Vias de Diferenciacion de Un Linfocito TCD4
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MAFIA TRANSCRIPTORA BQ Profesora: Dante Miranda Wilson Autor: Rocío Romero Jiménez Vías de diferenciación del linfocito TCD4 INMUNOLOGIA
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MAFIA TRANSCRIPTORA BQ
Profesora: Dante Miranda Wilson
Autor: Rocío Romero Jiménez
Vías de diferenciación del linfocito TCD4
INMUNOLOGIA
DIAZ – LAS HERAS – PINTO – REYES – RIVERA – RIVERA – ROMERO- GARCIA - GONZALEZ
TRANSCRIPCIONES DE CÁTEDRAS
SEMESTRE PRIMAVERA 2012
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Vías de diferenciación del linfocito TCD4
INMUNOLOGIA
Esta clase esta basada en los aspectos relevantes de la respuesta inmune y en su mecanismo de
defensa.
I. Introducción
Esta función de defensa trata de cumplir determinados objetivos fisiológicos para que el organismo pueda sobrevivir a ambientes adversos o al contacto con otros microrganismos que puedan tener efectos letales sobre él. Dentro de estas funciones tenemos: i) mantener/recuperar homeostasis, en este caso se refiere a la homeostasis defensiva con todo lo que involucra la respuesta de defensa y el manejo de energía de manera de tal de mantener los rangos fisiológicos; ii) distinguir lo propio de lo no propio, la capacidad de montar una respuesta adecuada contra el patógeno; y iii) memoria, mantener las estructuras de diferenciación “pre-activados” para ser más efectivos ante una segunda infección.
- Respuesta inmune normal: Para cumplir estas funciones el sistema inmune debe realizar estas etapas para mantener la homeostasis del sistema. Estas etapas son: activación, amplificación, regulación. La activación tiene que ver con hacer más eficiente a la célula efectora con una acción particular. Al lograr esta activación debe ser específica para destruir un patógeno y no otro, de manera tal de hacer un proceso efectivo y gastar menor energía. La amplificación, permite alcanzar en forma adecuada y en un rango óptimo la amplificación, ahora si en esta etapa hay involucrados pocos elementos celulares, la respuesta será muy poco eficiente y prácticamente nula, por eso es necesario asociar a esa activación efectora un número suficiente de elementos celulares, para poder destruir el patógeno y eso significa amplificar los mecanismos glicogénicos, estimular la proliferación y de esa manera amplificar la respuesta respecto al número de células que van a estar activadas. Regulación, permite mantener adecuadamente las dos etapas anteriores, activación y amplificación, de manera tal de no desarrollar una respuesta autoinmune. Además esto permite no desgastar energía innecesariamente.
Si alguna de estas etapas no se alcanza a logra, se pueden desarrollar enfermedades inmunes, por
dos causas: i) función no regulada, la respuesta esta hipertrofiada, hay hipofunción frente a esa
respuesta o hay una alteración en los factores de diferenciación y, ii) carencia de la función,
característico de las inmunosupresiones.
Tenemos respuesta inmune innata y adaptativa. Desde el punto de vista de la respuesta inmune son
mecanismos complementarios que basándose en esta complementariedad tienen la capacidad de
eliminar el patógeno.
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Para lograr esta complementariedad es importante que participen elementos celulares y moleculares
de la respuesta innata y adaptativa. Dentro de los elementos celulares están la línea mieloide y
linfoide, asociado a las moléculas que permiten establecer un lenguaje que facilita la comunicación
de los elementos celulares. Este lenguaje tiene la capacidad de definir los procesos de activación,
amplificación y regulación. Esto permitirá realizar un uso apropiado de los recursos y la destrucción
del patógeno.
En esta comunicación se trata de establecer las vías adecuadas de una comunicación para generar la
activación y crear la ruta estratégica para destruir al patógeno.
