vscht.cz filevscht.cz
Transcript of vscht.cz filevscht.cz
LEKCE 12
Farmakokinetika léčiva (pokračování)základní farmakokinetické veličinyabsorpce léčiva střevním epithelem, faktory ovlivňující absorpci, možnosti jejího zvýšeníaplikace analýzy QSAR ve farmakokineticevztahy mezi in vitro a in vivo účinnostmi
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Farmakokinetické veličiny– charakterizují transport látky v organismu; popisují časové změny koncentrace léčiva a jeho
metabolitů v tělních tekutinách a tkáníchCíl: optimalizace farmakokinetických vlastností, aniž by se významně změnily farmakodynamické
vlastnosti
Základní farmakokinetické parametry:absorpce- rychlostní konstanta ka
poločas absorpce t1/2(a)% absorbovaného léčiva
distribuce – distribuční objem Vd (po případě korigovaný na volnou látku Vd(u)) – hypotetický objem tělní tekutiny nutný k rozpuštění celé dávky léčiva v koncentraci, která je v krvi
- koncentrace v tkáních (značené látky)eliminace – rychlostní konstanta ke
poločas eliminace t1/2(e)clearence (totální – množství látky, kterého se organismus zbaví za jednotku času) Cl
metabolismus – reakční konstanta metabolické reakcevazba na sérové bílkoviny (HSA) – vazebná konstanta KA
podíl volné a vázané látkyTentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Další důležité farmakokinetické veličiny:
maximální koncentrace léčiva v krvi (v plasmě) Cmaxdoba dosažení maximální koncentrace tmaxplocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v plasmě AUC (area under curve)
AUC má úzký vztah k distribučnímu objemu a ke clearence- hodnocení tzv. biologické dostupnosti léčiva: poměr AUC po intravenosním
a extravaskulárním podání stejné dávky léčiva
Výpočty farmakokinetických parametrů:- podle toho, jak komplikovaný model kinetiky léčiva je v organismu předpokládán
- nejčastěji: jednokompartmentový model –léčivo je distribuováno v celém organismu stejným způsobem – časový průběh koncentrace v plasmě:
C(t) = Aexp(-ka.t) + Bexp(-ke.t)TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Transport biologickým systémem:
- má zásadní význam pro farmakokinetické procesy- průchod buněčnými membránami je pro transport určující
Buněčné membrány: tvořeny lipidy a proteiny – jejich poměr kolísápodle typu membrány
- mozaikový model: proteiny orientovány polárními a iontovýmiskupinami - vyčnívají z lipidové vrstvy do vodné fáze; nepolární, lipofilní části dovnitř membránymembrány nejsou celistvé, přerušovány pory, které jsou naplněny vodoupřítomnost tzv. transportních proteinů
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Mechanismy průniku membránou:v zásadě dva – pasivní a aktivní
- pasivní: filtrace ve vodě rozpustných látek (hydrofilních) prostřednictvím porů, ve směru koncentračního gradientu, poklesu hydrostatického nebo osmotického tlakuprostá difuze rozpuštěním látek (lipofilních) v tukových složkách membrány; řídí se 1. Fickovým zákonem:
J = Pc . ∆C . SA kde:J ...... difuzní tok (mol .mm-2. s-1)Pc .... efektivní permeabilita buněčné stěny (rozlišovat od koeficientu permeability
léčiva, Papp)∆C ... koncentrační gradient (rozhoduje o něm rozpustnost léčiva v lumenuSA ... povrch střevní stěny
usnadněná difuze – prostřednictvím transportních, též přenašečových, proteinů(transporterů)
není doprovázen spotřebou energie
- aktivní: probíhá proti koncentračnímu gradientu –je doprovázen spotřebou energie; je běžný pro přirozené substrátyTento
Tento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
i některá xenobiotika – tedy i léčiva – mohou využít tohoto mechanismu(blízká strukturní analoga přirozeným substrátům)
Průnik membránou ionizovatelných látek:- projde pouze neionizovaný podíl; závislost na pH
pH v tělesných kompartmentech:ústa cca 5sliny cca 7žaludek 1.0 – 3.0tenké střevo 6.3 – 7.3tlusté střevo 7.6konečník 7.8 – 8.0plasma 7.35 – 7.45mozkomíšní mok 7.3 – 7.4
Všeobecně je transport léčiv závislý na struktuře a zprostředkovaněna fyzikálně chemických vlastnostech léčiva
