA) sistólica e diastólica (em mmHg) foi aferida com
através de um esfigmomanômetro aneroide, devidamente aferido e calibrado, e
com utilização do manguito adequado à circunferência do braço. A PA foi
medida três vezes e então calculada a média dos valores.
O grau de atividade física (sedentarismo, ativo e muito ativo) foi
determinado de acordo com os critérios do International Physical Activity
Questionnaires (IPAQ) (MATSUDO, 2001, p.5-18; CRAIG, 2003, p.1381-1395)
e a presença de quadro depressivo avaliado de acordo com o Inventário de
Depressão de Beck (BDI) (BECK, 1961; BECK, 1988), ambos aplicados em
sua forma íntegra e como auto-relato.
O consumo de álcool quantificado pelo questionário AUDIT (Alcohol Use
Disorders Identification Test) (SAUNDERS, 1993, p.791-804), sendo
considerado o consumo moderado/elevado quando o escore era ≥8. Os
sintomas de estresse foram avaliados e classificados segundo o Inventário de
Estresse de Lipp (LIPP, 1984, p. 5-19). A aplicação e a correção foram feitas
por psicólogos.
A qualidade do sono foi avaliada por meio do teste de Berlin para apneia
(NETZER, 1999).
O consumo de frutas e verduras foi adaptado do questionário de
FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score), originalmente utilizado como escore
de risco para desenvolvimento de diabetes tipo 2 (LINDSTRÖM, 2003).
3.4.2. Variáveis Laboratoriais
Exames de bioquímica clínica foram realizados após 12 horas de jejum.
O colesterol total, lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-c), triglicérides
(TG) e glicemia (mg/dL) foram determinados por métodos enzimáticos em
plataforma Vitros (Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Estados Unidos).
Lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-c) foi calculada pela fórmula
de Friedewald para TG <400mg/dL. Os valores de proteína C-reativa (PCR) de
alta sensibilidade em mg/L foram determinados por imunoturbidimetria (Dade-
Boehring, Estados Unidos).
8
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
Com exceção a análises específicas, LDL-c “alterado” foi considerado
como ≥160mg/dL, HDL-c “alterado” como <40mg/dL para homens e <50mg/dL
para mulheres e triglicérides alterado como ≥150mg/dL. Estes valores foram
preconizados na Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção
da Aterosclerose (FALUDI, 2017).
3.4.3. Aspectos Éticos
Este projeto foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital
Israelita Albert Einstein em 05 de Abril de 2017, sob o CAAE:
66170117.0.0000.0071 e foi dispensado do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE).
A instituição Hospital Israelita Albert Einstein cedeu o direito de uso dos
resultados do estudo à pesquisadora vinculada ao mesmo, Susanna Elfriede
Sara Heiller Gregorio Silvi, para construção de seu Trabalho de Conclusão do
Curso (TCC), conforme anexo “Carta_Autorização Einstein” ao final deste
documento.
Foi acordado com a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa –
CONEP/CNS/MS – e com a Comissão de Ética em Pesquisa da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo – CEP/FCF/USP – que
por se tratar de um TCC apresentando os resultados de uma pesquisa já
aprovada pelo Comitê de Ética da instituição proprietária dos dados, que não
seria necessária nova aprovação pelo CEP da FCF-USP, conforme anexo
“Autorização_CEP-FCFUSP” ao final do documento.
3.5. Análise estatística
O Software IBM® SPSS Statistics versão 20.0 foi utilizado para a análise
descritiva e realização dos testes t-Student, teste χ2, comparações múltiplas de
Tukey, regressão linear bivariada e divisão por quintiles.
Missing data: para variáveis com dados faltantes (exame não foi
realizado ou o questionário não foi preenchido para aquele paciente), na
análise estatística considerou-se o n total de respondedores.
9
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
4. RESULTADOS
Dos 39.800 indivíduos incluídos, 3.642 (9,15%) faziam uso de
hipolipemiantes e por isso foram retirados da amostra. As características
clínicas e demográficas destes em comparação com o resto da população
podem ser encontradas na Tabela 1.
Tabela 1 - Características da população por uso de hipolipemiantes
Total Sem uso de
Hipolipemiante Com uso de
Hipolipemiante
N (%) N (%) N (%)
p-value*
Sexo
<0,001
Homens 28.288 (71,1) 25.276 (69,9) 3012 (82,7)
Mulheres 11.512 (28,9) 10.882 (30,1) 630 (17,3)
Faixa etária (anos)
<0,001
21 a 30 3.971 (10,0) 3.931 (10,9) 40 (1,1)
31 a 40 15.083 (37,9) 14.553 (40,2) 530 (14,6)
41 a 50 12.590 (31,6) 11.387 (31,5) 1.203 (33,0)
51 a 60 6.536 (16,4) 5.180 (14,3) 1.356 (37,2)
61 a 70 1.362 (3,4) 943 (2,6) 419 (11,5)
71 a 80 258 (0,6) 164 (0,5) 94 (2,6)
Fumantes <0,001
Não 30.501 (76,8) 27.997 (77,6) 2.504 (68,9)
Prévio 5.073 (12,8) 4.309 (11,9) 764 (21,0)
Sim 4.121 (10,4) 3.755 (10,4) 366 (10,1)
Hipertensão <0,001
Não 34.677 (87,1) 32.436 (89,7) 2.241 (61,5)
Si m 5.123 (12,9) 3.722 (10,3) 1.401 (38,5)
Diabetes <0,001
Não 38.816 (97,5) 35.536 (98,3) 3.280 (90,1)
Sim 984 (2,5) 622 (1,7) 362 (9,9)
Framingham <0,001
Baixo 31.870 (81,1) 29.777 (83,4) 2.093 (58,6)
Médio 5.124 (13,1) 4.348 (12,2) 776 (21,7)
Alto 2.285 (5,8) 1.584 (4,4) 701 (19,7)
Antecedente de Acidente Cardiovascular
<0,001
Não 39.691 (99,7%) 36.133 (99,9%) 3.558 (97,7%)
Sim 109 (2,7%) 25 (0,1%) 84 (2,3%)
Média ± DP Média ± DP Média ± DP p-value†
IMC (kg/m2) 26,53 ± 4,48 26,38 ± 4,34 28,01 ± 5,48 <0,001
CA 92,04 ± 17,38 91,49 ± 17,75 97,43 ± 11,92 <0,001
* Teste qui-quadrado. † Teste t-Student.
10
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
A Tabela 2 mostra as características dos 36.158 indivíduos avaliados. A
idade média foi de 41,8 ± 9,4 anos. Em comparação as mulheres, homens
apresentaram em média 10mg/dL a mais de colesterol total; 30mg/dL a mais de
triglicérides; 15mg/dL a menos de HDL-c; 10mmHg a mais de PAS; 5 mmHg a
mais de PAD. Em compensação o nível de PCR-c foi em média 0,2mg/L
superior nas mulheres.
Trata-se de uma população em sua maioria composta por homens
adultos, em prevenção primária (99,9% não apresentavam antecedentes
cardiovasculares), com baixa prevalência de fatores de outros fatores de risco
modificáveis como tabagismo (10,4%), diabetes (1,7%) e hipertensão arterial
sistêmica (10,3%), mas com alta prevalência de sobrepeso (45,4%). Os valores
médios de colesterol total, HDL-c, LDL-c e triglicérides foram abaixo dos
limiares diagnósticos atuais para hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
Tabela 2 – Características da amostra
Total Homens Mulheres
N 36.158 25.276 10.882
Média ± DP Média ± DP Média ± DP p-value*
Idade (anos) 41,35 ± 9,39 41,77 ± 9,40 40,38 ± 9,28 <0,001
Colesterol total (mg/dL) 198,19 ± 37,27 201,60 ± 37,77 190,26 ± 34,80 <0,001
LDL-c (mg/dL) 140,65 ± 34,06 142,47 ± 33,87 134,30 ± 33,13 <0,001
HDL-c (mg/dL) 49,54 ± 13,84 45,21 ± 10,75 59,62 ± 14,95 <0,001
Colesterol não-HDL (mg/dL) 148,64 ± 39,38 156,39 ± 38,47 130,64 ± 35,36 <0,001
IMC (kg/m2) 26,38 ± 4,34 27,21 ± 4,05 24,46 ± 4,39 <0,001
CA (cm) 91,49 ± 17,15 95,71 ± 12,73 81,54 ± 23,13 <0,001
PAS (mmHg) 117,82 ± 13,49 120,91 ± 12,73 110,64 ± 12,43 <0,001
PAD (mmHg) 76,96 ± 8,69 78,80 ± 8,11 72,33 ± 8,30 <0,001
Glicemia (mg/dL) 88,37 ± 15,71 90,39 ± 16,77 83,68 ± 11,65 <0,001
HbA1c (%) 5,46 ± 0,67 5,49 ± 0,73 5,39 ± 0,55 <0,001
Mediana (Mín – Máx) Mediana (Mín – Máx) Mediana (Mín – Máx) p-value†
Triglicérides (mg/dL) 110 (18 – 3133) 121 (18 – 3133) 88 (19 – 2580) <0,001
PCR (mg/L) 1,3 (0,01 – 251,8) 1,30 (0,01 – 251,80) 1,50 (0,02 – 189,00) <0,001
N (%) N (%) N (%) p-value*
Tabagismo <0,001
Não 27.997 (77,6) 19.205 (76,2) 8.792 (81,0)
Prévio 4.309 (12,0) 3.196 (12,6) 1.123 (10,4)
Atual 3.755 (10,4) 2.819 (11,2) 936 (8,6)
11
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
90
100
110
120
130
140
21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 70 71 a 80
170
180
190
200
210
220
21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 70 71 a 80
80
100
120
140
160
180
21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 70 71 a 80
Feminino MasculinoMulheres
40
45
50
55
60
65
70
21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 70 71 a 80
Hipertensão <0,001
Não 32.436 (89,7) 22.283 (88,2) 10.153 (93,3)
Si m 3.722 (10,3) 2.993 (11,8) 729 (6,7)
Diabetes <0,001
Não 35.536 (98,3) 24.767 (98,0) 10.769 (99,0)
Sim 622 (1,7) 509 (2,0) 113 (1,0)
(*) Teste t-Student. (†) Teste Mann-Whitney. IMC, Índice de Massa Corporal. CA, Circunferência Abdominal.