Hay elementos importantes
como la temporalidad de la
respuesta, que tienen que ver
con sensar si los elementos
que se van disponiendo para la
detección y destrucción del
patógenos son adecuados, y
en la medida que se va evaluando esta decisión se va tomando las mejores condiciones para destruir
al patógeno. También es importante la ubicación, lugar donde se establece el contacto y
especificidad por las características estructurales del patógeno a reconocer, y la caracterización de
ciertas estructuras de que se van activando para establecer rutas de eliminación del patógeno de
manera efectiva.
II. Sistema adaptativo
Las poblaciones linfocitarias tienen un rol muy importante
en la ruta que se va activar. Se puede ver que algunas de
estas etapas que se definen en la activación de linfocito, son
importantes. Una de ellas, es el reconocimiento del
patógeno o el reconocimiento de ciertas estructuras que
conllevan a la activación de estas células. El desarrollo de la
respuesta efectora esta relacionado con la amplificación de esta función, esto es importante porque
corresponde a la respuesta mitogénica y a la
diferenciación que conlleva a la respuesta
efetiva.
- Reconocimiento: selección de linfocitos.
Hay estructuras que participan en la regulación
de esta respuesta. Dentro de los elementos
moleculares que participan hay elementos
solubles que son las citoquinas y otros que son
parte integral de la célula. Estos elementos
tienen relación con el reconocimiento, que
permite plantear una conversación para
establecer la vía de acción.
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En el reconocimiento, se seleccionan las poblaciones celulares a nivel del timo. Estas están
relacionadas con procesos de selección asociados a la interacción de molécula y mecanismos
moleculares; ubicación topológica de estas estructuras que permiten sensar las características
estructurales de la moléculas que participan en este reconocimiento (selección por integridad).
Luego vienen una segunda etapa de selección, de acuerdo a su alta afinidad a antígenos propios
(estas son eliminadas dejando a aquellas que no tienen afinidad a antígenos propios).
Las células que salen a la periferia pueden sufrir el
proceso de activación ya que pueden interactuar con
su receptor y las MHC (presentadora de antígenos).
Esta interacción debe ser acompañada por señales
accesorias (moléculas integrales de membrana y
moléculas solubles) que permiten llevar a acabo la
esta de activación. Dependiendo de las
características de la diferenciación de la célula
efectora, se podrá llevar a cabo un mecanismo para
responder a una enfermedad crónica o aguda.
- Consecuencias de activación de linfocitos T
CD4:
Estas consecuencias son: producción de
inmunoglobulinas, regulación de poblaciones
linfocitarias como CD8, células NK y macrófagos;
Mediante los procesos de orquestación pueden
regular y suprimir respuestas, y por medio de la
memoria inmunológica caracterizan la respuesta
inmune. Un ejemplo, es en el HIV, cuando hay
menos de 200 CD4 se comienzan a desarrollar diferentes patologías.
- ¿De qué forma los CD4 pueden estar involucrados en tantas actividades de la respuesta
inmune? ¿Cómo se llevan a acabo estas funciones?
Algunas evidencias:
Desde los años 80’ se empezó a buscar la respuesta a la importancia de estas poblaciones
CD4. A mediado de los 80’, aparecen trabajos en donde revelan la existencia de las
poblaciones Th1 y Th2.
Al hacer estudios en ratones se puede ver la importancia de estos clones, a los cuales se les
asocia con características importantes, y se ve que estaban asociadas a la secreción de
citoquinas, en donde una de sus poblaciones podía estar asociada a la síntesis de INF- (Th1)
y la otra a IL-4 (Th2).
En el año 86, se vio que los distintos clones se caracterizaban por secretar un patrón de
citoquinas que los diferencia de otros clones. También asociado a ello se pueden observar
diferencias de la síntesis y secreción de inmunoglobulinas.
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En modelos de ratones BALC/c que es infectado con el
patógeno, L. major. Se compararon dos situaciones control
y aquel que es inyectado previamente con IL-4. En este
caso, hay un porcentaje de sobrevida muy alta cuando se
agrega el anti- IL4, en cambio en el control hay gran
mortandad de esa cepa. Se sabía que la IL-4 caracterizaba
a la subpoblación Th2. En este caso se observa que la
muerte explica la mayor susceptibilidad que tiene esa
cepa a este patógeno y esto esta relacionado a que no
desarrolla una respuesta eficiente Th1. Esto muestra que
hay una relación importante en la regulación de las dos
vías. En el caso en donde se inhibe la citoquina anti-IL4 se
ve que se rompe la inhibición ejercida por Th2 sobre Th1.
El solo proceso de diferenciación a Th1 o Th2 no asegura
el éxito sino que es un proceso más complejo en donde se
requiere la participación de citoquina y las estructuras
para que ellos conversen.
En este otro caso hay un ratón RAG- acá no se tienen los
linfocitos para efectuar la respuesta inmune, por eso se le
agrega una subpoblación de Th1 que ha sido activada
previamente con el patógeno. En el otro caso se tiene un
ratón con una alteración en la subunidad p40,
componente de la IL-12 (es un heterodímero p40p35). Las
lesiones están disminuidas en el caso en donde no se tiene
la capacidad de generar la respuesta inmune, pero si
nosotros se la damos, tiene la respuesta de las citoquinas
lo cual inhibe las lesiones. En el caso del otro ratón en
donde se tienen todos los elementos de respuesta
linfocitaria normales, por el hecho de no tener esta
subunidad no se tiene la participación adecuada de IL-12,
por lo tanto, en este caso el establecimiento efectivo de
las funciones efectoras que llevan a la activación de Th1,
requiere la participación de citoquinas, se necesitan para
hacer la respuesta en el tiempo y que esta sea efectiva. En
conclusión, es necesario la acción de citoquinas para
sostener la diferenciación.
Por lo tanto, son necesarios citoquinas para estabilizar la
respuesta y también un proceso de diferenciación.
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Los procesos de diferenciación
tienen gran importancia. Acá se
tienen dos tipos de polarización
respecto de este mycobacterium
leprae, donde hay polarización a
Th1 en donde se diferencia en un
tipo de inmunoglobulina y la
correspondiente respuesta
celular. Se tiene un tipo de
infección que sana rápidamente,
pero si se genera una
especialización a Th2, no se
remueve este patógeno
intracelular, obteniéndose así la manifestación de esta enfermedad. El que se genere una u otra
respuesta dependerá de la capacidad del individuo para realizar el proceso de diferenciación, del tipo
de citoquina, si el individuo es capaz de reconocer el contexto en que está este patógeno. Otro
ejemplo, es la encefalitis en donde un determinado perfil determinará la activación de citoquinas que
activarán a un tipo de linfocitos lo cual determinara el curso que se lleve a cabo en la patología.
- Células T “naive” requieren señales co-estimuladoras:
Todas las evidencias
indican que tenemos
una célula “naive”
que de acuerdo al
contexto toma
decisiones que la
lleva a una ruta de
especialización, para
hacer más efectiva la
defensa contra el
patógeno. El sistema inmune se diferencia a células especializadas para cumplir la defensa
especializada contra el patógeno.
- Activación de linfocitos T requiere tercera señal:
Una primera etapa que define la
activación del linfocito TCD4 tiene
que ver con la presentación del
antígeno. Se sabe que se necesita un
gran número de moléculas que
interactúen, TCR y señales
estimuladoras. Hoy hay evidencias de
que se requiere una tercera señal
que estaría mediada por la secreción
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de citoquinas y de las células que están presentando el antígeno que están generando un contexto
en donde se establece esta interacción.
Esta tercera señal es muy importante en la activación del citoplasma definiendo el contexto de la
activación. Es probable que en algún momento estas poblaciones linfocitarias interactúen con alguna
estructura propia y la célula lo debería “saber”. Este contexto condiciona cuando debería activarse
esta vía de activación y cuando no hacerlo.
Las citoquinas señalizan a través de las vías JAK/STAT es indudable que dependiendo de las isoformas
que participan acá se puede ir seleccionando el programa intracelular para darle a la vía efectora a
una célula en particular.
El gen maestro se define que a través de las distintas evidencias, que cuando el no esta presente no
se establece un determinado programa o también este disminuye.
La activación de la vía de señalización y factores transcripcional están relacionado con un plan de
diferenciación, adquiriendo así un compromiso en donde se dan característica,s como la expansión
y la diferenciación.