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Příklad:transport přes barieru mezi krví a mozkem (BBB) v serii morfinovýchderivátů:
hodnocena analgetická aktivita morfinových derivátů po intravenosním podání –log (1/C)i.v. a intraventrikulárním podání – log (1/C)iventr:rozdíl charakterizuje schopnost jejich průniku BBB
log (Civentr/Ci.v.) = 0.036 log Ph – 0.090 (log Ph)2 – 0.673 n = 11, r = 0.970, s = 0.292
Ph …… distribuční koef. v systému n-heptan – pufr pH 7.4
vlastní analýza:log (Civentr/Ci.v.) = 9.33 log P – 1.56 (log P)2 – 13.72
n = 6, r = 0.996, s = 0.076, F = 169.4, log Popt = 3.0
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Absorpce léčiva střevní stěnou
jeden z určujících faktorů biologické dostupnosti při orálním podání
Rovněž absorpce střevní stěnou probíhá několika mechanismyRozdělení: a) transcelulárně přes membrány převážně lipoidního charakteru
a1) volnou difuzí lipofilních molekul (m.hm. > 300, log P > 0) a2) usnadněnou difuzí - prostřednictvím přenašečových (carrier)
proteinů (influx)a3) endocytosou – charakteristická především pro hydrofilní
proteinyb) paracelulárně, tj. mezibuněčným epithelem - tvoří pouze 0.01 %
celkového povrchu - omezován těsnými spojeními (tightjunctions) - probíhá volnou difuzí převážně hydrofilních molekul (log P < 1), obvykle kladně nabitých (vzhledem k zápornému náboji epithelové mřížky)i v tomto případě probíhá usnadněná difuze pomocípřenašečových proteinů
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Absorpce léčiva střevní stěnou
Proti žádoucímu směru absorpce – tj. ze střevního lumenu do krve, probíháobrácený pohyb (eflux) : efluxní transportní proteiny (nejrozšířenější P-glykoprotein)
- přenášejí léčivo, obecně xenobiotika zpět do lumenu
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci: 1) fyziologické2) fyzikálně chemické a
biofarmaceutické
1) Fyziologické faktory1.1. Anatomie GIT – sestává z žaludku, tenkého (duodenum, jejunum a
ileum) a tlustého střeva délka a povrch jednotlivých částí
1.2. Tranzitní čas – ovlivňuje absorpci léčiv: - s nízkou permeabilitou (III. a IV. třída dle BCS*)- na jejichž transportu se podílejí transportéry- u nichž dochází k degradaci ve střevě- pro něž je disoluce krok určující rychlost absorpce
1.3. pH v GI tekutině – rozsah ionizace hraje zásadní roli v disoluci léčiva a v jeho permeabilitě střevní stěnou
*Biopharmaceutical Classification System
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (2)
Tabulka Fyziologické parametry GIT
Část GIT Povrch (m2)
Délka (m) Tranzitní čas (h)
pH
žaludek 0.053 - 0.5 – 1.5* 1.5 – 2
tenké střevo 200 6.80 (81 %) 3 – 4 6.0 → 6.5 →7.0
tlusté střevo 0.35 1.55 (19 %) 8 – 72 6.3
* tranzitní čas v jícnu: několik sekund
1.4. Lymfatická absorpce – má význam především v absorpci vysoce lipofilních látek –zabraňuje jejich first-pass efektu v játrech
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (3)
Předchozí faktory nemůžeme ovlivnit, následující faktory jisté možnostiposkytují
1.5. Přítomnost žlučové tekutiny – obsahuje žlučové kyseliny (taurocholovou, desoxycholovou a d.), popř. jejich soli; působí jako emulzifikátory – zásadní význam pro absorpci lipofilních vitaminů a steroidů; samotné kyseliny mohou ovlivnit pH v blízkosti střevní stěny
1.6 Mechanismus absorpce – volná difuze a aktivní transportAktivní transport: probíhá oběma směry: a) ze střevního lumenu do krve (usnadněná difuze)b) obráceným směrem (znesnadňuje absorpci)Influxní přenašeče (transportéry):di/tripeptidového charakteru (PEPT 1), žlučové kyselinytransportní polypeptidy pro organické anionty (OATP)
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (4)
Efluxní přenašeče: fungují jako absorpční bariera pro řadu léčiv a xenobiotikzahrnují: P-glykoprotein, BCRP, MDRP*
Ovlivnění obou cest lze využít k urychlení absorpceP-gp negativně ovlivňuje střevní absorpci velkého počtu léčiv (cyklosporin A, digoxin, verapamil, nifedipin, taxotere, β-blokátory, vinca alkaloidy, antibiotika….
2) Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory:Význam fyz.chem. vlastností léčiv pro jejich absorpci vystihuje na empirické úrovni Lipinského pravidlo 5 :Lipofilita vyjádřená clog P < 5Počet H-donorů (NH, OH) < 5Počet H-akceptorů (N, O) < 10Molekulová hmotnost MW < 500*breast cancer, multidrug resistance protein
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (5)2.1. Lipofilita:Je kriteriem rozpustnost léčiv v lipoidních tkáních – má zásadnívýznam pro jejich permeabilitu střevní stěnouCharakterizována rozdělovacím koeficientem P (n-oktanol-voda); termodynamickou veličinou je log PJe v nepřímém vztahu k rozpustnosti ve vodě ! →→Strukturní faktory ovlivňující lipofilitu a rozpustnost působí proti soběBCS: využívá korelaci mezi experimentální permeabilitou (stanovena na perfundovaném lidském jejunu) a log P v serii 29 léčiv
- jako standard vybrán metoprolol (95 % se absorbuje v GIT) : log P ...... 1.72clog P ..... 1.35 (1.69)log D .....- 1.48
Pozor na spodní a horní hranici lipofility !
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (6)
2.2. Plocha polárního povrchu (PSA):Odpovídá ploše atomů O a N (někdy přiřazovány rovněž S a P)v molekule – souvisí s kapacitou H-vazeb – jako měřítko hydrofilního charakteru je v nepřímém vztahu k log P
V serii homologických β-blokátorů: korelace mezi PSA a permeabilitami(Caco-2 model a ileum potkana): r2 = 0.99, resp. 0.92 – nepřímá úměrnostPSA > 140 A2 ........ orální absorpce < 10 %PSA < 60 A2 ........ orální absorpce > 90 %
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (7)
2.3. pKa disociujících látekVýznamný vliv na rozpustnost i permeabilitu léčiva Předpoklad: absorpce je realizována pouze pasivní difuzí neionizované
látkyVýpočet podílu neinozované formy (slabé kyseliny a báze) – Henderson-Hasselbalchova rovnice:pro kyselinu: log ([A-] / [HA]) = pH - pKapro bázi: log ([B] / [BH+]) = pH - pKaAbsorpce p.o. aplikovaných slabých bazí preferována ve střevě; absorpceslabých kyselin v žaludku
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Tabulka Vliv pKa na rozsah ionizace kyselin a bazí
% neionizované formyLátka pKa
pH = 1.0 pH = 5.0 pH = 6.8
Kyseliny
valsartan 3.9 99.92 7.4 0.13
telmisartan 4.1 99.92 11.2 0.20
candesartan 5.3 99.99 66.6 3.06
Baze
baze I (silná) 9.5 0.0000003 0.0032 0.2
baze II (střední) 7.5 0.00003 0.01 16.6
baze III (slabá) 5.5 0.01 24.0 95.2TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Faktory ovlivňující absorpci (8)Další faktory působí na absorpci zprostředkovaně – obvykle přes disoluci2.4 Velikost částicVliv disoluce na absorpci – především při pomalé disoluční rychlosti →→ disoluceje pomalejší než tranzitní čas v místě absorpceDisoluční rychlost přímo úměrná povrchu částic léčiva (rovnice Noyes-Whitneyeova)2.5 Polymorfismus a amorfní formyKrystalové polymorfy – rozdílné fyzikální vlastnosti
směřují však ke srovnatelnému profilu rozpustnostiv rozsáhlé skupině léčiv vyznačujících se polymorfismem – rozpustnost polymorfůjednoho léčiva se v extrému lišila 2xnepředpokládá se zásadní vliv na biofarmaceutický profil léčivaPudipeddi M., Serajuddin A.T.: J. Pharm Sci. 2005, 94, 929-9392.6 Komplexace léčiva) kovalentně vázané (vazebné síly – 100 kcal/mol)b) inkluzní komplexy (vazebné síly – 10 kcal/mol)Ad a) prodrugs – zvýšení permeabilityAd b) u lipofilních léčiv – zvýšení rozpustnosti, resp. disoluční rychlosti
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou:
1) paracelulární transport - charakteristický pro léčiva hydrofilního charakterua) interakce s komponentami těsných spojení
a1) inhibice proteinů těsných spojení působících bariérový efekta2) rozšíření těsných spojení mezi buňkami epitelu a tím zvětšení
povrchu pro prostou difuzi – např. cyklodextriny (extrahujífosfolipidy a proteiny z membrány)
- různé polyaminy (spermin,spermidin, putrescin)- žlučové kyseliny (cholová, deoxycholová, – ne však ursodeoxycholová) – pravděpodobněomezením funkce EGFR*
*epithelial growth factor receptorTentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (2)
b) prodloužení kontaktu léčiva s mukosou – např. chitosan(biokompatibilní polysacharid) a jeho deriváty (trimethylchitosanchlorid, karboxymethylchitosan)
c) snížení buněčné hladiny ATP →→ zvýšení paracelulárnípermeability –např. laurylsulfát Na (po případě další surfaktanty,včetněpolyoxyethylenových eterů (Tritony))
d) změna pH v blízkosti střevní stěny za účelem snížení disociace;přichází v úvahu u rozpustných léčiv kyselého charakteru poklesem pH – možný přídavný efekt žlučových kyselin
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (3)2. transcelulární transport – charakteristický převážně pro léčiva
lipofilního charakterua) eliminace funkce metabolizujících enzymů ve střevním lumenu
(omezit first-pass effect)b) potenciace influxních přenašečů – vysoká specifita, zatím nejsou
praktické zkušenostic) změna pH v blízkosti střevní stěny za účelem snížení disociace;
přichází v úvahu u lipofilních kyselin poklesem pH – možný přídavný efekt žlučových kyselin
d) zvýšení rozpustnosti v blízkosti střevní stěny pomocí surfaktantů
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (4)e) inhibice funkce P-glykoproteinu (po případě dalších efluxních přenašečů) a tím
snížení efluxuVýznamné inhibitory efluxních přenašečů:
- léčiva interagující s P-gp mohou jej inhibovat vůči jiným léčivům (v experimentech používány hlavně chinidin a cyklosporin A)
- estery organických kyselin- specifické inhibitory vyvíjené pro klinické použití, např. elacridar- různé excipienty: všechny PEG deriváty – Peg-stearáty, Peg-estery
mastných kyselin, velmi účinné Peg-deriváty glyceridůmastných kyselin, Peg-D-a-tokoferol
surfaktanty, zvláště neiontové – polyoxyethylen sorbáty(Tween 80), blokové kopolyméry (Poloxamer, Pluronic)Peg glyceridu ricinového oleje (Cremophor EL)
u surfaktantů kombinovaný mechanismus účinku: kompetitivní inhibice + inhibice ATPasy + zvýšení paracelulární fluidityWang S.-W. et al. J.Pharm.Sci 2004, 93, 2755-2767Collnot E.-M. et al. Mol.Pharmaceutics 2007, 4, 465-474
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Vliv P-glykoproteinu na absorpci clopidogrelu
Tabulka IV Modulace absorpce clopidogrelu přítomností inhibitorů P-gp (v koncentraci způsobující 50% inhibici)
Inhibitor Jmax (pmol/cm2) Papp (cm.s-1.10-6)
kontrola 0.51 0.133
omeprazol 20 µM 2.03 0.431
cyclosporin 7 µM 1.60 0.306
verapamil 80 µM 2.64 0.432
quinidine 60 µM 1.68 0.327
elacridar 0.40 µM1.20 µM
2.354.55
0.4540.675
Taubert D. et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, 486-501Signifikantní rozdíly proti kontrole; p < 0.01 (standardní odchylky nejsou pro zjednodušení uvedeny)Elacridar : vyvíjen jako urychlovač absorpce pro cytostatika (v klinickém zkoušení)Tento
Tento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Využití QSAR ve farmakokinetice
Problém QSAR – značná složitost biologického systémuVýsledný efekt – odpovídá řadě následných reakcí;
aplikace QSAR v optimalizaci izolovaných krokůin vitro spojených s mechanismem procesu nemusíbýt zárukou účinku in vivo (koncentrace látky v místě účinku)
Pomocné řešení: použít QSAR k optimalizaci farmakokinetických datAbsorpce: pomocí QSAR studovány jednotlivé kompartmenty,
v nichž dochází k absorpci jsou žádoucí data v serii strukturně podobných látek (není to zcela
nezbytné) TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Žaludek:
barbituráty v žaludku potkana –log ka = 0.303 log Ptcm – 0.068 (log Ptcm)2 – 0.725 16 0.958 0.103
log Ptcm(opt) = 2.21ka ….. rychlostní konstanta absorpcePtcm ….. rozdělovací koeficient v systému tetrachlomethan – voda
s použitím Colanderova vztahu pro H-akceptory:log Ptcm = 1.207 log P – 0.219 11 0.959 0.347
log Popt = (2.21 + 0.219)/1.207 = 2.01
Nelineární závislost na lipofilitě má obecnější charakter:organické kyseliny v žaludku potkana –log (% abs) = 2.465 log P – 0.625 (log P)2 – 0.679 9 0.952 0.129
log Popt = 1.97TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Tenké střevo:
karbamáty v tenkém střevě potkana – a) N-nesubstituovanéb) N-methyl
log ka = 0.103 log P – 0.090 (log P)2 – 0.833n = 10, r = 0.973, s = 0.126, log Popt = 0.56
log ka = 0.198 log P – 0.063 (log P)2 – 0.891 n = 7, r = 0.917, s = 0.080, log Popt = 1.56
sulfonamidy v tenkém střevě potkana –log ka = 0.439 log P – 0.089 (log P)2 – 0.396n = 12, r = 0.891, s = 0.159, log Popt = 2.44
pro absorpci bazických β-blokátorů byla nutná korekce na disociaci –log (% abs) = 0.362 log P – 0.131 (log P)2 + 0.105 (5.5 – pK)
n = 11, r = 0.916, s = 0.182, log Popt = 1.38 TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Tlusté střevo:
pro absorpci bazických β-blokátorů obdobně jako v tenkém střevě –log (% abs) = 0.869 log P – 0.330 (log P)2 + 0.059 (6.8 – pK)
n = 10, r = 0.910, s = 0.187, log Popt = 1.32Obecně: v žaludku, tenkém a tlustém střevě je pro absorpci žádoucí
lipofilita cca odpovídající lipofilitě metoprololu (viz BCS)
Dutina ústní:již v 30. letech zjištěno srovnáním sublingválním a subkutánním podáním, že hydrofilní léčiva se špatně vstřebávají v ústní dutiněpotvrzeno QSAR – serie léčiv kyselé povahy:
log (% abs) = 1.293 log P – 0.154 (log P)2 + 0.644 (pK – 6.0)n = 31, r = 0.968, s = 0.138, log Popt = 4.19
(sublingválně podávané nitráty: log P cca 3 – 4) TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Kůže:
neutrální látky průnik králičí kůží – n r slog Kp = 0.385 log P – 0.856 log M.W. – 1.151 7 0.975 0.214Kp …..konstanta permeabilityPermeabilitu usnadňuje vyšší lipofilita a menší objem
serie substituovaných fenolů – průnik kůží potkana –log Kp = 0.333 log P – 0.186 HBA – 1.05 HBD – 0.971
n = 25, r = 0.951, s = 0.274, F = 66.2HBA, HBD …. počet OH resp. NH vodíkových vazeb
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Vazba na proteiny
pouze volné léčivo může procházet volnou difuzí buněčnými membránami –vazba na plasmatické bílkoviny je reversibilní (obvykle slabé interakce) –komplex léčivo-albumin jako cirkulující reservoár;
jen volné léčivo dosáhne místa účinku
Tím více uvolňováno, čím větší metabolismus, eliminace a proliferace cévnístěnou do tkání
Vazba na HSA (BSA) studována obvykle in vitro – řada faktorů chybí ve srovnání s in vivo systémy (např. vliv choroby na vazbu na proteiny) –v seriích podobných látek vzájemné poměry vazebné aktivity zachovány.
Opět významná závislost na lipofilitě –
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
ve většině případů regresní koeficient blízký 0.5 – vazba na povrchu
peniciliny, subst. acetonitrily, thyroxinová analoga, arylalkanové kyseliny:log (B/F) = 0.504 Σπ - 0.665 79 0.954 0.066log Kas = 0.546 π + 4.383 13 0.988 0.059log Kas = 0.460 π + 2.590 8 0.950 0.237log Kas = 0.492 log P + 3.385 12 0.986 0.061
popsány i případy, kdy regresní koeficient je blízký 1 – vazba v tzv. hydrofobní kapse
bis-guanylhydrazony, sulfapyridiny, sulfapyrimidiny:log Kas = 1.23 log P – 0.05 15 0.97 0.11log KD = -0.97 log P + 3.24 6 0.96 0.24log KD = -0.99 log P + 2.49 9 0.96 0.17
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Je pravděpodobné, že ani ve vazbě na proteiny není lineární závislost na lipofilitě neohraničená
Příklad:arylalkanové kyseliny – inhibice denaturace BSA (úměrná vazbě na BSA)
log (1/CI) = 0.994 (Σπ+∆π) – 0.131 (Σπ+∆π)2 + 2.425n = 34, r = 0.991, s = 0.067, F = 835
(Σπ+∆π)opt = 3.79, log Popt = 5.20
Distribuceurčuje podíl léčiva v aktivním stavu v místě účinku (z plazmy přechází pouze volnéléčivo)Tento podíl je snižován: - neabsorbovaným podílem léčiva (nedostane se do krve)- zachyceným na proteinech plazmy- zachyceným v jiných tkáních- metabolismem (1st pass effect)- enterohepatární cirkulací- eliminovaným podílem
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Parametry distribuce:
distribuční objem Vd – hypotetický objem nutný k rozpuštění celkového množstvíléčiva v koncentraci odpovídající plasmatické koncentraci – nemůže být menší nežobjem krve
distribuční objem korigovaný na volné léčivo Vd(u) – v QSAR eliminuje vliv vazby na proteiny plazmy
Příklad- v serii penicilinů:log Vd = - 0.05 log P + 1.25 7 0.25 0.18 0.3log Vd(u) = 0.51 log P – 0.95 7 0.97 0.13 76
serie sulfonamidů – vliv disociace kompenzován závislostí na pK:log Vd(u) = 0.30 log P - 0.04 pK - 0.39 Io + 2.99 18 0.92 0.14srovnání s vazbou na serový albumin:log Kas = 0.20 log P – 0.13 pK – 0.47 Io – 4.96 19 0.92 0.20Io ….. indikátorová proměnná pro o-substituciTento
Tento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Eliminace
Hlavní parametry: clearance -celková, částečná – ledvinami, žlučí, játry,metabolismem(rychlost zbavování se léku za jednotku času)eliminační konstanta kel
Nejobvyklejší – vylučování ledvinami (renální)a) glomerulární filtrací – pasivní, závislá na koncentraci volného léčivab) tubulární sekrecí
Příklad glomerulární filtrace p-subst. sulfapyridinů, o-subst. sulfapyridinů, sulfapyrimidinů
negativní závislost na Kas : (vazba k BSA)log Clr = - 1.75 log Kas – 3.73 8 0.98 0.12 132.9log Clr = - 1.47 log Kas – 3.95 8 0.95 0.19 54.0log Clr = - 1.06 log Kas – 0.37 6 0.87 0.28 12.9
tedy: čím vyšší lipofilita, tím nižší clearance
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
glomerulární filtrací zřejmě neprobíhá - eliminace penicilinů:
log Clr = 0.58 log P - 0.85 7 0.92 0.25- závislost na celkové koncentraci léčiva, nikoliv pouze na volném léčivu – předpokládá
se tubulární sekrece
vylučování močí: substituované nitroimidazolylog BWur = 0.093 log P – 0.920 (log P)2 + 2.568
n = 12, r = 0.960, s = 0.098, F = 53.7, log Popt = 0.05BWur …. % podíl z podaného léčiva vyloučeného močíLátky s nízkou lipofiltou se přednostně vylučují močí
vylučování žlučí: především pro látky obsahující polární skupiny – sulfonovékyseliny, amoniové soli, cukry
pro peniciliny:log (%el) = 0.13 (log P)2 – 0.79 log P + 2.27
n = 9, r = 0.93, s = 0.08, log Pmin = 3.04obrácená parabolická závislost na log P – rozhodující je zřejmě koncentrace volného léčiva v krvi, při čemž kompetitivní vazba na proteiny v krvi má optimum lipofilitycca 3.04
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Biotransformační reakce
Jedná se o enzymatické reakce, v nichž aktivační energie je významněovlivněna interakcí substrátu s enzymem ( a tedy jeho katalytickým působením)– vazba na příslušnou biomakromolekulu má pro biotransformaci zásadní
význam – lipofilita, po případě ionizace jsou pro biotransformační reakce obvykle rozhodující
Příklad:vazba barbiturátů na mikrosomální cytochrom P-450 (důležitá pro metabolismus v játrech):
log (1/Kas) = 1.52 log P – 0.278 (log P)2 – 0.379n = 32, r = 0.910, s = 0.148, F = 70.9, log Popt = 2.73
Lze předpokládat, že pro jaterní clearance je důležitá biotransformace, cožpotvrzuje podobnost rovnice odvozená pro jaterní clearence:
log Cl = 1.86 log P = 0.25 (log P)2 – 3.09n = 32, r = 0.89, s = 0.31, F = 55TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Vztahy mezi in vitro a in vivo aktivitami
Korelace mezi aktivitou in vivo a in vitro – obvykle s nízkou statistickou významností
- a to i v ideálním případě:a) in vitro účinnost je v souladu s mechanismem účinkub) vliv biotransformačních reakcí je zanedbatelný- v takovém případě rozdíl v závislostech obou aktivit na fyz.chem. parametrech může
být důsledkem transportu;pravděpodobně kompenzován závislostí na lipofilitě
Příklad: insekticidní účinek subst. benzyl chryzantemátůNagekawa I. et al. Pest. Biochem. Physiol. 1982, 17, 243 - hodnocení na švábech:- in vitro: neuroexcitační účinnost – log (1/MEC)
blokáda nervových vzruchů – log (1/MBC)- in vivo: min. letální dávka – log (1/MLD)- zábrana metabolických reakcí – inhibicí hydrolytických a oxidačních enzymů
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
log (1/MLD) = 0.835 log (1/MEC) + 1.739 41 0.611 0.823log (1/MLD) = 0.931 log (1/MEC) + 0.664 log P – 2.906 41 0.864 0.530
log (1/MLD) = 1.415 log (1/MBC) + 0.901 19 0.627 0.843log (1/MLD) = 1.280 log (1/MBC) + 0.615 log P – 2.032 19 0.829 0.623
log (1/MEC) = f (log (1/MBC) r = 0.526→→→→ nemají společný mechanismus
in vivo jako kombinace obou in vitro:log (1/MLD) = 0.604 log (1/MEC) + 0.714 log (1/MBC) + 0.316 (log P)2 –
- 3.099 log P + 7.146n = 19, r = 0.964, s = 0.317, log Pmin = 4.9
jedná se o kompetitivní proces zadržující látku v jiných kompartmentech→ snižuje její koncentraci v místě účinku Tento
Tento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Příklad: protizánětlivý účinek 4-arylmethoxyarylalkanových kyselin Kuchař M. a spol. Česk. Farm. 1987, 36, 186.
O
X2 Y
O
OH
X1
- in vitro: stabilizace erytrocytární membrány (Cst)
- in vivo : inhibice zánětu na zvířecím modelu (IK)
log (1/Cst) = 0.26 (Σπ + ∆π) – 0.72 ∆pK – 0.18 IL + 3.32
n = 42, r = 0.969, s = 0.062, F = 192.7
log IK = 1.13 (Σπ + ∆π) – 0.27 (Σπ + ∆π)2 – 0.39 ∆pK – 0.16 IL – 1.21
n = 50, r = 0.909, s = 0.099, F = 54.0, log Popt = 3.5
základní rozdíl: různá závislost na lipofilitě
log IK = 0.55 log (1/Cst) + 1.79 log P – 0.28 (log P)2 – 0.52
n = 42, r = 0.883, s = 0.109, F = 48.5, log Popt = 3.2
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono