SINTESIS DEL COLESTEROL

SINTESIS DEL COLESTEROLCOLESTEROL. El colesterol es un constituyente vital de las membranas celulares y es el precursor de las hormonas esteroides y de los cidos biliares.En un organismo sano se mantiene un balance intrincado entre la biosntesis, empleo y transporte del colesterol, manteniendo su depsito en un mnimo.Se transforma en la circulacin en partculas de lipoprotenas.Todos los tomos de carbono del colesterol derivan del acetato.

COLESTEROLCOLESTEROL

BIOSINTESIS DEL COLESTEROLcofactor. La sntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA.

La acetil-coA que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin ( los cidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para lasntesis del cido grasosBIOSINTESIS DEL COLESTEROLTodas las reacciones de la reduccin de la biosntesis del colesterol utilizan NADPH

1.-Conversin de fragmentos 2C (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide 6C (Mevalonato) 2. Conversin de Mevalonato en unidades de isopreno activados, 5C 3. Sntesis de Escualeno (30C) por la condensacin de 6 unidades de isopreno activo 4. Ciclizacin del escualeno y modificaciones posteriores a Colesterol (27C)

6BIOSINTESIS DEL COLESTEROL

Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

La estructura de 27 C se obtiene a partir de molculas de acetil-CoA. Se condensan molculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.FASES DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL

FORMACIN DE MEVALONATOdffHasta la formacin de 3-OH-3-metil-glutaril CoA el proceso no est comprometido con la sntesis de colesterol (similar a la cetognesis)

La reduccin para formar MEVALONATO es la etapa crtica que compromete a la formacin de colesterol. Como todas las biosntesis, consume NADPH. 9HMG-CoA ReductasaLa HMG-CoA reductasa es mediadora de la etapa determinante de la velocidad de la biosntesis del colesterol y es la enzima regulada de modo ms elaborado de esta ruta. Se encuentra regulada por mecanismos de competencia . Se encuentra regulada por mecanismos alostricos Se encuentra regulada por modificacin covalente mediante fosforilacin / desfosforiladn Se encuentra regulada por regulacin a largo plazo. El mismo colesterol es un importante retrorregulador de la enzimaFormacin de Isoprenoides activadosA partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de 3 molculas de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.2-metil -1, 3-butadieno Isopreno

ISOPRENOS AC TIVADOS11TERPENOSEsta molcula es un hidrocarburo insaturado que se denomina isopreno.Los terpenos realmente derivan de una simple unidad de 5C que se repite.

El isopreno como tal no existe libre en la naturaleza, su equivalente es el llamado isopreno activo que se denomina isopentenil-pirofosfato o su ismero, el dimetil- alil-pirofosfato, que derivan de la acetil-CoA va cido mevalnico

Es muy importante recordar que los isoprenoides activados son tambien precursores de un importante grupo de biomoleculas.SINTESIS DE ESCUALENOEl escualeno se forma por condensacin de 6 unidades de isopreno.Se condensan cuatro pirofosfatos de isopentenilo y dos dimetilalil pirofosfatos a fin de formar el Escualeno C30 precursor del colesterol, en tres reacciones catalizadas por dos enzimas:

1. La prenil transferasa (pirofosfato de farnesilo sintasa) cataliza la condensacin cabeza-cola (1'-4) del dimetilalil pirofosfato y del pirofosfato de isopentenilo para rendir pirofosfato de geranilo. 2. La prenil transferasa cataliza otra condensacin cabeza-cola del pirofosfato de geranilo y del pirofosfato de isopentenilo para rendir pirofosfato de farnesilo. 3. La escualeno sintasa cataliza entonces la condensacin cabeza- cabeza (1-1') de dos molculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno. SINTESIS DE ESCUALENO (30c)

OBTENCIN DE ESCUALENO

2 molculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL. LANOSTEROLEl lanosterol se produce por ciclizacindel escualeno.

El escualeno, hidrocarburo C30 de cadena abierta, se cicliza para formar el esqueleto esteroide tetracclico en dos etapas. 1.- Laescualenoepoxidasacatalizala oxidacin delescuelenopara formar 2,3-oxidoescualenoque es unepxido.2.- Laescualenooxidociclasaconvierte elepxidoa lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol.

La conversin de lanosterol en colesterol es un complejo proceso en 19 etapas,La transformacin de Lanosterol a colesterolLa transformacin del lanosterol a colesterol es un proceso de 19 pasos que todava no ha sido explorado a detalle. Este proceso incluye una oxidacin y la prdida de tres grupos metilo, el primero se libera como formato y los otros dos como CO2.CONCLUSINEl acetato se fusiona en unidadesisoprenoidesantes de incorporarse a la molcula de colesterol. Las 6 unidadesisoprenoides, se fusionan para formar al escualeno(hidrocarburopoliisoprenoide) que es una molcula lineal y que finalmente seciclizapara formar al colesterolACETATOINTERMEDIO ISOPRENOIDEESCUALENOPRODUCTO DE CICLIZACIN DEL ESCUALENOCOLESTEROL

Elacetil-CoAes convertido a unidadesisoprenoidespor una serie de reacciones que comienza con la formacin dehidroximetilglutaril-CoA(HMG-CoA). En lacetognesis, las enzimas para su sntesis estn en la mitocondria, por el contrario, cuando su destino es la sntesis de colesterol, estn en el citoplasma, sin embargo, el mecanismo cataltico es el mismo. En este caso el HMG-CoAes precursor de dos intermediariosisoprenoides: isopentenil pirofosfato ydimetilalilpirofosfato.

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