Con las evidencias existentes se
fueron completando las rutas con
información dependiente de unas y
otras. En el año 200 se logró aislar
IL-10 que participaba en estos
programas de diferenciación.
Se sabe que en el contexto de la
iniciación son importantes las
citoquinas del medio y de la
naturaleza del receptor (tirosina
kinasa), se buscan los blancos que pueden participar en el proceso de diferenciación. Para esto son
importantes los modelos de ratones KO y el silenciamiento de distintos genes. Por ejemplo, animales
deficientes de STAT6 no generan Th2, por lo cual de alguna manera este STAT6 debiera estar
involucrado en la diferenciación. Después se ve que animales deficientes de cMAF no generan Th2,
lo cual muestra a otro gen que
pudiese estar participando de
este programa. Después se
analiza a otro factor
transcripcional GATA3 que en un
animal deficiente de STAT este
es capaz de inducir cMAF y Th2.
Por lo tanto, se podría pensar
que GATA 3 podría venir
después de STAT y después de
ellos, estaría cMAF. Ahora si no
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hay expresión de GATA 3 se correlacionaría con la inhibición de la respuesta Th2. Al asociar estas
distintas evidencias, se puede sospechar que la activación de un Th “naive” bajo un determinado
contexto que logre activar a STAT6 este podría ser responsable de GATA3, luego cMAF, activando la
diferenciación a Th2.
Otra evidencia que muestra la ruta NOTCH en
donde la liberación de su dominio intracelular
activa a otro factor transcripcional que tiene
impacto sobre los factores transcripcionales
GATA 3 e IL-4, entonces GATA3 estaría
activando la vía Th2 y además la síntesis de IL-4.
Entonces, GATA 3 activa Th2 e inhibe a Th1; si
se transfecta GATA 3 a células Th1 induce la
síntesis de IL-4; si se inhibe la expresión de
GATA 3 en linfocotos T inhibe la secreción de citoquinas Th2 y su diferenciación de Th2.
- Efectos epigenéticos en la cromatina:
Para la correcta activación de
determinados tipos de genes es
importante la participación de
algunos factores
transcripcionales y el
remodelamiento de la
cromatina, con la metilación y
acetilación de histonas. Este
tiene un sentido temporal y
topológico dependiendo de la
zona en donde ocurre el
reconocimiento de antígeno esto
esta asociado a la inducción de
genes particulares de la remoción de la cromatina.
Se ha visto que cMAF es un factor transcripcional importante, esto estaría relacionado con el acceso
al gen de la IL-4 mediante un precio remodelamiento de la cromatina que hace accesible esos sitios,
esto permite inducir la secesión de IL-4 para hacer el establecimiento definitivo de la vía Th2.
Zhang en el año 2000 logra descubrir la
participación de otro factor transcripcional de
T-bet en el caso de Th1. El analizó distintos
clones de Th1, solo en los clones de Th1, se
podía detectar la presencia de T-bet.
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En un contexto con determinadas citoquinas y moléculas de membrana que
participan en la activación de células linfocitarias con MHC, al construir un
contexto de Th1 con gamma interferón característico de Th1, se ve un
contexto de alto gamma interferón relacionado con una alta participación
de T-bet. .
En esta imagen se ve el efecto del interferón en la activación de T-bet, al
medir la expresión del mRNA. En poblaciones Th1 con acción del interferón
gamma aumenta la expresión del mensajero. Esta acción es dependiente de
STAT4 (anterior a T-bet), ya que un KO de STAT 4 tiene los mismos niveles
de T-bet, sin embargo, en el KO de STAT1 es relevante en el programa de señalización Th1, ya que su
disminución es muy importante. En un KO de T-bet incluso con interferón gamma no se logra
diferenciar a Th1.
Entonces, si hay una mutación en los factores que desarrollan un programa estará condicionado a
desarrollar el otro, el cual puede ser patógeno.
Un KO de T-bet aborta la diferenciación de Th1 y eleva el número de Th2, T-ver -/- es susceptible a
infección de Leishmania major que se reproducen dentro de macrófagos
Entonces un linfocito Tho activa
a STAT1 y posteriormente es
posible activar a T-bet por medio
de la expresión de INF-o IL-12.
Ahora también con la activación
de Th1 también hay
remodelamiento de cromatina
en el gen de INF-
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En resumen:
Las distintas citoquinas que se activan van
definiendo el contexto, por ejemplo IL-23 que
activa STAT4 que está involucrada en la
secreción de Th1 e INF-
IL-23 tiene una subunidad común a IL-12, por
lo cual se puede anticipar que IL-12 tiene
participación en la diferenciación de Th1 e INF-
Lo mismo se ve con IL-27 que tiene un
subunidad homóloga a p75 que corresponde a
IL-12, lo cual es otro indicio de la participación de IL-12 en la vía Th1.
Otros resultados, ahora con T-bet:
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A falta de Th1, aumentan los Th2 a través de IL-4 aumentan el desarrollo de estas células en tejido
respiratorio y la secreción de inmunoglobulina tipo E. A pesar de que no haya T-bet es posible
obtener Th1 al tener un anti IL-4, infiriendo que T-bet señaliza mecanismos inhibitorios para IL-4.
Como intervenimos a nivel de IL-4 y GATA 3 es responsable de la activación de IL-4, T-bet debe estar
interviniendo a nivel de GATA 3 para privilegiar la vía Th1.
En la imagen de la izquierda, se ven las
modificaciones a nivel de cromatina para
hacer accesible el locus a los FT que van
activar esta vía.
Existe una subpoblación muy importante
de linfocitos T “naive” que secretan IL-
17, que son los Th17. Una citoquina
importante para el establecimiento de
esta población es IL-23 cuyo aumento es
proporcional a IL-23. También aumenta
IL-12 ya que comparte una subunidad
con IL-23.
Al hacer estudios análogos a los
anteriores, se vio que IL-6 es
relevante para activar STAT3, ella se
encarga de activar al FT RORt, el
cual esta involucrado en el
establecimiento de la población
Th17 que secreta IL-17. Th17 tiene
una respuesta temprana, de horas.
Entonces tenemos 3 subpoblaciones Th1, Th2 y Th17, en donde la misma citoquina que caracteriza la
subpoblación es importante para lograr su plan de diferenciación. Es decir, interferón gama para Th1,
IL-4 para Th2 ye IL-17 para Th17.
También son importantes: T-bet, GATA 3 y RORt y las STA 3,5,4, los cuales bajo un determinado
contexto dado por una citoquina promueven los procesos de activación, activando los genes
maestros que van caracterizando a cada subpoblación caracterizado por la citoquina y las moléculas
que se expresan en la superficie de manera tal de definir un perfil que se puede detectar.
En la etapa tardía de diferenciación
se ve la expresión de otras
citoquinas:
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Todo lo anterior en el siguiente cuadro:
Lo que parece explicar el mecanismo de esta
diferenciación de los linfocitos, tiene que ver
con la existencia de un gen maestro, que
producto del contexto se generan señales
que activan al gen maestro que sería: T-bet,
GATA3 y RORt. Su activación va a regular la
activación de la cascada de otras moléculas
cuya diferenciación dará origen a Th1, Th2 y
Th17.
- Regulación:
Está dada en el nivel de expresión. A mayor expresión del gen maestro impactara en otros genes que
irán consolidando este proceso de diferenciación. Los STATs que se relacionan con modificaciones
post-traduccionales y el grado de fosforilación de genes particulares de la respuesta.
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En la imagen se ve como se va
generando una malla de
activación e inhibición entre
los FT y los reguladores, de
manera tal de hacer andar un
programa que implica la
especialización determinada,
en donde se trata de ver la vía
más óptimapara la
eliminación del patógeno.
La última evidencias experimentales de GATA 3., se relacionan con las modificaciones de cromatina,
FT que llevan a la síntesis de interferón. La activación de GATA 3 para la diferenciación de Th2 estaría
en un contexto en donde está IL-4. Ahora cuando el antígenos esta en bajas concentraciones pueden
activar GATA3.
.
En este proceso de especialización hay participación de otras citoquinas que van haciendo más
especializada la acción de una determinada subpoblación, por ejemplo, en el caso de Th1 se sabe que
es importante IL-2, TNF alfa que va ir impactando sobre células linfocitarias y moleculares para
regulara la secreción de factores endoteliales, facilitando la llegada de otras células al foco
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infeccioso, FT que estimulen colonias y síntesis de macrófagos en la médula que impacte en la
hematopoyesis que en un contexto infeccioso será destruidas y deben recambiarse.
En el caso de Th2, también es importante IL-4 e IL5 que define el perfil de citoquinas producidas.
También es importante IL-13.
Entonces las citoquinas dan el contexto, de manera de crear un proceso temporal para expresar un
programa genético que va consolidando una ruta de diferenciación. Los receptores de citoquinas
permiten que echen a andar a STAT (3,4 y 5), estos están involucrados en activar el gen maestro el
cuales está encargado de activar FT secundarios.
- Características del antígeno:
Hay linfocitos T reguladores
definidos desde el timo, pero hay
otro T reg que son inducibles a nivel
periférico, por lo que
aparentemente serían otra estirpe
de posible activación de un
programa de diferenciación. Se cree que la depleción de FOXP3, CD425+, CD4+, generaría
enfermedades autoinmune, por lo que estrían involucrados en un proceso de regulación del proceso
de activación. Ahora si se reactiva esta
población, se inhibe la respuesta autoinmune.
Por lo tanto, ellos estarían participando en la
etapa de regulación.
Si se transfecta un FOXP3 a un Tho lo
convierte en Treg, seria una evidencia de un
gen maestro a nivel de Treg. El bloqueo de
FOXP3 en LT lo convierte en Th2.
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Se ha visto en un determinado contexto que en donde hay un determinado programa de
diferenciación se puede encuentra un Treg que esta asociado con un gen maestro que caracteriza a
una determinada población de linfocito T activados (Th1, Th2 o Th17). Es posible encontrar este tipo
de linfocitos cuando su vecino también tiene activado este gen maestro. El linfocito Treg se
encuentra cuando el linfocito se encuentra en un contexto en donde este activado el gen maestro.
En un contexto en donde se esté activando T-bet este daría una señal que permite que se active un
FOSX3 que tiene T-bet. Esto significa que el linfocito Treg estará regulando a esa subpoblación de
linfocitos T que se ha diferenciado, en este caso a Th1.
Pareciera ser que cuando se tiene
un linfocito T “naive” que comienza
un programa de diferenciación
especifico dado por un FT maestro,
este maestro puede interaccionar
sobre un Treg, el cual estaría
activando al FT maestro. De esta
forma se pondrían en contacto, de
manera tal de que este linfocito Treg
inducible podría regular hasta donde
en magnitud y temporalidad actúa
este plan de diferenciación. Entones
los Treg estarán en donde este el
gen maestro de la subpoblación que están regulando. De esta forma se podrá eliminar de manera
eficiente al patógeno
- Resumen:
Linfocitos TCD4 efectores juegan una función crítica en el desarrollo de la respuesta inmune
adaptativa para destruir efectivamente diferentes tipos de patógenos.
Su presencia en cantidad sobre lo normal o la carencia de ellos están involucrados en el desarrollo de
varias enfermedades como asma, autoinmunidad y cancer.
Durante la activación mediada por TCR es muy importante la presencia de citoquinas en el medio ya
que condicionaran la vía de diferenciación.
La vía de diferenciación depende muy importantemente de genes maestros, red de factores de
transcripción y regulación epigenética.
Falla en cualquiera de estos actores moleculares puede ser la causa de enfermedades provocadas
por falla en el programa de diferenciación.
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- Proyecciones:
Se cree que existirían dos
subpobñacione snuevas que pueden
estra relacionadas con Th2 que estaría
en los entros germinales Tfh. Se cree
que incluso podrían ser subpoblaciones
dentro de Th2.
RESUMEN FINAL:
