Vai trò của Troponin T siêu nhạy

(hsTnT) trong chẩn đoán và tiên

lượng HCĐMV cấp

GS. Đặng Vạn Phước

ĐHYD TpHCM

Stable angina

Thrombosis

1. Adapted from Libby P. Circulation 2001;104:365–372.

2. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl 1):1–6.

UA=unstable angina; MI=myocardial infarction;

ACS=acute coronary syndrome; TIA=transient ischemic attack

UA

MI

Ischemic

stroke/TIA

Vascular death

ACS

Huyết khốI xơ vữa – quá trình bệnh lý toàn thân và

tiến triển 1,2

Xô vöõa ñoäng maïch theo thôøi gian

Boït baøo Daûi môõ Toån thöông

Trung gianXô vöõa

Maûng

sôïi

Toån thöông

bieán chöùng/vôõ

thaäp nieân thöù 1 töø thaäp nieân thöù 3 töø thaäp nieân thöù 4

Roái loaïn chöùc naêng noäi maïc

Caùc cytokine tieàn

vieâm

IL-6

TNFa

Maát tính oån

ñònh maûng

MMP-9*

MPO*

ICAM

VCAM

Vôõ maûng

sCD40L

PIGF

PAPP-A*

Chaát phaûn

öùng giai

ñoaïn caáp

CRP

Thieáu maùu cuïc boä

IMA*

FFAu*

Choline*

Hoaïi töû

cTnT

cTnI

Roái loaïn chöùc

naêng cô tim

BNP

NT-proBNP

Tình traïng vieâm maïch maùu: (döõ lieäu hoùa sinh ôû BN hoäi chöùng maïch vaønh caáp)

Từ mảng xơ

vữa đến

HC/ĐMVC

„ TL: Antman E M, Braunwald. In

Braunwald’s Heart Disease, ed, by

Libby, Bonow, Mann, Zipes.WB

Saunders 2008, 8th

ed, p .1210

ACS: ECG-Diagnosis & Triage

Ischemic Discomfort

No ST Elevation ST Elevation

Unstable Angina Non Q-wave MI Q-wave MI

ACUTE CORONARY SYNDROMES

NSTEMI

Phaân loaïi hoäi chöùng maïch vaønh

caáp

830,000

NMCT

900,000

ĐTN (Ổn định/Không ổn

định)

910,000

Bệnh tim khác

2,000,000Không do tim

1,360,000 Không do tim

4,000,000Nghi ngờ hoặc có bệnh tim thực sự

Đau ngực tại khoa Cấp Cứu

100 triệu lượt hàng năm (Hoa Kỳ)

6 triệu lượt do đau ngực

24,000

Bỏ sót

HCĐMVC

Xuất viện Nhập viện

NCHS, Hospital Discharge Data, 2002

Pope et al, NEJM, 2000

Tần suất chẩn đoán bỏ sót HC ĐMVC

Crawford. Cardiology 2nd ed. Mosby. 2004: 359

Admission Chest Pain

WorkingSuspicion of Acute Coronary Syndrome

diagnosis

Persistent ST/T - Normal or UndeterminedECG

ST - elevation Abnormalities ECG

Bio-Troponin Troponinchemistrypositive 2 x negative

RiskHigh Risk Low Riskstratification

Diagnosis STEMI NSTEMI Unstable Angina

Treatment Reperfusion Invasive Non-invasive

Cardiac Diseases

Cardiac Disease

Functional Impairment

Myocardial Injury

Natriuretic Peptides

Troponins

Kinetics of Multi-markers

cTn

Muscle Death

NT-proBNP

Ventricular OverloadNT-pro BNP

RemodelingIschemia NecrosisPla

qu

e D

isru

ptio

n

On

set o

f Pain

ED

Pre

se

nta

tion

Dis

po

sitio

n

0-12 to0 hrs

12 to24 hrs Time

Dis

ch

arg

e

3 to 7 days

Marker of

Ischemia

Future trends

YESTERDAY:Confirmation

TODAY:Risk stratification/

Prognosis assessment

TOMORROW:Treatment indicator

Clinical Use of Cardiac TroponinFuture trends in the use of cTnT in cardiac disease

Biến đổi nồng độ các chỉ điểm

theo thời gian/ NMCT cấp

French J and White H Heart 2004; 90(1): 99–106.

Nồng độ gia tăng theo kích thước nhồi máu

Tổng quan dấu ấn tim mạchTrọng lượng phân tử, phóng thích, độ đặc hiệu, độ nhạy

French J and White H Heart 2004; 90(1): 99–106.

Lịch sử các dấu ấn tim mạch

AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase

Stable Angina Non Q-Wave AMI Q-Wave AMI

Myocardial Ischemia

according to old

WHO criteria

Unstable Angina

Traditionally

undetected

non Q-wave

AMI

Ischemic Cell Damage

Reversible Irreversiblesmallarea

largearea

Up to 1/3 of UAP patients

may actually have small

non Q-wave MI’s

(microinfarcts)

Without Troponins

minor myocardial infarctions

were not diagnosed

Continuum of Ischemic Heart Disease

Diagnosis without Troponins

Stable Angina Non Q-Wave AMI Q-Wave AMI

Myocardial Ischemia

according to new

WHO criteria

Unstable Angina

Ischemic Cell Damage

Reversible Irreversiblesmallarea

largearea

With Troponins potentially

fatal subsequent events

can be avoided

With Troponins more

minor myocardial infarctions

that require treatment

are diagnosed

Continuum of Ischemic Heart Disease

Diagnosis with Troponins

Chaån ñoaùn ban ñaàu

Bệnh sử ñau thaét/ töùc ngöïc

ST cheânh leân hoaëc bloác nhaùnh traùi môùi xuaát hieän. Ño ECG

nhieàu laàn

Taêng men tim (MB – CK, troponins)

Sieâu aâm tim: loïai tröø caùc nguyeân nhaân ñau ngöïc khaùc hoaëc

thieáu maùu cuïc boä cô tim caáp khaùc

Caùc nguyeân nhaân ñau ngöïc khaùc:

Thuyeân taéc phoåi

Boùc taùch ÑMC

Vieâm MNT caáp

TL: Van de Werf F et al. Eur. H. Journal 2008; 29: 2909-2945

Tiêu chuẩn định nghĩa NMCT cấp

• Thuật ngữ NMCT nên được dùng khi có chứng cớ hoại tử cơ tim trong bối cảnh lâm sàng có TMCB cơ tim. Trong điều kiện này bất kỳ một tiêu chuẩn nào sau đây sẽ được chẩn đoán NMCT:

– Phát hiện tăng và/hoặc giảm chất chỉ điểm tim mạch (đặc biệt là troponin) với ít nhất một lần đo trên giá trị bách phân vị thứ 99 trong dân số mạnh khỏe (the upper reference limit:URL) cùng với ít nhất một chứng cứ TMCB cơ tim sau: Triệu chứng TMCB

Biến đổi ECG hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện (LBBB)

Xuất hiện sóng Q bệnh lý trong ECG

Chứng cứ chẩn đoán hình ảnh mất vùng cơ tim còn sống hoặc rối loạn vận động vùng

Định nghĩa toàn cầu (ESC/ ACC/ AHA/ WHF/ WHO)

về NMCT 2007

Thygessen K et al EHJ 2007; 28, 2525-33. JACC, 502173-95.

Alpert J et al. The Joint ESC/ACC committee, EHJ 2000; 21:1502-1513. JACC 2000; 36: 959-969.

1. Thừa nhận Troponin tim (I và T) là các chất chỉ điểm hữu ích để chẩn đoán NMCT cấp

2. Chấp nhận giới hạn trên 99thercentile là điểm cắt đối với Troponin để chẩn đoán NMCT

3. Yêu cầu độ chính xác lý tưởng là hệ số biến thiên CV ≤10% tại giới hạn trên 99th percentile

4. Rất tán thành sự thay đổi giá trị Tn để phân biệt giữa cấp và mạn

5. Khuyến cáo kết quả xét nghiệm tim mạch phải có trong vòng 60 phút, lý tưởng trong vòng 30 phút hoặc ít hơn (hướng dẫn của NACB (National Academy of Clinical Biochemistry)

Định nghĩa lại NMCT 2007

Đồng thuận nhấn mạnh xét nghiệm Troponin

5 Điểm chính

Alpert, J.et al. Heart 2008;94:1335-1341 fromHolchholzer W, Buettner HJ, Trenk D, et al. New definition of myocardial infarction. Am J Med 2008;121:399–405.

Tần suất NMCT dựa trên tiêu chuẩn Tn

Định nghĩa mới NMCT

Ảnh hưởng đến kết cục NMCT Non-ST

0 10 20

2002

2000

Number of Complications

Recurrent

Ischemia

Recurrent

Infarction

Heart

Failure

Zahger D et al. International Journal of Cardiology 2006; 106:164-169.

8

17

1

2

8

16

(n = 970 NSTE ACS)

Tử vong trong 30 ngày giảm 35% từ 2000 đến 2002

(n = 729 NSTE ACS)

ACSInitial Decision-making Algorithm

ECG

ST ST Neg. T normal

TroponinArrival & > 6-12 hours

+

STEMI High Risk Low Risk

ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS (26)

Example of Release of Cardiac Markers in a Patient with NSTE-ACS

(Shaded Area Indicates Normal Range).

4

cTnT

3

cTnl

2

Myoglobin1

CK-MB

00 20 40 60 80 100

Hours after admission

ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS (22)

Phức hợp Troponin (Tn)

„ Phức hợp protein complex trong sợi cơ nhỏ, liên quan đến điều hòa sự co cơ

„ Những đồng dạng khác nhau trong cơ xương và cơ tim:

Troponin C gắn với Calcium ‟ Giống nhau trong cơ tim và cơ xương

Troponin I khi không có Ca++ sẽ gắn với actin, ức chế men ATPase actin-myosin

gây co cơ ‟ là đồng dạng đặc hiệu với cơ tim

Troponin T liên kết phức hợp troponin với tropomyosin, giúp co cơ dễ dàng – là đồng dạng đặc hiệu với cơ tim

Sợ cơ tim

Troponin T

Troponin C

Troponin I

Actin

Head-to-Tail Overlap

of Tropomyosin

Tropomyosin

Korff S et al, Heart, 2006; 92: 987-993. Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:1198‟1208.

Katrukha A et al, Clin Chem 1997; 43:1379-1385.

Các dạng trong tuần hoàn

cTnT tự do là dạng chủ yếu trong máu

•Cardiac TnI rất dễ bị ảnh

hưởng bởi chuyển hóa enzym

và phân giải protein

•Sự thoái biến xảy ra cả trong

ống nghiệm và trong cơ thể

•cTnI tồn tại ở nhiều dạng khác

nhau trong máu như:

Dạng tự do và kết hợp

Dạng ly giải Protein

Không tạo hoặc tạo phức hợp với heparin

Dạng phosphoryl hóa

Troponin T và Troponin I có “giống nhau”?

Loại protein

Tỉ lệ hòa tan trong bào tương

Trọng lượng phân tử

Ái lực với TnC

Cystein

Cửa sổ chẩn đoán

Đặc tính phóng thích

Troponin T

Cấu trúc

Khoảng 6 %

Khoảng 39.000 D

Thấp đến Trung bình

Không

Khoảng 2 tuần

Hai pha

Troponin I

Điều hòa

Khoảng 3 %

Khoảng 22.500 D

Cao

Có

Khoảng 1 tuần

Một pha

Troponin T và Troponin I có “giống nhau”?

... Ái lực với TnC

Phức hợp cTnTIC

cTnT tự do

cTnI tự do

Bào tương

cTnTIC

cTnT

cTnIC

cTnI

sTnC

cTnI/sTnC

cTnT

Troponin T và Troponin I có “giống nhau” ?

... Tỉ lệ trong bào tương

Phức hợp cTnTIC

cTnT tự do

cTnI tự do

Bào tương

cTnI hòa tan (khoảng 3 %)

cTnT hòa tan (khoảng 6 %)

Pha sớm, thậm chí sau

tổn thương nhẹ

Pha trễ, chỉ trong

trường hợp hoại tử

Troponin T và Troponin I “giống nhau”?

Tỉ lệ hòa tan trong bào tương và trọng lượng phân tử

Troponin T

Troponin T

Troponin I

Do tình trạng hòa tan trong bào tương và trọng lượng phân tử khác nhau nên để đạt

được nồng độ 0.1 ng/mL, TnI cần phải có sang thương sau biến cố TMCB lớn

gấp 3.5 lần so với TnT.

Troponin T so với Troponin I

„ Chuẩn hóa giữa các xét nghiệm TnI kém; nồng độ đo được có thể thay

đổi ≥ 20- 40 lần

„ Các chất nhiễm vào (ảnh hưởng của kháng thể dị dòng hoặc alkaline phosphatase,…) có thể làm nồng độ TnI đo được cao giả hay thấp giả

„ Sự mất ổn định giữa các nồng độ đo được sẽ ảnh hưởng đến điều trịcủa thầy thuốc

Datta P et al. Clin chem 1999; 56:2266-69.Tate J, Ward G. Clin Biochem Rev. 2004; 25:105-20; Apple F and Wu A , Clin Chem

2001; 47: 377-379,.

Các chỉ định của Troponin T và Troponin I

Source: Package inserts

TnT TnI

Hỗ trợ chẩn đoán phân biệt HC ĐMV cấp (ACS) để

xác định hoại tử trong NMCT cấp (AMI)

Phân tầng nguy cơ bệnh nhân có cơn ĐTN không

ổn định (UA) hay HC ĐMV cấp không ST chênh

lên (NSTEAMI)

Phân tầng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân có suy

thận mãn (CRF)

Hữu ích để lựa chọn bệnh nhân điều trị can thiệp

và điều trị tích cực hơn ở bệnh nhân có tăng

cardiac Tn

„ Nghiên cứu FRISC II

„ Đánh giá hồi cứu (Fragmin During

Instability in Coronary artery disease)

• N = 1074 BN điều trị không can

thiệp có bệnh ĐMV không ổn

định (NSTEMI & ĐTN không ổn

định) trong nhóm chứng

„ Nghiên cứu GUSTO-IV

„ Đánh giá tiến triển (Global Utilization of

Strategies To open Occluded arteries)

• N = 7115 patients có bệnh ĐMV

không ổn định (NSTEMI & ĐTN

không ổn định), nghiên cứu ngẫn

nhiên

TnT- Risks of 30-Day Outcomes

ACS Trials

Đánh giá 3 giá trị điểm cắt:

0.01 ng/ml: Giới hạn phát hiện thấp

0.03 ng/ml: 10% CV

0.1 ng/ml: điểm cắt theo WHO Confidential - For Internal use Only

TnT trong HC ĐMV cấp: kết cục trong 30 ngày

Tiêu chí phối hợp: tử vong và tái NMCT

James S. Am J Med, 2003; 115:178-184.

„ Tử vong thấp

nhất/BN

không phát

hiện được

TnT

„ Nồng độ TnT

tăng là yếu tố

tiên lượng kết

cục xấu trên

BN NMCTC

(7115 patients)(1074 patients)

Các hạn chế của Troponin

1 Tăng nồng độ cTn: xác định tổn thương cơ tim nhưng không giúp

phát hiện cơ chế tổn thương.

2 Tăng nồng độ cTn: tổn thương gần như không hồi phục được. Vấn

đề còn tranh luận.

3 Tiên lượng bệnh nhân thay đổi theo nồng độ cTns

Troponin T Độ nhạy cao (hs-TnT)

Troponin T siêu nhạy là xét nghiệm Troponin T tuân thủ theo khuyến cáo được

chạy trên máy xét nghiệm miễn dịch tự động. Nhiều khuyến cáo rộng rãi đã được xác

nhận bởi các hiệp hội lâm sàng quốc tế như the American Heart Association

(AHA), American College of Cardiology (ACC) the National Academy of Clinical

Biochemistry (NACB), the European Society of Cardiology (ESC) and The

Cardiac Society of Australia and New Zealand (CSANZ)

Tổng quan xét nghiệm TnT & TnI (ng/mL)Xét nghiệm Elecsys

®TnT-hs đáp ứng yêu cầu bắt buộc theo hướng dẫn

Roche Elecsys®

TnT

Siemens Centaur®

TnI Ultra (2nd)

Abbott ARCHITECT

Beckman Access® AccuTnI (2nd)

Siemens Immulite 2500 STAT

Siemens Immulite 1000 Turbo

= 99th

centile URL = 10% CV

0.040.03

0.012 0.032

0.04 0.06

0.034

0.03

0.150.64

Siemens VISTA (2cd)

0.045

0.14

Đạt tiêu chuẩn

của ESC/ACC

Yes

No

No

Yes

No

No

Yes

No

0.009

*

*= Giới hạn phát hiện

*

0.01

*

0.006

*

0.01

*

0.012

*

0.04

*

From the updated table from IFCC Website, Analytical characteristics of commercial Tn assays as stated by manufacturer (Oct 2008)

Ortho Vitros ECi (2nd)

*

No

0.0050.013

0.2 0.42

Roche Elecsys® TnT-hs

0.014

0.1

*

*

0.015

0.07

0.04

Siemens Dimension RxL (2cd)No

Phân tầng

nguy cơ

Yes

Yes

Yes

No

No

Yes

Yes

Yes

No

No

BioMerieux Vidas TnI -Ultra

Yes Yes

0.01

*

Yes No

*

0.02

Abbott AxSYM ADV (2cd)0.04 0.16

No NoTosoh AIA 21 (2cd)

0.06

**

0.09

Điểm cắt mới 0.014 ng/ml

Điểm cắt này xác định tổn thương cơ tim không chỉ của NMCT; vì vậy cần phải dựa vào lâm

sàng, xác định tăng và/hoặc giảm Tn cần thiết để chẩn đoán NMCT.

0.014 ng/ml: Điểm cắt lý tưởng của TnT-siêu nhạy vì đáp ứng tiêu chuẩn đòi hỏi đối với xét

nghiệm troponin, có CV ≤ 10% tại 99thpercentile

Chẩn đoán khi giá trị thực sự ≥ 0.014 ng/ml:

„ Giá trị ≥ 0.014 ng/ml xác định hoại tử cơ tim do nhiều nguyên nhân

„ Chẩn đoán NMCT khi giá trị ≥ 0.014 ng/ml trong bối cảnh lâm sàng thiếu máu cục bộ, tăng

và/hoặc giảm ≥ 20% (60% quanh điểm cắt 14 ng/L)

„ Nếu xét nghiệm lần đầu < 0.014 ng/ml, xét nghiệm lần hai khoảng 8 ‟ 12 giờ sau khi khởi

phát triệu chứng trong bối cảnh lâm sàng …”

Nguyên nhân làm tăng Troponin

ngoài HC ĐMVC hoặc PCI trong lâm sàng

French J.K and White H Heart. 2004; 90:99 -106.

Thách thức:Độ nhạy cao hơn, theo hướng dẫn mới “dương tính giả” nhiều hơn?

Thế hệ 4th: > 0.03 µg/L

Theo dõi

Xét nghiệm lại sau

(T 3h, T 6h)

99%, 10% CV at 0.014 µg/L

Giớ

i h

ạn quan sát

Elecsys® TnT-hs

Tiêu chuẩn WHO > 0.1 µg/L

Giớ

i h

ạn quyết

đ

ịnh

Tổn thương cơ tim Điể

m cắt xử

trí cấp

Giới hạn mẫu

trắng

Điểm cắt NMCT

(99th

percentile)

Điểm cắt NMCT

(WHO)

Khởi phát

cơn đau

Troponin

Thời gian

Động học phóng thích của troponin

tim - ‘siêu‘ nhồi máu

Khởi phát

cơn đau

Phát hiện Troponin

Thời gian

Động học phóng thích cardiac troponin - NMCT kích thước nhỏ

Δ t

Tiếp cận ưu thế cuả TnT-hs trên lâm sàng

Điểm cắt NMCT

(WHO)

Điểm cắt NMCT

(99th percentile)

Giới hạn mẫu trắng

Release kinetics - ID P11 [small AMI]

1

10

100

1000

10000

T0 T6 T12 T18 T24 T30 T36 T42 T48

CKMB TnT 4th hsTnT

Thời gian lấy mẫu: giờ sau khi nhập viện

Xét nghiệm lần đầu không thể phát hiện được TnT và dưới điểm cắt của TnT-hs

Pg/m

l (Troponin

T) ng/m

l `(CK-M

B)

Động học phóng thích dấu ấn tim mạch trong

NMCT kích thước nhỏ

Cân bằng giữa Độ nhạy và Độ đặc hiệu

„ Phát hiện NMCT sớm hơn

• BS xác định ngay khi có thay đổi nồng

độ Tn

„ BN được gửi tới phòng thông tim

„ Kết quả Tn “dương tính giả”

• Suy tim mạn, thuyên tắc phổi, viêm cơ

tim và bệnh mạn tính khác hoặc tổn

thương cơ tim nhẹ có thể thường

xuyên tăng Tn > 99th percentile

„ Hiệu quả để phân biệt NMCT cấp với tổn

thương cơ tim mạn

„ Số BN chụp ĐMV

„ Tự tin của BS khoa cấp cứu khi giá trị Tn

dương tính

Độ nhạy Độ đặc hiệu

Dấu hiệu chính để phân biệt trường hợp cấp so với mãn là sự thay đổi giá trị của cTn

Stable Angina Non Q-Wave AMI Q-Wave AMI

Myocardial Ischemia

according to new

WHO criteria

Unstable Angina

Ischemic Cell Damage

Reversible Irreversiblesmall

area

large

area

With Troponins potentially

fatal subsequent events

can be avoided

With Troponins more

minor myocardial infarctions

that require treatment

are diagnosed

Continuum of Ischemic Heart Disease

Diagnosis with Troponins

Độ nhạy cao hơn, theo hướng dẫn mới

Thế hệ 4th: > 0.03 µg/L

Theo dõi

Xét nghiệm lại sau

(T 3h, T 6h)

99%, 10% CV at 0.014 µg/L

Giớ

i h

ạn quan sát

Elecsys® TnT-hs

Tiêu chuẩn WHO > 0.1 µg/L

Giớ

i h

ạn quyết

đ

ịnh

Tổn thương cơ tim Điể

m cắt xử

trí cấp

Khởi phát

cơn đau

Phát hiện Troponin

Thời gian

Động học phóng thích cardiac troponin - NMCT kích thước nhỏ

Δ t

ưu thế cuả TnT-hs trên lâm sàng

Điểm cắt NMCT

(WHO)

Điểm cắt NMCT

(99th percentile)

Giới hạn mẫu trắng

Kết luận

„ Định nghĩa NMCT 2007: cơ sở chính là biến đổi men cTn, yêu

cầu xét nghiệm cTn phải đạt CV ≤ 10% tại 99th percentlie

„ Có khác biệt giữa cTnT và cTnI

„ Elecsys® hs-TnT:

– Xét nghiệm TnT-hs có chất lượng kỹ thuật hoàn hảo có thể phát hiện được

troponin ở nồng độ rất thấp. Độ chính xác tại 99th percentile bằng hoặc

dưới 10%CV đã đáp ứng theo yêu cầu của guideline

– Trên BN nhập viện do đau ngực, xét nghiệm hs TnT cho phép xác định

sớm hơn những BN bị NMCT

– Giúp lượng định nguy cơ tim/ bệnh nhân suy thận mạn

– Giúp lựa chọn bệnh nhân điều trị can thiệp tích cực

– Giúp lương định nguy cơ trong suy tim mạn/đau thắt ngực ổn định