PAS, Pressão Arterial Sistólica; PAD, Pressão Arterial Diastólica. HbA1c, Hemoglobina Glicada. PCR, Proteína-C reativa. Mín, Mínima. Máx, Máxima. DP, Desvio Padrão.
Os valores médios do perfil lipídico de acordo com faixa etária e sexo são
apresentados na Figura 2.
Embora as mulheres apresentem entre os 20 e 30 anos de idade LDL-c
20mg mais baixo por decilitro, com o decorrer do tempo a diferença se reduz
progressivamente até coincidir com os níveis apresentados pelos homens entre
os 50 e 60 anos de idade e na faixa etária de 61 a 80 os ultrapassam.
A diferença nos valores médios de colesterol total entre os sexos foi menor
em função do impacto do HDL-c, que começa com uma diferença de 20mg/dL
(a mais para as mulheres) e que se atenua ao longo do envelhecimento: há
uma queda progressiva na média de HDL-c para as mulheres enquanto os
níveis permanecem estáveis nos homens.
Figura 2 – Média de colesterol por faixa etária
Colesterol Total
mg/dL mg/dL
mg/dL mg/dL
anos anos
LDL-c
HDL-c Triglicérides
anos anos
Homens
12
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
4,5%
20,4%
35,1%
26,5%
10,4%
3,1%
< 70 70 a 100 100 a 130 130 a 160 160 a 190 > 190
Frequência por categoria de LDL-c
População 8%
31,1% 35,8%
18,1%
5,5% 1,4%
< 70 70 a 100 100 a 130 130 a 160 160 a 190 > 190
Mulheres
3%
15,7%
34,8% 30%
12,5%
3,9%
< 70 70 a 100 100 a 130 130 a 160 160 a 190 > 190
Homens
95,5%
75,1%
40,0%
13,6% 3,1%
≥70mg/dL ≥100mg/dL ≥130mg/dL ≥160mg/dL ≥190mg/dL
Hipercolesterolemia por corte de LDL-c
4.1. Prevalência de dislipidemias de acordo com diferentes limiares
diagnósticos
A Figura 3 mostra a distribuição da população por categoria de LDL-c e
a prevalência de hipercolesterolemia de acordo com diferentes pontos de corte
de LDL-c.
Figura 3 – Distribuição por faixa de LDL-c e hipercolesterolemia por diferentes cortes de LDL-c
A prevalência de hipercolesterolemia isolada na população avaliada de
acordo com o critério da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da
Aterosclerose de 2017 (FALUDI, 2017), ou seja, LDL-c >160mg/dL, foi de menos
de 15%. 40% da amostra estudada apresentaria quadro de hipercolesterolemia
adotando-se 130mg/dL como ponto de corte assim como apontado pela
American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) (JELLINGER, 2017) e
este número aumentaria para 75% ao se adotar 100mg/dL.
anos
mg/dL
mg/dL mg/dL
13
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
0,0% 0,4%
6,0%
19,6%
28,4%
22,4%
13,1%
6,6%
2,3% 1,1%
0,1%
3,7%
28,4%
37,5%
20,6%
7,1%
2,0% 0,4% 0,2% 0,1%
10 a 20 20 a 30 30 a 40 40 a 50 50 a 60 60 a 70 70 a 80 80 a 90 90 a 100 ≥100
Feminino
Masculino
Em algumas regiões do país onde a aferição do LDL-c não é rotineira, o
diagnóstico de hipercolesterolemia é baseado nos níveis de colesterol total.
Considerando-se como ponto de corte para o colesterol total o valor de
≥190mg/dL, a prevalência de hipercolesterolemia na população avaliada seria
de 57,2%, cairia para 46,0% se o ponto de corte considerado fosse ≥200mg/dL
e para 23,8% considerando ≥220mg/dL.
As Figuras 4 e 5 mostram a distribuição da população de acordo com
faixas de HDL-c e Triglicérides, respectivamente.
Figura 4 - Distribuição da população por faixa de HDL-c
Figura 5 - Distribuição da população por faixa de triglicérides
85,5%
14,3%
0,1% 0,0% 0,0%
65,6%
33,4%
0,7% 0,1% 0,1%
< 150 150 a 500 500 a 800 800 a 1000 ≥ 1000
Feminino
Masculino
Mulheres
Mulheres
Homens
Homens
14
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
4.2. Padrões de dislipidemia
A prevalência de dislipidemia variou de 45% a 85% dependendo do
ponto de corte adotado para o LDL-c. Considerando um ponto de corte de LDL-
c ≥130mg/dL, mais de dois terços dos indivíduos apresentavam algum tipo de
dislipidemia, sendo a mais comum a hipercolesterolemia. Embora a definição
corrente de hipercolesterolemia adote o ponto de corte de LDL-c ≥160mg/dL,
medidas terapêuticas são preconizadas para qualquer caso acima de
130mg/dL. Em torno de 30% dos indivíduos apresentavam HDL-c baixo e 28%
hipertrigliceridemia. Sete em cada cem indivíduos apresentavam alteração
concomitante de todos os parâmetros do perfil lipídico.
A Figura 6 mostra a distribuição da população de acordo com as
alterações em LDL-c, HDL-c e triglicérides, adotando-se quatro possíveis cut-
offs de LDL-c.
Figura 6 - Caracterização do perfil lipídico da população
30,3% 28,4% 28,4%
28,4% 28,4%
30,3%
30,3% 30,3%
75,0% 40,0%
13,5% 3,2%
5.4
Perfil lipídico normal: 15,9%
Perfil lipídico normal: 36,6%
Perfil lipídico normal: 50,3%
Perfil lipídico normal: 55,2%
4,0% 2,0%
40,5
%
11,2%
3,0%
12,1%
11,2%
7,1%
7,5%
5,6%
5,7% 9,6%
19,8%
0,6%
1,3%
0,3% 1,0%
12,3% 14,9%
2,5%
3,2% 1,7%
6,1%
10,1% 13,5% 14,5%
8,0%
12,6%
LDL-c alterado HDL-c alterado TG alterado
1,3%
Cut-off:
LDL
≥160mg/dL
Cut-off:
LDL
≥100mg/dL
Cut-off:
LDL
≥130mg/dL
Cut-off:
LDL
≥190mg/dL
15
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
49,4%
31,7% 20,1%
50,6%
68,3% 79,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
LDL-C HDL-C TG
Dislipidemia Composta
Dislipidemia isolada
A Figura 7 mostra a relação entre as dislipidemias isoladas e mistas:
enquanto em 50% dos casos a hipercolesterolemia é uma alteração isolada,
80% dos casos de hipertrigliceridemia associou-se a outras alterações do perfil
lipídico, em particular ao HDL-c baixo.
Figura 7 - Alterações isoladas versus mistas
Para esta figura foi considerado o corte LDL ≥130m/dL.
4.3. Extremos do perfil lipídico: dislipidemias graves e valores ‘ótimos’
Foi analisada a prevalência das dislipidemias graves, definidas como
LDL-c acima de 190mg/dL e/ou triglicérides acima de 1000mg/dL.
Adicionalmente determinamos a parcela da população apresentando HDL-c
abaixo de 20mg/dL, triglicérides acima de 500mg/dL e LDL-c acima de
400mg/dL ou 500mg/dL. Os valores encontram-se na Tabela 3.
Tabela 3 – Prevalência das dislipidemias graves
Variáveis
Homens Mulheres Total
% (N) % (N) % (N) N (não
faltantes)
LDL ≥ 400mg/dL 3,9.10-5
(1) 0 (0) 2,7.10-5
(1) 36.090
LDL ≥ 500mg/dL 0 (0) 0 (0) 0 (0) 36.090
TG ≥500mg/dL 9,3.10-3
( 235) 1,4.10-3
(15) 6,9.10-4
(250) 36.099
TG ≥1000mg/dL 1,3.10-3
(34) 2,7.10-4
(3) 1,0.10-3
(37) 36.099
HDL < 20mg/dL 8,3.10-4
( 21) 3,7.10-4
(4) 6,9.10-4
(25) 36.099
36,6%
35,1%
21,1%
7,1%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Número de Parâmetros alterados
3 parâmetros
2 parâmetros
1 parâmetro
0 parâmetros
16
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
As Figuras 8 e 9 mostram a distribuição da população, por sexo, de
acordo com as faixas de HDL-c baixo e de hipertrigliceridemia.
Figura 8 - Distribuição por faixas de HDL-c baixo
Figura 9 - Distribuição da população de acordo com as faixas de
Hipertrigliceridemia
Tanto para homens quanto mulheres, mais de três quartos dos
indivíduos que estavam com níveis de HDL-c alterados encontravam-se na
faixa limítrofe aos valores recomendados, representando, portanto, em sua
maioria alterações discretas. Menos de 2% dos participantes com
hipertrigliceridemia apresentavam níveis maiores que 500mg/dL.
0% 0% 2%
23%
75%
0% 0%
12%
88%
NA
<10 10 a 20 20 a 30 30 a 40 40 a 50
Feminino
Masculino
99%
1% 0% 0%
97%
2% 0% 0% 0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
150 a 500 500 a 800 800 a 1000 ≥1000
Feminino
Masculino
mg/dL
Foi considerado como 100% o número de mulheres (n=2.827) e homens (n=8131) que tiveram HDL-c
menor que 50mg/dL e 40mg/dL, respectivamente.
Foi considerado como 100% o número de mulheres (n=1.573) e homens (n=8.677) que tiveram nível de
triglicérides maior que 150mg/dL, respectivamente.
mg/dL
Mulheres
Mulheres
Homens
Homens
17
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
0,1% 0,1% 1,2% 4,1% 10,5%
27,8%
56,2%
0,2% 0,2% 0,6% 4,0% 11,7%
27,5%
55,7%
<= 10 10 a 20 20 a 30 30 a 40 40 a 50 50 a 60 60 a 70
Mulheres
Homens
38,4% 30,3%
17,8% 8,9%
3,1% 1,5%
55,4%
30,3%
10,4% 3,0% 0,6% 0,2% 0,1%
40 a 50 50 a 60 60 a 70 70 a 80 80 a 90 90 a 100 ≥100
Feminino
Masculino
NA
Foi determinada a distribuição da população de acordo com faixas de
LDL-c ≤70mg/dL e de HDL≥40mg/dL (para homens) ou ≥50mg/dL (para
mulheres), respectivamente apresentadas nas Figuras 10 e 11.
Figura 10 - Distribuição de LDL-c "ótimo" por sexo.
Figura 11 - Distribuição de HDL-c “ótimo” por sexo
A distribuição de LDL-c para homens e mulheres nesta subanálise foi
muito semelhante: ambos tiveram mais de 50% dos indivíduos alocados na
primeira faixa (60 a 70 mg/dL).
Mais da metade dos homens que possuíam HDL-c acima dos valores de
referência encontravam-se logo na primeira faixa (40 a 50mg/dL),
diferentemente das mulheres, para as quais a soma da segunda e terceiras
mg/dL
Foi considerado como 100% o número de mulheres (n=922) e homens (n=829) que tiveram LDL-c
menor que 70mg/dL, respectivamente.
mg/dL
Foi considerado como 100% o número de mulheres (n=8.032) e homens (n=17.109) que tiveram HDL-c
maior que 50mg/dL e 40mg/dL, respectivamente.
Mulheres Homens
18
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
faixas (60 a 70 mg/dL e 70 a 80 mg/dL) superava a primeira faixa (50 a 60
mg/dL).
Centro e trinta e nove indivíduos, dos quais 124 eram mulheres,
atingiram valores de HDL-c superiores a 100mg/dL, equivalente a 0,6% da
população com HDL-c dentro dos parâmetros de normalidade (n=25.141).
4.4. Influência do estilo de vida
A Tabela 4 mostra a correlação entre os índices antropométricos,
hábitos alimentares, nível de atividade física, fatores psicossociais e qualidade
do sono e os parâmetros lipídicos.
Tabela 3 – Correlação fatores extrínsecos versus parâmetros lipídicos
Variável Fator Coeficiente/ Parâmetro
Valor Erro
padrão Valor t P R²
LDL-c
Circunferência Abdominal*
Coeficiente Linear 92,40 0,93 99,855 <0,001 0,031
Coeficiente Angular 0,33 0,01 33,6 <0,001
Frutas e verduras †
0,001 Não Média 118,77 0,26 449,128 <0,001
Sim Diferença das Médias -0,066 0,022 -3,087 0,002
IPAQ †
0,004
Sedentário Média 125,19 0,37 337,347 <0,001
Pouco ativo Diferença das Médias -1,80 0,48 -3,75 <0,001
Ativo Diferença das Médias -3,92 0,49 -7,99 <0,001
Muito ativo Diferença das Médias -7,61 0,73 -10,44 <0,001
Depressão †
0,002 Sim Média 123,55 0,20 618,15 <0,001
Não Diferença das Médias -3,40 0,46 -7,48 <0,001
Estresse † <0,001
0,001 Sim Média 122,52 0,26 473,34 <0,001
Não Diferença das Médias -2,28 0,45 -5,11 <0,001
Distúrbio do sono <0,001
0,002 Não Média 119,99 0,24 502,01 <0,001
Sim Diferença das Médias 4,74 0,69 6,88 <0,001
Consumo de bebidas alcóolicas
0,002 Baixo Média 122,24 0,20 624,59 <0,001
Intermediário Diferença das Médias 4,07 0,52 7,77 <0,001
Alto Diferença das Médias 4,14 1,29 3,19 0,001
19
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
HDL-c
Circunferência Abdominal*
Coeficiente Linear 72,68 0,37 198,944 <0,001 0,106
Coeficiente Angular -0,25 0,00 -64,637 <0,001
Frutas e verduras †
0,005 Não Média 50,19 0,12 431,919 <0,001
Sim Diferença das Médias -0,08 0,01 -8,721 <0,001
IPAQ †
0,010
Sedentário Média 1,23 0,20 6,26 <0,001
Pouco ativo Diferença das Médias 2,82 0,20 14,031 <0,001
Ativo Diferença das Médias 4,57 0,30 15,311 <0,001
Muito ativo Diferença das Médias 1,23 0,20 6,26 <0,001
Depressão †
0,002 Sim Média 49,26 0,08 598,70 <0,001
Não Diferença das Médias 1,41 0,19 7,52 <0,001
Estresse †
0,003 Sim Média 49,49 0,11 453,20 <0,001
Não Diferença das Médias 1,74 0,19 9,27 <0,001
Distúrbio do sono †
0,022 Não Média 50,88 0,10 506,83 <0,001
Sim Diferença das Médias -6,43 0,29 -22,22 <0,001
Consumo de bebidas alcóolicas
2,8.10-
3 Baixo Média 49,66 0,08 615,30 <0,001
Intermediário Diferença das Médias -0,89 0,22 4,10 <0,001
Alto Diferença das Médias -0,01 0,53 0,00 0,985
TG
Circunferência Abdominal* Coeficiente Linear 18,18 2,65 6,872 <0,001 0,051
Coeficiente Angular 1,24 0,03 43,785 <0,001
Frutas e verduras †
0,015 Não Média 126,55 0,75 169,136 <0,001
Sim Diferença das Médias 0,96 0,06 15,82 <0,001
IPAQ †
0,018
Sedentário Média 148,81 1,07 139,498 <0,001
Pouco ativo Diferença das Médias -13,47 1,38 -9,789 <0,001
Ativo Diferença das Médias -27,40 1,41 -19,458 <0,001
Muito ativo Diferença das Médias -43,47 2,09 -20,756 <0,001
Depressão † 6,1.10-
5 Sim Média 0,018 0,018 0,018 0,018
Não Diferença das Médias 1,92 1,31 1,46 0,145
Estresse † 1,7.10-
4 Sim Média 132,10 0,74 177,66 <0,001
Não Diferença das Médias -2,65 1,28 -2,07 0,038
Distúrbio do sono †
0,016 Sim Média 125,74 0,69 181,73 <0,001
Não Diferen]ça das Médias 37,18 1,99 18,64 <0,001
Consumo de bebidas alcóolicas
0,006 Baixo Média 128,42 0,56 228,11 <0,001
Intermediário Diferença das Médias 19,91 1,51 13,23 <0,001
Alto Diferença das Médias 27,61 3,72 7,42 <0,001
Teste de Regressão linear. Interpretação: *Variável contínua, coeficiente linear= caso a variável fosse igual a zero, o valor do lípide
seria igual ao coeficiente linear (intercepto ao eixo y), alteração (por cm) = alteração na média do parâmetro lipídico para cada variação
de 1cm na circunferência abdominal. † Variável categórica: a média do parâmetro para os indivíduos na condição menos favorável do
fator extrínseco (por exemplo, sedentário para o IPAC) foi considerada como coeficiente linear. Foi feita a comparação uma a uma das
condições mais favoráveis com a condição menos favorável. O coeficiente angular representa a alteração entre a média dos indivíduos
nesta condição em relação aos indivíduos na condição menos favorecida/controle. Exceção: distúrbio do sono, para o qual foi avaliado
a média na condição mais favorável e a diferença da média foi calculada para a condição menos favorável.
20
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
40
45
50
55
60
65
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
100
105
110
115
120
125
130
135
140
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Para todos os lípides a variável com maior influência foi a circunferência
abdominal, sendo que para o HDL-c esta variável sozinha tem 10% de peso na
determinação da alteração (R2 = 0,106, p <0,001).
Nota-se que a correlação de HDL-c com o consumo de bebidas
alcoólicas e entre a depressão e o estresse com os triglicérides foi muito baixa.
4.5. Evolução do perfil lipídico ao longo da década
A Figura 12 mostra a média dos parâmetros lipídicos por ano de
realização do exame.
As variações encontradas são semelhantes entre homens e mulheres.
Para LDL-c houve uma aparente inversão de tendência a partir de 2010,
quando se instalou uma tendência contínua de queda dos valores médios de
LDL-c: a média de LDL-c entre 2006 e 2010 foi de 126,69 ± 33,89 (N=13.521) e
entre 2011 e 2016 de 120,57 ± 34,05 (N=22.569).
Figura 11 - Média de colesterol da população por ano
LDL-c (mg/dL)
HDL-c (mg/dL)
anos
ano
ano
21
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
80
90
100
110
120
130
140
150
160
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Feminino Masculino
4.6. Diagnóstico laboratorial versus Awareness
A Figura 12 traz a comparação entre a declaração de dislipidemia
previamente diagnosticada e a indicada por exames laboratoriais. Mais de um
terço da população não estava ciente de portar alterações dislipidêmicas. Em
contrapartida, 5% dos indivíduos referiram ter dislipidemia, porém
apresentaram níveis lipídicos normais.
Figura 12 - Diagnóstico laboratorial versus dislipidemia referida pelo
paciente: prevalências e valores absolutos
0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000
Dislipidemia referida
Perfil lipídico normal
Perfil lipídico alterado
16.138
Triglicérides (mg/dL)
7.112
17.944
2.006 – 5,6%
12.838 – 35,6%
16.138 – 44,7%
5.106 – 14,1%
ano
Mulheres Homens
22
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
5. DISCUSSÃO
Dependendo das variáveis (apenas colesterol total ou colesterol em
frações) e dos valores de referência considerados, a prevalência de
diagnósticos de dislipidemias seria bastante divergente.
Para os serviços de saúde com maiores recursos, os quais utilizam
critérios semelhantes às diretrizes americanas, quatro em cada dez sujeitos
apresentariam níveis de LDL-c indicativos de necessidade de intervenção, seja
alteração de estilo de vida, seja farmacológica. Esta prevalência é menor que a
apresentada pelo estudo ELSA-Brasil, próxima a 50% para o mesmo corte
(130md/dL) (LOTUFO, 2016, pp.568-576).
Considerando regiões do Brasil onde a disponibilidade de exames
laboratoriais é mais escassa e o colesterol total maior de que 200mg/dL é ainda
utilizado como o principal indicativo de dislipidemia, quase metade da
população seria diagnosticada. Embora em um primeiro momento, tenha-se a
impressão de que desta forma se estaria diagnosticando mais as dislipidemias
e assim a prevenção de DCVs seria mais eficaz, é importante ressaltar que
este diagnóstico tem menor precisão.
O colesterol total é resultante da soma de todas as frações lipídicas e
através dele não é possível identificar, por exemplo, pacientes com valores
altos exclusivamente devido ao HDL-c aumentado e que não precisariam ser
tratados, embora esta condição seja rara. Além disso, mesmo que o paciente
não seja esta exceção, não é possível diferenciar os pacientes que apresentam
colesterol total elevado devido a LDL-c alterado, triglicérides alterados ou
ambos, o que é de alta relevância para a escolha terapêutica.
Estas diferenças demonstram que apesar do conhecido impacto do
controle das dislipidemias na prevenção de eventos cardiovasculares,
pacientes em diferentes regiões e diferentes períodos (mesmo que próximos),
recebem diagnósticos e tratamentos divergentes, alterando o prognóstico dos
desfechos clínicos.
23
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
A Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose de
2017 (FALUDI, 2017, pp.1-76) define quatro padrões de dislipidemia, sendo
eles: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, HDL-c baixo ou
dislipidemia mista (resultante de dois ou mais fatores alterados em conjunto).
Considerando LDL-c alterado como maior ou igual a 130mg/dL (critério
utilizado na prática clínica), dois terços da população apresentam algum tipo de
dislipidemia. Foram encontrados mais casos com apenas um parâmetro
alterado, sendo a hipercolesterolemia isolada o padrão mais expressivo,
atingindo quase 20% da amostra. A probabilidade do LDL-c estar alterado
isoladamente ou em conjunto, no entanto, foi muito semelhante, diferente do
HDL-c e dos triglicérides, que em sete e oito de cada dez vezes em que
estavam alterados, respectivamente, encontravam-se na forma de padrão
misto.
Apesar da grande amostra populacional, não foram encontrados sujeitos
sem uso de hipolipemiantes com níveis de LDL-c superiores a 500mg/dL, os
quais seriam possíveis casos de hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Esta é uma condição muito rara, cuja estimativa de prevalência é de um caso
para 160mil ou 250mil habitantes. No entanto, foi encontrado um sujeito com
LDL-c superior a 400mg/dL, podendo ser um caso de hipercolesterolemia
familiar heterozigótica, condição que atinge uma a cada 200 ou 250 pessoas,
necessitando de confirmação por avaliação genética (JELLINGER, 2017).
Ainda sobre as dislipidemias graves, a prevalência de HDL-c inferior a
20mg/dL encontrada foi de 69 a cada 10 mil sujeitos, enquanto de
hipertrigliceridemia grave foi de 37 a cada mil indivíduos. Ambos os casos
tiveram maior prevalência entre os homens.
É importante notar que, no entanto, a maioria das pessoas que tinham
triglicérides e HDL-c fora das recomendações apresentavam valores limítrofes,
sendo passíveis de mudanças de estilo de vida como terapia.
Da mesma forma, os sujeitos que apresentavam seus níveis de lípides
dentro da normalidade, encontravam-se logo na faixa limítrofe, sendo a
prevalência de indivíduos com HDL-c maior que 100mg/dL menor que 1% e
24
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
quase metade o número dos indivíduos com LDL-c ótimo na faixa 60 a 70
mg/dL.
Neste estudo real word as variáveis antropométricas (circunferência
abdominal), de estilo de vida (consumo de frutas e verduras, nível de atividade
física e consumo de bebidas alcoólicas) e psicossociais (estresse, depressão e
distúrbios do sono), quando analisadas isoladamente demonstraram baixa
correlação com os níveis lipídicos. A variável isolada de maior impacto foi a
medida (em cm) da circunferência abdominal, demonstrada em estudos
anteriores (FERREIRA, 2006).
Este dado, no entanto, não deve ser interpretado erroneamente como
prova de inexistência de correlação do estilo de vida com as dislipidemias, mas
sim como o contrário: o organismo humano é complexo e todas essas variáveis
atuam de forma concomitante, associadas aos fatores genéticos, resultando
nos níveis lipídicos apresentados pelo indivíduo. Assim, a adoção de hábitos de
vida saudáveis é essencial para um perfil lipídico desejável.
Em relação à influência da vida moderna nas dislipidemias, ao longo da
década estudada, os níveis de HDL-c e triglicérides, apesar de pequenos
decréscimos e acréscimos intercalados, mantiveram uma tendência linear
constante. Entretanto, os níveis de LDL-c demonstraram nos cinco últimos
anos uma queda na média geral de 6mg por decilitro comparado aos cinco
primeiros, valor expressivo considerando o tamanho da amostra.
Por fim, há de se considerar que temos ainda mais de um terço da
população que apresenta algum tipo de dislipidemia e não está ciente. Duas
hipóteses podem ser levantadas para explicar o fato: ou a visita do paciente
considerada no estudo foi a primeira na qual o exame laboratorial apresentou
alguma alteração ou o paciente já apresentava anteriormente alterações
lipídicas e não compreendia seu quadro clínico.
Em ambos os casos, é importante a intervenção da equipe
multiprofissional de saúde como agente modificador desta realidade,
explicando ao paciente que não apresenta dislipidemias, mas que possui
hábitos de estilo de vida propícios ao seu desenvolvimento, as possíveis
25
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
consequências da manutenção destes atos (prevenindo assim que as
alterações lipídicas ocorram) e alertando aos pacientes que já apresentam
alguma dislipidemia de forma clara o significado de seu quadro clínico, o
impacto do mesmo perante aos desfechos cardiovasculares e as possibilidade
terapêuticas, farmacológicas ou não, para alteração deste diagnóstico.
O estudo realizado apresenta limitações quanto à amostra utilizada: foi
analisado um único centro sediado no estado brasileiro com o 28º maior IDH do
Brasil, equivalente a 0,805 em 2010 (ATLASBRASIL, 2013). Adicionalmente,
trata-se de um serviço privado de saúde, no qual os índices de diabetes e
hipertensão referidas foram menores que a média da população geral brasileira
(GOVERNO DO BRASIL, 2017; INCA, 2017). Por fim, apenas um quarto da
população era representado pelo sexo feminino. Em contrapartida, avaliou-se
uma grande amostra populacional, com amplo espectro de idades (em média
42 anos), o que aumenta a chance de os dados terem maior normalidade e
representatividade.
6. CONCLUSÃO
A determinação da prevalência das dislipidemias está diretamente
relacionada às variáveis adotadas, bem como, aos valores de referências
considerados, os quais são variáveis no Brasil. Demonstramos que a
prevalência variou entre 23,8% (colesterol total ≥220mg/dL) a 63,3% (alguma
fração lipídica alterada, considerando o corte de LDL-c como 130mg/dL). Estas
divergências na prática clínica implicam em diferentes tratamentos e
prognósticos quanto aos desfechos cardiovasculares.
A hipercolesterolemia isolada apresentou-se como o padrão mais
prevalente e as alterações em HDL-c e triglicérides tendem a ocorrer em sua
maioria na forma de dislipidemias mistas.
26
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
A população estudada apresentou níveis lipídicos com distribuição
normal, sendo encontrada uma pequena parcela que se encontrava nos limites
(dislipidemias graves e perfis lipídicos ótimos).
As variáveis externas estudadas (antropométricas, psicossociais e de
estilo de vida) apresentaram baixa correlação com as dislipidemias quando
analisadas isoladamente, demonstrando que todas devem ser consideradas de
forma concomitante, associadas aos fatores genéticos, para interpretação e
análise do quadro clínico do paciente.
Ao longo da década, a média dos lípides manteve constância se
observada a linearidade, com exceção ao LDL-c, que apresentou queda
expressiva nos últimos cinco anos.
Por fim, um terço dos sujeitos apresentava algum tipo de dislipidemia e
não estava ciente, ressaltando a necessidade não atendida quanto à
conscientização da população frente às dislipidemias, seu significado e impacto
perante aos desfechos cardiovasculares.
27
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos
brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
7. BIBLIOGRAFIA
ATLAS DO DESENVOLVIMENTO HUMANO NO BRASIL. São Paulo, SP. Disponível em:<http://www.atlasbrasil.org.br/2013/pt/perfil_m/sao-paulo_sphttp://www. atlasbrasil.org.br/2013/pt/perfil_m/sao-paulo_sp>. Acesso em 31 mar 2018.
BECK A.T.; STEER R.A.; GARBIN M.G. Psychometric properties of the Beck Depression Inventory: twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology Review, n.8, pp.77-100, 1988.
BECK AT, et al. An inventory for measuring depression. Archives of General Psychiatry, n.4, pp.561-571, 1961.
CRAIG C.L., et al. International physical activity questionnaire: 12-country reliability and validity. Medicine & Science Sports Exercise, n.8, v.35, pp.1381-1395, 2003.
FALUDI AA, et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, suplemento 1, n.2, v. 109, pp.1-76, 2017.
FERREIRA M.A.; VALENTE J.G.; GONÇALVES-SILVA R.M.V; SICHIERI R. Acurácia da circunferência da cintura e da relação cintura/quadril como preditores de dislipidemias em estudo transversal de doadores de sangue de Cuiabá, Mato Grosso, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, n.2, v.22, pp.307-314, 2006.
GOVERNO DO BRASIL. Número de brasileiros com diabetes cresceu 61,8% em 10 anos. Disponível em: <http://www.brasil.gov.br/saude/2017/11/numero-de-brasileiros-com-diabetes-cresceu-61-8-em-10-anos>. Acesso em 31 mar 2018.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). Prevalência do tabagismo. Disponível em: <http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/observatorio_controle_tabaco/site/ home/dados_numeros/prevalencia-de-tabagismo>. Acesso em 31 mar 2018.
JELLINGER P.S.; HANDELSMAN Y.; ROSENBLIT P.D., et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocrine Practice, suppl 2, v.23, pp.1-87, 2017.
28
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos
brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
LINDSTRÖM J.; TUOMILEHTO J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care, n.3, v.26, pp.725-731.
LIPP M.E. Stress e suas implicações. Psicologia Estudantil, n.3-4, v.1, pp.5-19, 1984.
LOTUFO P.A, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of high low-density lipoprotein cholesterol in Brazil: Baseline of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Jounal Clinical Lipidology, n.3, v.10, pp.568-576, 2016.
MATSUDO S., et al. Questionário internacional de atividade física (IPAQ): estudo de validade e reprodutibilidade no Brasil. Revista Brasileira de Atividade Física e Saúde, n.2, v.6, pp.5-18, 2001.
MUSUNURU K. Atherogenic Dyslipidemia: Cardiovascular Risk and Dietary Intervention. Lipids, v.45, pp.907-991, 2010.
NETZER N.C., et al. Using the Berlin questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Annals of Internal Medicine, v.131, pp.495-491, 1999.
SAUNDERS J.B., et al. Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption--II. Addiction, n.6, v.88, pp. 791-804, 1993.
SIQUEIRA A.S.E.; SIQUEIRA-FILHO A.G.; LAND M.G.P. Análise do Impacto Econômico das Doenças Cardiovasculares nos Últimos Cinco Anos no Brasil. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v.109, n.1, pp.39-46, 2017.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Cardiovascular Diseases (CVDs). Fact sheet. Disponível em: <http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs317/en/>. Acesso em 15 nov. 2017.
29
SILVI S. Dislipidemias: prevalência, padrões, influência dos fatores de risco, awareness e evolução ao longo da década em adultos brasileiros submetidos à avaliação periódica de saúde em São Paulo. Universidade de São Paulo, 2018.
8. ANEXOS
HOSPITAL ISRAELITA ALBERTEINSTEIN-SP
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
Pesquisador:
Título da Pesquisa:
Instituição Proponente:
Versão:
CAAE:
Prevalência, Fenótipos e Padrões de Dislipidemia em adultos brasileiros Submetidos aAvaliação de Check-up
Antonio Gabriele Laurinavicius
Hospital Israelita Albert Einstein-SP
1
66170117.0.0000.0071
Área Temática:
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Número do Parecer: 2.002.920
DADOS DO PARECER
As doenças cardiovasculares representam a primeira causa de morte no Brasil e no mundo, sendo
responsáveis por cerca de um terço da mortalidade no país. As dislipidemias, em particular, a
hipercolesterolemia, estão associadas a um significativo aumento do risco cardiovascular, justificando as
metas mundiais de redução dos níveis de lipídeos séricos na população. Os dados sobre a prevalência,
fenótipos e padrões das dislipidemias na população brasileira são escassos e frequentemente controversos,
dificultando a fomentação de políticas de saúde pública. Além disso, muitas vezes consideram apenas
pacientes já diagnosticados e tratados, não representando de forma fidedigna a população total. O estudo
pretende avaliar a prevalência dos diferentes tipos de dislipidemia e definir padrões e características
demográficas, antropométricas, laboratoriais e de estilo de vida que se associam aos distintos fenótipos de
dislipidemia na população avaliada. Trata-se de estudo observacional e retrospectivo, incluindo um total de
35.000 pacientes avaliados na Unidade de Check-Up do Hospital Israelita Albert Einstein entre 2006 e 2016.
Os dados serão extraídos a partir da base de dados da unidade serão incluídos tanto pacientes de
prevenção primária, como pacientes com histórico de eventos cardiovasculares prévios.
Apresentação do Projeto:
Os objetivos são:
Objetivo da Pesquisa:
Financiamento PróprioPatrocinador Principal:
05.652-000
(11)2151-3729 E-mail: cep@einstein.br
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
Av. Albert Einstein 627 - 2ssMorumbi
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2151-0273
Página 01 de 04
HOSPITAL ISRAELITA ALBERTEINSTEIN-SP
Continuação do Parecer: 2.002.920
- Avaliar a prevalência dos diferentes tipos de dislipidemia na população
considerada.
- Definir padrões e características demográficas, antropométricas,
laboratoriais e de estilo de vida que se associam aos distintos fenótipos
de dislipidemia na população avaliada.
Riscos: mínimos, relacionados a perda de confidencialidade dos dados dos pacientes.
Benefícios: não há benefício direto aos participantes da pesquisa, mas sim à futuros pacientes com a
possível definição de protocolos assistenciais.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Trata-se de um projeto de pesquisa observacional retrospectivo com pesquisa em banco de dados para
avaliação da prevalência, fenótipo e padrões de dislipidemia em pacientes submetidos a Avaliação de Check
-up.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Os termos de apresentação obrigatória estão de acordo.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Recomenda-se acrescentar numeração de páginas no protocolo e adequar descrição de riscos e benefícios.
É atribuição do CEP “acompanhar o desenvolvimento dos projetos, por meio de relatórios semestrais dos
pesquisadores e de outras estratégias de monitoramento, de acordo com o risco inerente à pesquisa”. Por
isso o/a pesquisador/a responsável deverá encaminhar para o CEP Einstein os Relatórios Parciais a cada
seis meses e o Relatório Final de seu projeto, até 30 dias após o seu término.
Segundo a Resolução CNS 466/2012 o pesquisador responsável deve prever procedimentos que
assegurem a confidencialidade e a privacidade, a proteção da imagem e a não estigmatização dos
participantes da pesquisa, garantindo a não utilização das informações em prejuízo das pessoas e/ou das
comunidades, inclusive em termos de autoestima, de prestígio e/ou de aspectos econômico-financeiros.
Recomendações:
05.652-000
(11)2151-3729 E-mail: cep@einstein.br
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
Av. Albert Einstein 627 - 2ssMorumbi
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2151-0273
Página 02 de 04
HOSPITAL ISRAELITA ALBERTEINSTEIN-SP
Continuação do Parecer: 2.002.920
Após avaliação, os seguintes documentos foram Aprovados:
1-Projeto de Pesquisa - Versão 2 – 08 de fevereiro de 2017
2-Solicitação de isenção de termo de consentimento livre e esclarecido.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
DOCUMENTAÇÃO APROVADA PELO CEP DO HOSPITAL ISRAELITA ALBERT EINSTEIN EM REUNIÃO
REALIZADA EM 04/04/2017.
Considerações Finais a critério do CEP:
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:
Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação
TCLE / Termos deAssentimento /Justificativa deAusência
Isencao_TCLE_Antonio.pdf 24/03/201715:20:26
LETICIA FONSECADA COSTA
Aceito
Informações Básicasdo Projeto
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_PROJETO_875660.pdf
22/03/201718:42:04
Aceito
Declaração deInstituição eInfraestrutura
Termodeanuenciadosgestoresdaarea.pdf
22/03/201718:39:19
Néa Miwa Kashiwagi Aceito
Outros TermodecompromissoFenotipo.pdf 22/03/201718:36:47
Néa Miwa Kashiwagi Aceito
Outros DeclaracaoResponsabilidadeInvestigadorFenotipo.pdf
22/03/201718:36:25
Néa Miwa Kashiwagi Aceito
Projeto Detalhado /BrochuraInvestigador
ProjetoPrevefenDLPV2.pdf 22/03/201718:32:26
Néa Miwa Kashiwagi Aceito
Folha de Rosto folhaDeRostoDislipidemia.pdf 22/03/201718:31:56
Néa Miwa Kashiwagi Aceito
Situação do Parecer:Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:Não
05.652-000
(11)2151-3729 E-mail: cep@einstein.br
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
Av. Albert Einstein 627 - 2ssMorumbi
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2151-0273
Página 03 de 04
HOSPITAL ISRAELITA ALBERTEINSTEIN-SP
Continuação do Parecer: 2.002.920
SAO PAULO, 05 de Abril de 2017
Fabio Pires de Souza Santos(Coordenador)
Assinado por:
05.652-000
(11)2151-3729 E-mail: cep@einstein.br
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
Av. Albert Einstein 627 - 2ssMorumbi
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2151-0273
Página 04 de 04
���������� ������ ������������������ ���������� ������ ��!�"����#$��$�#%����������&�'�()'��*+,-%.�%(��/��'0�1�2�3 456#!�7��#(/�6'!�(%��' �!��8��9�!����8�2���(����% '%��: ���;<=>??>@;ABCA@D=<=>??>E=ABCAFEG>ABHIJGKLMNOPQ@R@SAT>UVJ@?J@LWJXYTJ@ZY@LY=[<A=>��������$��\[<A]Y@LB>T>JWG>@PW>=AB@_!���-����*��������#$�/#*�a .�����$�����������,��+"�� ���"�bcb�dd��e�2�fe9e�b����gef��e����e�0�f0�bf�hf�_�������$�/$��#%��a ��3����i�j�b�#�i�j�bcb�dd��e�2�fe9e�b����gef��e����e�0�f0�bf�hfkh�%l�-���%�m���%����e��!����� ���������� ���������� ������� ��/�l�%�k�2��n�!����� ���o������9�!��������������*��������b�*����������/���������� �%)��!���������%���� �������������!���p/����������*����������/%�������.�������,#����%��������k ���-���������666#�����#$�/#*��!���-����*���!���-����*��������#$�/#*�e����q����������$��������p�%�#�2�/����������!���������������#\=T>@GY?=>EYG@]JZY@IJ?TYW@A?JWG>UVJ@IJ?AZY?IA>B@YrJ<@]WACABYEA>Z>H@;Y@CJIs@?VJ@JW@J@ZY=TA?>TtWAJ@J<@>@]Y==J>@><TJWAu>Z>@>WYIYvYW@Y=T>@GY?=>EYGw@?VJ@]JZY@<=>Ww@IJ]A>W@J<@ZAC<BE>W@>=@A?JWG>UxY=@?YB>@IJ?TAZ>=@J<@TJG>W@[<>B[<YW@>UVJ@v>=Y>Z>@?Y==>=A?JWG>UxY=H@;Y@CJIs@WYIYvY<@Y=T>@GY?=>EYG@]JW@Y?E>?Jw@]JW@>CJW@>CA=Y@AGYZA>T>GY?TY@J@WYGYTY?TYw@WY=]J?ZY?ZJ@J@YRG>AB@Y@YG=YE<AZ>@>]>E<YRJH
São Paulo, 22 de maio de 2017.
Prezado Senhor (a),
Venho por meio desta informar que Susanna Elfried Sara Heiller Gregogio Silvi, aluna do
curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo está
participando de forma voluntária como co-autora do projeto de pesquisa “2896-16 - Prevalência,
Fenótipos e Padrões de Dislipidemia em Adultos Brasileiros Submetidos a Avaliação de Check-up” em
nossa instituição.
Informo ainda que estamos cientes e de acordo que a aluna supracitada utilize os dados
do presente projeto como parte do seu trabalho de conclusão de curso de graduação na Universidade de
São Paulo.
Atenciosamente,
Márcio Sommer Bittencourt
Professor Assistente do Curso de Medicina da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde
Albert Einstein
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: ��*;<=>??>@;ABCA@D=<=>??>E=ABCAFEG>ABHIJGKLMN@LO;N@LO;N@PQAM?R>STJN@O=R<UJ@QMRQJ=VMIRACJ@W@X>QIMQA>@OA?=RMA?@M@Y;X��������#��ZJGAR[@UM@\RAI>@]Z]Y;X@_���+�+ ���"(�a b����-�!��������*�����������������������_�������#��#��"���a9���9������c(�d���d���_����!+� ���"(�ae�f����c��������g������_���������"(�ae�h��(�����������/����1_�+����1 ���"(�ae�c��������(����i����������_������"��������� ������"(�ae�f������������6���������_�����"(��������� ������"(�a6���0����e��������j�����������9���������������9���/9/� ��e����+�"�8��"�9������g���!+�������c(�d���d��e�d�����#���������e�����+������������������9�g��e����+����������������������������������9�������g���������k���������d���"��c������������ef�������i��������l���9���m����k����������d����/�����������9m�����/�����m������ ����������������������c�"����+"�i�����������e�)�����6"�nc�9����))���,��������������������o��p�n�,��nb����������-�!��������*�����be������������_�������#��#��"���a�����������9����e�(��������"�q�-����(�r�������������+������9�g���d����������������-�������099"���#�����������������������(������s�����+�����6����������������-�����������������1"�ct������e�t����u�������������������d�����������+"v�f����g������wxyz{|}~zy�zy~z�{|}�xyx��x���y�zyz�zw�xy~x�xy�~���z��yz�}��zw�z�y��������������������������������� �¡�¢l�!����������������������������������������������oc��������fl���e�����£��p�������������������������������£�������������-������������������+�����6��������������1����������������������099"��0�������������������m�����������#��������������l�������9��� ��e���������s��������������������������������+�������s��������������9����������o���������������p��������099�+��$����������(�����������-������#������������#������������(�!���d���?TJ��������������������������9���9� c$�¤|}��y�¥�}¦x�x§yc������������e�;<=>??>@;ABCA��������������������������/l��������6�d�u�������/9/� ����������#��#��"���o��p,��n)�bb*�������������f����#���������!���������������8���ZP OX@W@ZP©ª;;«P@¬ZªP ¬@®O@\ ªZ¬@O©@XO;°Yª;¬�_����� �����"#��"(�a�8����������-�!��������*��,�n��c�������� ���� ���� ������������������������������������������������������ ��������������������_�������#��#��"���a���
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: ��*;<=>?@?ABBCBDEFG=H?BIJ;KICLJ;BMB<=FNOPFQR=SBN=S?B?PQSEF=BMGET?B@=BN=FUVEF?FBTOHBF=<=FBWVH?POFBPOBX<?FESYBJFTS?<=T=HOFBUV=BVH?BN=FUVEF?BPZOBNO@=BF=<BFV[H=GE@?B=B?P?SEF?@?B=GET?H=PG=B\BR=>=FBP?B;S?G?]O<H?BX<?FESYBFFEHABTOPFE@=<?P@OBUV=BOBN<OGOTOSOB@=BN=FUVEF?B_QB]OEB?N<OR?@OB=B_QB=FGQB=HB?P@?H=PGOABPZOBMBNOFFR=SFV[H=G=<BPOR?H=PG=BOBH=FHOB=FGV@OBP?B;S?G?]O<H?YBaV?PGOB?BVGESE>?bZOB@OFB@?@OFB@=FF?BN=FUVEF?B=HBF=VBG<?[?SWOB@=BTOPTSVFZOB@=BTV<FOABTOPFE@=<?P@OBUV=BROTcPZOB=FGQBEPTSV@?BP?B=UVEN=B@=BN=FUVEF?ABNOPGV?HOFBUV=BTOPFVSG=BF=VBO<E=PG?@O<BN?<?BH?EFB=FTS?<=TEH=PGOFYB�d������������eB�9�������f���������g����������h����i�9�f���9f��j��0�"��kl�m�nn�)�)�*,�/�o"��kl�m�nn�)�)�*���������������������������1�����������������������������������p�����"#��"(�"�f��������������������������������"���������p�����"#��"(�e���������������#��������������������������o��q���"rstBDVF?PP?BDESREBu�������#��p#��"���vBwxyz{|}tBF=~VP@?�]=E<?AB�B@=B_VSWOB@=B\���B���\�B�{�{tBICLJ;B�BIC��DD�CBL I�CL �B�JB���IBJ�B;JDa��DB����x�}tB�=�B�JD�B�JD�BC<E=PG?bZO�BJFGV@OB<=G<OFN=TGEROB�B;?<T=<E?BJEPFG=EPB=B�D;B�6�����������������#���������+����$�9���������h������������+���h������������������������������(����������������������+�����6������(������������9������ ��$��(�#���e���������������������,e����*�����n�dje����������������������#��p#��"�����4������6�����e���d#����������������"�����-���������-�����������������������������������������"����������������h������!�������o#��������9�f�������������������(������������-������� ��$�9�(���� �������������$��(�#���e���������������������,e����*�,�nl�dje��9�f�����9�j������fd9��fd �8��g0�9d��j����2 ��d�������p�����"#��"(���4������;<=>?@?ABB�=B?TO<@OBTOHB?FBFV?FBEP]O<H?b¡=FABNOPGV?HOFBUV=BF=BROTcB]?>BN?<G=B@OB=FGV@OABNO@=<QBF=<BEPTSV@?BP?=UVEN=B@=BN=FUVEF?B?G<?RMFB@=B=H=P@?BRE?B;S?G?]O<H?BX<?FESYBaV?PGOB?BVGESE>?bZOB@?FBEP]O<H?b¡=FB@?BN=FUVEF?B_QB<=?SE>?@?B=HBF=VB�IIAB=FTS?<=T=HOFBUV=BPZOBT?[=B?ICLJ;B_VS~?<B=FF?BFEGV?bZOYBBPO<H?GER?B@OBDEFG=H?BIJ;KICLJ;BG<?>BUV=BN=FUVEF?FBTOHBF=<=FBWVH?POFBPOBX<?FESB@=R=HBF=<?P?SEF?@?FB=B?N<OR?@?FBN=SOBDEFG=H?ABEPTSVEP@OBN<OGOTOSOFB@=BN=FUVEF?BN?<?BTOPTSVFZOB@=BTV<FOYBB
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: ;�*<=>=?@=AB?ACDE>@=FGHBI?BJKH>A@EB?=?LHAMJ>=?N=?OHBELJFPE?QRS?TUUVWXYW?H?N=?RE>@=?Z[H>=\AEC=L?XYVWXY][>HBHCMHB?CEB?BAMHB?N=?QZR<?H?N=?<L=M=DE>@=?_>=BAL?a������������b��9�������c���������d����������e����f�9�c���9c��g��0�"��hi�j�;;�)�)�*,�/�k"��hi�j�;;�)�)�*���������������������������1�����������������������������������l�����"#��"(�"�c��������������������������������"���������l�����"#��"(�b���������������#��������������������������k��m���"nop?SJB=CC=?SALqA?r�������#��l#��"���s?tuvwxyzp?{J=>M=|DHA>=I?W}?NH?~JC�E?NH?WXY�?Y}�XX?�x�xp?QZR<?|?QZ��SS�Z?R�Q�ZR��?�?���Q�?�?<S���S�?����u�zp?OH�?OS�?Z>AHCM=FPE�?BMJNE?>HM>EB[H\MAqE?|?<=>\H>A=?ACBMHAC?H?�S<?�6����������9�������������9aa�������������������������������� ¡�¢ �£�¤ ¥�¦�¥�§ � ¤¥£ ©ª£��«�¬¡®�¬©ª£�£¡§��°£¬�¬¡¬¦¬ §£�£���§£��� �±� ²�°�³� ��µ¬ª£�¶�£�·£¤¬ ²�«²�¥�¬¡�¬¡��¹ª£��£��¬¡¦²�º§ �¡ ��±�¬¤��§��¤�±�¬ �§£�¤¥££¦£²£� ¤¥��¡ §£�¤ ¥ � ¤¥£ ©ª£�§£�»¼½ ¤�¡ �µ���£¥¬�¡ §£¥��� �§¬¥�£¥ �§£��£¥�§£�¬¡�¬¡��«¤� ¥�§������¥��¡¥ §£�¡ �¤�±�¬ � ¤¾� ��µ¬ª£��� ¤¥£ ©ª£�§£�¤¥££¦£²£½��¡¥�¬� ¡�µ�µ£�§£�¬¡º¦¬£�§ � ¡¿²¬�½�¤ ¥®¦¬¤ ¡§£�§£�¤¥£À�£�§�§��£�¬¡º¦¬£�Á��£��¦ ¥� ¶�£�¡ ²½¥�§¬�¬¡§£� �¤�²¬¦ ©ª£Ã��¼ ¥®¦¬¤£� ® µ�¡��§£�¤¥£À�£���¥¬ �¤£º�²�° ³�¥� �¬¡¦²�ª£�¡£�¬�µ �§£�µ���¡£µ����§ �µ¬¡Ä �£¥¬�¡ §£¥ �§ �Å�¼�¦£µ£µ�µ ¥£�§ �¤�±�¬ �¦£µ�£�»««�µ�¡¦¬£¡ §£Æ��Ç¥¬� § ½�ÈÉÊËÌÌËÍÈÎÏÐÎ��������������������������/Ñ��������6�e�m�������/9/� ����������#��l#��"���h��j,��;)�ii*�����������-��!��������*��)��,b�9�c�����9�gÒ��Ó��ca9Ò�caÔ�8��d0Ò9a��g���2 Ò�a�Õ�����l�����"#��"(�Ö�����������<>H×=N=I??<HNA@EB?NHB\JL[=B?[HL=?NH@E>=?CE?HCqAE?N=?CEBB=?>HB[EBM=?<ENH>A=?CEB?HB\L=>H\H>?@=AB?=LKJCB?[ECMEBØ?ÙE\Ú?CPE?HBMÛ?AC\LJÜN=?C=?H{JA[H?NH?[HB{JAB=?NE?HBMJNEØ?�J=L?Ý?=?ACBMAMJAFPE?[>E[ECHCMH?NE?HBMJNEØ?<HNA@EB?=ACN=?{JH?CEB?HC\=@AC�H?CÞ@H>E?Q��?NE?HBMJNE?[=>=?@=AB?ACDE>@=FGHB?�a������������b��9�������c���������d����������e����f�9�c���9c��g��0�"��hi�j�;;�)�)�*,�/�k"��hi�j�;;�)�)�*���
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: ��*������������������������1�����������������������������������;�����"#��"(�"�<��������������������������������"���������;�����"#��"(�=���������������#��������������������������>��?���"@ABCDEFGHHGCDIJKICL�������#��;#��"���MCNOPQRSTBCUEGVWGXYZIVG[C\]CZC_EHaCZC\bcdCc\efbCgRhRBCijklmCXCijnoDDpjCkqiojkqrCslCtuoiqClnCmlDvwoDqCxyyzO{TBC|ZeC|lDeCjVIZHWG}~aeClFWEaCVZWVaF�Z�WIKaCXCmGV�ZVIGClIHFWZIHCZCwDmC����1����=�(���������/������?��������������������(�>�$����������������������������������������������#��������������������(���������9������ ������������������>���������������������������������"�����������1��#����������������"����"=�����������������������=����*���)����=����������������������#��;#��"�����4���������1����=���������������������������+�������?��"�<���������������������������"��������������������������������������������� ��"����9�������������-���������������-�����������������4��������(�������������������>�������"�9���������������!�������������������������������(���������������=�����-���(������������������(����������������-�����������+�����6�������� ���������(������������������������������� �����������������������-�������������������"��(�#���=�����������������������=����*���������=��9�<�����9��������<�9��<���8���0�9�������2 �����������;�����"#��"(���4������mVZ�GG[CCmaZVIGCHaFCZF�JGVZ�ZVC�a�aCGC�ZFUEIFGCYaICVZGJI�GGC�a�CE�CaVIZHWGaVCZCG�aVGCWZV�CaEWVaaVIZHWGaVC�GVGCaCuii�C��������������=��9�������<���������������������������9�<���9<�����0�"����������)�)�*,�/�>"����������)�)�*���������������������������1�����������������������������������;�����"#��"(�"�<��������������������������������"���������;�����"#��"(�=���������������#�������������������������>��?���"
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: )�*;<=>?@ABCCB>?DEFD>G�������#��H#��"���I>JKLMNOP=>QRSTBUVRDSBW>XY>ZR>[@C\]>ZR>XY_> abX>cNdN=>efghi>U>efjk??lf>gmekfgmn>oh>pqkem>hj>ih?rsk?m>tu=>���+�+H���"(�v>eSDAQDCB>mEw@x@RSx@Rv>jBSDB>myBSRzDZB>gDz]ERQQDv>{@|wRSQ]>}]|RA>~RSSB�vmCQ]CD]>}BwSDRER>nB@SDCBFDzD@Av>jBSzD]>?]||RS>�DQQRCz]@SQ>����K�P=>fSDRCQBT�]a>hAQ@Z]>SRQS]AyRzQDF]>U>iBSzRSDB>hDCAQRDC>R>s?i>�9������(��������"�������������������������������������#���������������������/���������6���������� ���������������������"���������������������������������������������������������������������(�������������1����������(�������(����������������������������(��������!��'���������������������"�������-����+��������������������+�����6�������������������������������������������������������������-��+���������������9������������"����������������������+����(�������������������(����������09����������+�������"� �����������������������������-��+�������������������9�������*���������)���-��!�"�������������������������(�������������#�������+��������������-���1������(��������0��(�!�����9�����������9����"����9����������������������������������������1�������������"����������������������������������!����1������������������#�������099���� ������+���������������������������1�����+���������������������������6�������������������"�����������������+����������099������������+�������������#�������+��"����������������#�������������������������������������������+���������������������+�������������+���������������������������+����������#�������+������099"��������������������������(��������������������������#������������������������������������������������������"��9���������������!����������������������������#����������������������������������!����������������� ������������������������������������(����������-�������9������ ���������������������1�������099$�����!�����������������������������-�����������+�����6���$����������������������������������������������������(�������������!��������������� ����������������������������-����-������������������+����6���������������������$�8�������(�������������9�������������/9/� �����������������9���������0��(�!������9�����������9�����/9/� �������(�����/����1����������-���������������������������"�/����������������������������������"��#�������������-�"������������������������ �¡¢£¡��������������������������/���������6�����������/9/� ���
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: ;�*�������#��<#��"���=��>,��?)�;;*�@ABCDEFGEHIJKCDFAJ@LHGE@K@MFLCNJO@GPNJGHNEFJAHGNFQHAJBFDFJFMHNNCJFJN@EHNHREHDGCNSJMTUFJNHQTDFGVFJGWCJBXLHJNHDJYHD@K@MFLFZJ[JLHJKTGLFAHGEFO@ABCDE\GM@FJMCABCDEFD]NHJLHJAFGH@DFJNHQTDFJHAJGCNNFJDHLHSJGWCJF D@GLCFGHRCNJHJO@GPNJLHNMCG_HM@LCNSJF@GLFJ THJNTBCNEFAHGEHJHGY@FLCNJBCDBHNNCFNJMCG_HM@LFNZJOHA DFGLCJ THJ@GNE@ET@VaHNJK@GFGMH@DFNSJLCJBCLHDUTL@M@bD@CSJNHDY@VCJLHJBDCEHVWCJFCJMD[L@ECSJGWCJHGY@FAJH]AF@ONJMCAJFY@NCNLHJL[ @ECNSJBDCMHNNCNJHJDHMFLFNEDFAHGECNZJHAJMFNCJLHJLcY@LFSJMCGEFEHJFJMHGEDFOJLHJFEHGL@AHGECJFCJTNTbD@CZFLA@G@NEDFVWCJLFJDHLHJANGHEHdefJghidfjhgJklmhJnliehoJpiqlogfrslJnliqpmhinpftJhulvJkopwpthjpfmfZJNhJwlnxJislJqloJlmhdepifeyoplJlvJfJkhddlfJfvelopzfmfJfJohnh{hoJhdefJghidfjhgSJislJklmhJvdfoSJnlkpfoJlvmpwvtjfoJfdJpiqlogfr|hdJihtfJnliepmfdJlvJelgfoJ}vft}vhoJfrslJ{fdhfmfJihddfdpiqlogfr|hdZJNhJwlnxJohnh{hvJhdefJghidfjhgJkloJhijfilSJkloJqfwloJfwpdhJpghmpfefghiehJlohghehiehSJohdklimhimlJlJh]gfptJhJhgJdhjvpmfJfkfjvh]lZ��HdefJghidfjhgJklmhJnliehoJpiqlogfrslJnliqpmhinpftJhulvJkopwpthjpfmfZJNhJwlnxJislJqloJlmhdepifeyoplJlvJfJkhddlfJfvelopzfmfJfJohnh{hoJhdefJghidfjhgSJislJklmhJvdfoSJnlkpfoJlvJmpwvtjfofdJpiqlogfr|hdJihtfJnliepmfdJlvJelgfoJ}vft}vhoJfrslJ{fdhfmfJihddfdJpiqlogfr|hdZJNhJwlnxohnh{hvJhdefJghidfjhgJkloJhijfilSJkloJqfwloJfwpdhJpghmpfefghiehJlJohghehiehSJohdklimhimlJlh]gfptJhJhgJdhjvpmfJfkfjvh]lZ�@ABCDEFGEHIJKCDFAJ@LHGE@K@MFLCNJO@GPNJGHNEFJAHGNFQHAJBFDFJFMHNNCJFJN@EHNHREHDGCNSJMTUFJNHQTDFGVFJGWCJBXLHJNHDJYHD@K@MFLFZJ[JLHJKTGLFAHGEFO@ABCDE\GM@FJMCABCDEFD]NHJLHJAFGH@DFJNHQTDFJHAJGCNNFJDHLHSJGWCJF D@GLCFGHRCNJHJO@GPNJLHNMCG_HM@LCNSJF@GLFJ THJNTBCNEFAHGEHJHGY@FLCNJBCDJBHNNCFNMCG_HM@LFNZJOHA DFGLCJ THJ@GNE@ET@VaHNJK@GFGMH@DFNSJLCJBCLHDJUTL@M@bD@CSNHDY@VCJLHJBDCEHVWCJFCJMD[L@ECSJGWCJHGY@FAJH]AF@ONJMCAJFY@NCNJLHJL[ @ECNSBDCMHNNCNJHJDHMFLFNEDFAHGECNZJHAJMFNCJLHJLcY@LFSJMCGEFEHJFJMHGEDFOJLHJFEHGL@AHGECJFCJTNTbD@CZFLA@G@NEDFVWCJLFJDHLHJANGHEHdefJghidfjhgJklmhJnliehoJpiqlogfrslJnliqpmhinpftJhulvJkopwpthjpfmfZJNhJwlnxJislJqloJlmhdepifeyoplJlvJfJkhddlfJfvelopzfmfJfJohnh{hoJhdefJghidfjhgSJislJklmhJvdfoSJnlkpfoJlvJmpwvtjfofdJpiqlogfr|hdJihtfJnliepmfdJlvJelgfoJ}vft}vhoJfrslJ{fdhfmfJihddfdJpiqlogfr|hdZJNhJwlnx
���������� ������ ��� ���� ������������������������������������������������������ ��!���������"#��#�"�����������$�%�&'%��()*+�,��&-����%��.�/01�234"��56 "&��4%��&���%�����7��8������7�/099&�����!%���: *�*;<=<><?@<ABC@D<EACF<D@GH;@<EFCEHI@GH;@JCKH;@CKLA<@LD<MLCBCD<EB<@H@;<D<B<EB<I@;<AGHEM<EMH@H@<NDCLO@<@<D@A<F?LMC@CGCF?<NHPQABC@D<EACF<D@GHM<@=HEB<;@LEJH;DCRSH@=HEJLM<E=LCO@<TH?@G;LKLO<FLCMCP@U<@KH=V@ESH@JH;@H@M<ABLECBW;LH@H?@C@G<AAHC@C?BH;LXCMC@C;<=<><;@<ABC@D<EACF<DI@ESH@GHM<@?AC;I@=HGLC;@H?@MLK?OFC;@CA@LEJH;DCRY<A@E<OC@=HEBLMCA@H?@BHDC;@Z?COZ?<;@CRSH@>CA<CMCE<AACA@LEJH;DCRY<AP@U<@KH=V@;<=<><?@<ABC@D<EACF<D@GH;@<EFCEHI@GH;@JCKH;@CKLA<@LD<MLCBCD<EB<@H@;<D<B<EB<I@;<AGHEM<EMH@H<NDCLO@<@<D@A<F?LMC@CGCF?<NHP