Metabolismo Del Colesterol (1)

7/25/2019 Metabolismo Del Colesterol (1)

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Metabolismo delcolesterol

La mayor parte delcolesterol del cuerpo se

origina por sntesis( cerca de 1gr/da)

Solo aproximadamente0.3 g/da se suministra

en la dieta promedio


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en la dieta promedio Metabolismo del

colesterol El colesterol es eliminado por dos a

principales! La conersi"n en #cidos biliares

La excreci"n como esteroles neutrosen las $eces %ecales

La sntesis de las $ormonas

esteroides a partir del colesterol y laeliminaci"n de su productos dedegradaci"n en la orina son de menor

signi&caci"n cuantitatia


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Sntesis metablica decolesterol

La mayor parte del colesterol 'uetenemos en el cuerpo no procede

de la dieta sino de su sntesisend"gena. El metabolismo

$umano sintetia colesterol. *napersona normal (no obesa ni

diab+tica) sintetia diariamenteentre , y 13 mg por -g de masacorporal. s una persona de 0

-g sintetia entre 30 y ,00 mg


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Esta sntesis se $ace en arios "rganos yteidos pero el principal es el $gado'ue

da cuenta del 20244 de la

producci"n. Le sigue la cortea adrenal ylas gl#ndulas sexuales(10554) elintestino(164) las c+lulas

plasm#ticas (24) y los pulmones(34)7

otros "rganos y teidos como la pielri8ones cerebro m9sculo y teidoadiposo tienen una participaci"n mnima

(entre 05 y 14).


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La ruta de sntesis de colesterol es una delas m#s largas y compleas del

metabolismo. El proceso es igual en

todos los teidos tiene einte pasos conla participaci"n de muc$as enimas yprotenas di%erentes y multitud de

procesos reguladores y transporte de

productos por el citoplasma por lasmembranas internas de la c+lula y por loscompartimentos intracelulares (retculo

endopl#smico y aparto de :olgi).


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Sntesis del colesterol


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El ;olesterol es un lipidoisoprenoide del grupo de los

esteroides subclase esteroles'ue desempe8a un papel degran importancia en la

estructura de la membranacelular como precursor de$ormonas


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;olesterol


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La biosntesis de colesterolocurre en pr#cticamente

todos los teidos pero esmuc$o mas intensa en el$gado y en "rganos

productores de $ormonasesteroides como la cortea

de las gl#ndulas


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El colesterol essintetiado por

enimas del retculoendopl#smico liso y

del citoplasma soluble


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La principales ?materias primas@necesarias para la sntesis decolesterol son!

a) cetil ;o cuyos gruposacetilos proeen todos los carbonosdel colesterol

b) AB como %uente de energac) C=BD.D como proeedorde los e'uialentes de reducci"n

necesarios para el proceso de


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La sntesis de colesterol es uncomplejo proceso que puededividirse en varias etapas

F. Sntesis de mealonato FF. ;onersi"n de mealonato en

unidades actias de isopreno.

FFF. Gormaci"n de escualeno porcondensaci"n de unidades de isoprenoactio.

F


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La enimaHidroximetilGlutaril

CoA reductasaes laenima clae en la

regulaci"n de la sntesisde colesterol.


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Sntesis de Mevalonato.Las primeras reacciones de

la sntesis de colesterol sonsimilares a las reacciones'ue conducen a la%ormaci"n de cuerposcet"nicos!


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=os mol+culas de acetil ;o reaccionan para%ormar acetoacetil ;o en una reacci"ncataliada por la Hetacetotiolasa

El acetoacetil ;o se condensa con otramol+cula de acetil ;o para %ormar HetaDidroximetil :lutaril ;o (DM:;o) en unareacci"n cataliada por la DM:;o sintasa(en este caso se trata de una enimacitoplasm#tica con una actiidad similar a laenima mitocondrial 'ue participa en lacetogenesis).


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HetaDidroximetil :lutaril ;o (DM:;o


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En este punto las reacciones de lasintesis de colesterol y de cuerposcet"nicos diergen!

mientras en la cetog+nesis la DM:;oes escindida durante la %ormaci"n decolesterol la DM:;o es reducida porla enima HMGCoA reductasa, una

enima localiada en el IetculoEndopl#smico Liso pero con el sitioactio orientado $acia el citosol.


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HMGCoA reductasa


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Esta enima utilia C=BD.D comoagente reductor y es la enima clave enel control !siol"icode la sntesis decolesterol pero adem#s constituyetambi+n una enima clae en el control#armacol"ico de la sntesis$ las drogasestatinas como Sinastatin (Jocor)Loastatin (Meacor) y otras drogas deeste grupo act9an in$ibiendo la acci"n deesta enima y proocando por tanto unadisminuci"n en la sntesis de colesterol.


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;omo resultado de estareacci"n se obtiene el acido

meal"nico (mealonato a pD&siol"gico)La pr"xima etapa en la

sntesis de colesterol consisteen la conersi"n del acidomeal"nico obtenido en

unidades de isopreno actio.


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Kcido Meal"nico


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Se"unda %tapa de la sntesis deColesterol

Conversin de mevalonato enunidades activas de isopreno

El colesterol es un lpidoisoprenoide.

Este grupo incluye los terpenos ylos esteroides.

Aodos tienen en com9n el serderiados de isopreno o metilbutadieno


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%structura del isopreno


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&tra representacin del isopreno


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La estructura del isopreno es obia en los terpenoscomo la


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*bi'uinona o ;oenima


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Es precisamente el rol de laHMGCoA reductasa en laformacin de mevalonato, un

precursor de las unidades activasde isopreno, lo que determina ladebilidad muscular o miopatas

observadas en algunos pacientescomo efecto colateral de lamedicacin con statinas.


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a Coen!ima " es un componenteimportante de la cadenarespiratoria # un compromiso en

la sntesis de alguno de losprecursores $ mevalonato , eneste caso % se traduce en una

menor e&ciencia en la produccinenerg'tica de la c'lula, mascrtica en c'lulas que requieren

gran cantidad de energa como


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La estructura del isoprenopermanece escondida en el

caso de los esteroides yapenas el estudio delmetabolismo de estos

compuestos $ace posiblecomprender su clasi&caci"n

como isoprenoides


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=e $ec$o puedeconsiderarse 'ue el

colesterol y otros lpidosest#n %ormados porunidades de isopreno pero

para 'ue estas unidadessean actias

metab"licamente es


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Ares %os%orilacionesconsecutias cataliadas por

enimas -inasas empleandoAB seguidas por unadescarboxilacion y una

de%os%orilaci"n conducen a la%ormaci"n de Fsopentenilpiro%os%ato y su is"mero

dimetilalil piro%os%ato %ormas


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Fsopentil piro%os%ato y suis"mero dimetilalil piro%os%ato


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=espu+s de estas tres%os%orilaciones sucesias

ocurre unadescarboxilaci"n y la

%ormaci"n de Fsopentenilpiro%os%ato una de lasunidades isoprenoides


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Fsopentil piro%os%ato


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El isopentenil

pri%os%ato puedeisomeriarse a$ora

a la otra unidadisoprenoide actia

el dimetilalil


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=imetilalil piro%os%ato


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'ercera %tapa

(ormacin deescualeno por

condensacin deunidades de

isopreno activo


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'ercera %tapa

Las mol+culas de isoprenoactio son ?polimeriadas@ a

tra+s de distintas reaccionesenimticas!dos mol+culas de isopreno

actio %ormarangeranil piro%os%ato (10

carbones)


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'ercera %tapa

Este reacciona conotra mol+cula de

isopreno actio para%ormar

%arnesil piro%os%ato(12 carbones)


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'ercera %tapa

=os moleculas de

%arnesil piro%os%ato%ormaran

escualeno (30carbonos)


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Escualeno


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'ercera %tapa

La enima escualeno sintasa 'uecatalia esta reacci"n utilia C=BDcomo co%actor de esta reacci"n.

El Escualeno (30 ;arbonos) ya contienetodos los #tomos de ;arbono 'ue%orman al ;olesterol (5 carbonos). Laspr"ximas etapas consisten en la

cicliaci"n del Escualeno para %ormar elsistema de anillos tpico de loscompuestos esteroides.


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;uarta Etapa

Cicliacion deescualeno )

trans#ormacion encolesterol


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;uarta Etapa

El escualeno es oxidado yconertido en el primer

metabolito %ormado con elsistema de anilloscaractersticos de las

$ormonas esteroidesel lanosterol


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Lanosterol


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;uarta Etapa

*na enima oxidoescualeno ciclasa (olanosterol sintasa) catalia esta ultimatrans%ormaci"n.

El lanosterol adem#s del sistema deanillos 'ue constituyen el esteranocontiene tambi+n el $ydroxylo encarbono 3 caracterstico de los esteroles

(la introducci"n de este grupo $idroxilodurante la trans%ormaci"n de escualenoa lanosterol necesita de C=BD comoco%actor).


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;uarta Etapa

bsere un resumende la secuencia dereacciones 'ue lleandesde las unidadesisoprenoides actiasal lanosterol


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Lanosterol


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;uarta Etapa

El lanosterol a su ees el punto de partida

de alrededor de 50reacciones 'umicas

'ue conducir#n a la%ormaci"n de

colesterol


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;olesterol


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*e"ulacin de la sntesisde Colesterol

;omo se conoce el colesteroles de gran importancia

biol"gica en la constituci"nde las membranas celularesno solo por su papel

estructural sino adem#s porsu inNuencia en la Nuide dela membrana


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dem#s el colesterol es precursorde las $ormonas esteroideastales como las $ormonas de la

cortea suprarenalglucocorticoides ymineralocorticoides y las

$ormonas sexuales yprogesterona. La itamina = y las sales biliares

son tambi+n importantes


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Si adem#s tenemos en cuentala relaci"n entre el niel decolesterol y las en%ermedadescardioasculares no es deextra8ar 'ue la sntesis decolesterol se encuentreestrec$amente regulada pordi%erentes mecanismos

l i d l i


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La enima HidroximetilGlutarilCoA reductasa(DM:;oreductasa) es la enima clae en

la regulaci"n de la sntesis decolesterol

Los principales mecanismos de

control 'ue a%ectan a estaenima estan reNeados en lasiguiente tabla!

* l i d l i


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Mecanismo Molecular %speci!caciones$

Alosterismo ;olesterol y cidos grasosinsaturados son in$ibidoresalostericos de la enima

Modi!cacion covalente La %os%orilacion de la enimainactia la misma. Esta%os%orilacion es desencadenadapor el e%ecto del glucagon a traesdel sistema de las -inasas.La des%os%orilaciondesencadenada por la insulina atraes de la actiidad de

%os%atasas actia esta enima.*e"ulacion "enetica El niel de colesterol en la celula

regula la sintesis de la enima aniel transcripcional.

* l i d l i


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dem#s de ser la enima clave en elcontrol !siol"icode la sntesis decolesterol la DM:;o reductasa

constituye tambi+n una enima claeen el control #armacol"ico de lasntesis$ las drogas estatinas comotorastatin (Lipitor) Sinastatin

(Jocor) Loastatin (Meacor)Braastatin (Braac$ol) y otras act9anin$ibiendo la acci"n de esta enima yproocando por tanto una disminuci"n

en la sntesis de colesterol.

* l i d l t i


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Esta disminuci"n de lasntesis intracelular de

colesterol dispara unmecanismo de incrementode la captaci"n celular de

colesterol plasm#ticodisminuyendo por tanto laconcentraci"n de colesterol

* l i d l t i d


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*e"ulacin de la sntesis decolesterol

La mayor parte del colesterol 'uetenemos en el cuerpoOy la causa de suexcesoOno procede del colesterol de la

dieta sino de su sntesis end"gena. Bor lo tanto la meor %orma de eitar el

exceso de colesterol es comprenderbien los mecanismos reguladores 'ue

operan sobre su sntesisespecialmente en el $gado para

actuar sobre ellos.

*e"ulacin de la actividad de


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*e"ulacin de la actividad dela enima HMG reductasa

La sntesis metab"lica de lamayor parte de los productos

se regula mediante unmecanismo de control

negatio o retroalimentaci"n

(feed%bac(). En muc$as rutasmetab"licas el producto &nalin$ibe la actiidad de la

enima 'ue catalia el primer


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*e"ulacin de la actividad de la enima HMGreductasa

En la sntesis de colesterol estemecanismo de regulaci"n es muc$o

m#s compleo y en parte muy

di%erente debido a 'ue la ruta desntesis de colesterol ocurre en la%racci"n soluble de la c+lula y elcolesterol producto &nal es muy

insoluble. Estas caractersticas complican

muc$o su regulaci"n y su transporte.


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El punto principal deregulaci"n es la enima

HMG CoA reductasa(DM:I) primera enima dela cadena de sntesis. Esta

enima se regula mediantemecanismos 'ue operan

sobre su actividady sobre

Mecanismo de in$ibici"n feed


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Mecanismo de in$ibici"n feed%bac((retroalimentaci"n).

El producto ) 'ue se a a usar paradiersas %unciones se produce

mediante una cadena de reacciones

a partir del precursor*a tra+s deuna cadena de intermediarios S1 S5P Este producto interacciona con la

primera enima de la cadena (o conuna de las primeras) in$ibiendo suactiidad.

Mecanismo de in$ibici"n feed bac(


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Mecanismo de in$ibici"n feed%bac((retroalimentaci"n)

=e esta %orma se eita 'ue seproduca )en exceso y se

permite el uso del precursor*para otras %unciones. En lasntesis de colesterol este

mecanismo tambi+n %uncionapero es muc$o m#s compleo

pues en +l interiene en

mayor medida el colesterol


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l i d l i id d d l i


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La enima DM:I est# integradaen la membrana intracelular del

retculo endopl+smico con la

parte cataltica en contacto con la%racci"n citopl#smica soluble

donde ocurre la reacci"n y una

parte embebida en la membranadonde interacciona con lasprotenas reguladoras y con las

lipoprotenas.

* l i d l i id d d l i HMG


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La mayor parte del colesterolsintetiado es recogido in situ

por las lipoprotenas L=L y


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tra %racci"n se une a la protenareguladora intracelular SIEHB (sterol

regulator# element%binding protein) y

el compleo resultante pasa al interiordel retculo donde interacciona con laDM:I in$ibiendo su actiidad. dem#s la SIEHB tambi+n

interacciona con el aparato gen+ticoregulando la sntesisde la enima

Control de la sntesis por


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Control de la sntesis porel colesterol de la dieta

Si se suprime el colesterol de ladieta la sntesis de colesterolcontin9a descontrolada y se

sigue produciendo colesterol$asta nieles altos mientras

'ue si la dieta tiene su&ciente

colesterol (024 de sucomposici"n total) su sntesis se

detiene totalmente.



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Control de la sntesis por elcolesterol de la dieta

Los autores de este trabao $acennotar 'ue sus resultados re%utan elconseo de eitar el colesterol en la

dieta Este mecanismo de control por ladieta obedece a raones obias deeconoma y %unciona tambi+n en

otros procesos como la sntesis de#cidos grasos de amino#cidos y de

glucosa.

Control de la sntesis por el


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Los datos obtenidos de primatespueden ser m#s representatios paraaplicarlos a la especie $umana. Los

experimentos con el ?mono ardilla@-amiri oerstediide m+rica centralmostraron 'ue un contenido de

colesterol en la dieta moderado o

relatiamente alto (0214) produo undescenso de sntesis de colesterol del64 %rente al control con un

contenido bao de colesterol (00Q

mg/g) en la dieta.



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Esta reducci"n ocurri"principalmente en la sntesis

$ep#tica (,4)7 en otrosteidos $ubo una reducci"n de52304. Sin embargo en eloario cuya contribuci"n altotal es muy pe'ue8a (R54)subi" un 5Q24 (llegando al

5 14 de la producci"n total)



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pesar de 'ue este cambio espoco signi&catio para la totalidad

del colesterol sintetiado es

interesante pues muestra 'ue eloario tiene su propio mecanismoregulador con independencia del

total! al disponer de menoscolesterol para sintetiar las$ormonas sexuales aumenta suproducci"n propia para atender a



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Es importante indicar a'u 'uelos #cidos grasos insaturados y

poliinsaturados de la dietatambi+n interienen en elcontrol de la sntesis de

colesterol produciendo une%ecto sin+rgico con elcolesterol de la dieta



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El mecanismo del papel reguladordel colesterol de la dieta seconoce bien! en realidad el

colesterol 'ue interacciona con laDM:I y la in$ibe no es

propiamente el colesterol 'ue se

$a sintetiado en esta ruta sino el'ue est# unido a las lipoprotenaso la protena reguladora SIEHB'ue llegan a interaccionar con



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Estas lipoprotenas son! las L+L'ue contienen el colesterol 'ue se$a sintetiado in situ7 las H+L'ue

contienen el colesterol procedentede los teidos y el 'ue an

recogiendo de sus dep"sitos en las

arterias y los remanentes de'uilomicrones (CM*'uecontienen el colesterol de la dieta



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La di%erencia entre ellas es'ue el $gado absorbe los

;MI con mayor pre%erencia'ue las D=L y L=L ytambi+n el colesterol 'ue

transportan los ;MI sedisocia meor 'ue el de las

otras partculas para



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Bor tanto el in$ibidor m#s potente de lasntesis de colesterol es el 'ue se transporta

por los ;MI todo el cual procede de ladieta.

La conclusi"n general de estos mecanismoses 'ue el colesterol de la dieta es el

principal regulador de la sntesis end"genade colesterol y la %orma m#s e&ca (tomado

con moderaci"n) de eitar su exceso. Este e%ecto se $a demostrado directamente

en el laboratorio con remanentes de'uilomicrones (;MI) preparados al e%ecto

Control positivo de la sntesis de colesterol )


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Control positivo de la sntesis de colesterol )re"ulacin de la sntesis de las enimas

;omo ocurre en muc$os otrosprocesos metab"licos adem#s del

control negatio 'ue %rena la

sntesis de colesterol in$ibiendo laactiidad de la DM:I tambi+n $ayun control sobre la cantidadde laenima disponible. Este controlpuede ser negatio (%renando lasntesis de la enima) o positio

(acti#ndola).

Control positivo de la sntesis de


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colesterol ) re"ulacin de la sntesisde las enimas

Day al menos dos tipos de mecanismos'ue operan en este sentido! cuando los

nieles de colesterol son baos la protenareguladora SIEHB en lugar de

interaccionar con la enima DM:I para%renar su actiidad migra al n9cleo e

interacciona con el =C (o =C) y estimulala actiidad de los genes 'ue codi&can las

enimas para la biosntesis de colesterolincluida la sntesis de las lipoprotenas 'ue

lo an a exportar (L=L y


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*e"ulacin -ormonal

Day un control positioregulado por la $ip"&sis!

Las ratas a las 'ue se $aextirpado la $ip"&sis pierdenpr#cticamente toda la

capacidad de sintetiarcolesterol.La insulina tambi+n parece

interenir en esta regulaci"n

* l i - l


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*e"ulacin -ormonal

La sntesis de las enimas responsablesde la sntesis de #cidos grasos(lipog+nesis) y de la sntesis de

colesterol est# controlada por lasprotenas reguladoras SIEHB! La

-/E0)%1cactia la transcripci"n de losgenes lipog+nicos responsables de las

enimas 'ue sintetian los #cidosgrasos (principalmente en el $gado)7la -/E0)%2actia los genes de lasntesis de colesterol7 y el %actor

-/E0)%1a actia los dos tipos

* l i - l


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*e"ulacin -ormonal

Los #cidos grasospoliinsaturados de la dieta (

3) y () reducen la -/E0)%1cy aceleran la degradaci"n de

los mIC correspondientes (lasmol+culas 'ue llean el

mensae gen+tico para lasntesis de las enimas).

* l i - l


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*e"ulacin -ormonal

Este e%ecto no lo $acen los #cidosgrasos saturados ni los insaturados

(,).

Bor otra parte la insulina y loscarbo$idratos tambi+n actian la

actiidad de estos genes de manera'ue una dieta rica en carbo$idratos('ue actia la secreci"n de insulina)aumenta la sntesis de colesterol.

%#ecto sobre el control de la sntesis del l l . id d l


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colesterol por los .cidos "rasos de ladieta

Los cidos grasospoliinsaturados

reducen la sntesisy la absorcin de

colesterol

%#ecto sobre el control de la sntesis del l l . id d l


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Los #cidos grasos insaturados dela dieta contribuyen e&camentea reducir la sntesis end"gena de

colesterol as como la de #cidosgrasos (lipog+nesis) la sntesis ysecreci"n de las lipoprotenas L=L

y


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El #cido oleico (,) abundante en elaceite de olia $a demostrado ser unpotente in$ibidor tanto de la sntesis

de colesterol como de la lipog+nesis alreducir la actiidad de la acetil;o

carboxilasa (primera enima de la rutade sntesis de #cidos grasos) en un

604. tros #cidos grasospoliinsaturados tambi+n $andemostrado ser muy e%ectios!

linoleico (16 ;) y linol+nico (3

,) Los aceites egetales y el

%#ecto sobre el control de la sntesis del t l l . id d l


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El aceite de oliacontiene 24 de #cido

oleico y 104 de linoleico7 elaceite de ma tiene 524de oleico y 264 de

linoleico7 el pescado aules especialmente rico en

linol+nico.



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La incorporaci"n a la dietade estos productos $a

demostrado muy buenosresultados para eitar ycombatir el exceso de

colesterol y la obesidad enmodelos experimentales yen poblaciones $umanas



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l estudiar este e%ecto con m#sdetalle se io 'ue los

remanentes de 'uilomicrones

preparados en el laboratorio con#cidos grasos procedentes depescado aul disminuyeron en

un 204 la expresi"n del genresponsable de la liberaci"n de

colesterol en $epatocitos de rata

%#ecto sobre el control de la sntesis decolesterol por los .cidos "rasos de la dieta


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colesterol por los .cidos "rasos de la dieta

dem#s de estos e%ectos bene&ciosos

de los #cidos grasos monoinsaturadosy poliinsaturados de los aceites

egetales y el pescado aul de la dietareduciendo la sntesis y la liberaci"n decolesterol en el $gado experimentosrealiados con dos especies de monos

con distinta susceptibilidad a la

aterosclerosis demostraron en ambasespecies la gran e&cacia del #cidolinoleico para eitar el dep"sito en lasarterias del colesterol transportado en

L=L (causa primaria de la

%#ecto sobre el control de la sntesis decolesterol por los .cidos "rasos de la


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La causa inmediata de laobesidad y de otras

consecuencias del Sndrome

metab"lico 'ue incluye adem#sdiabetes $ipertensi"n y

aterosclerosis es una eleada

sntesis de #cidos grasossaturados principalmente en el

$gado.



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Los experimentos donde sesuministraron remanentes de'uilomicrones cargados con

#cidos grasos poliinsaturados 3 a $epatocitos en cultio

suprimieron tambi+n la

secreci"n de triglic+ridos en


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l estudiar con detalle losmecanismos de estos e%ectos se$a isto 'ue los #cidos grasos

poliinsaturados act9ansin+rgicamente con el colesterolinter&riendo en la expresi"n de

los genes 'ue codi&can lasenimas de la sntesis de

colesterol y de #cidos grasos



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la ista de todos estos resultados ladieta m#s recomendable para eitar ycombatir el exceso de colesterol debecontener en general! poca grasa perode ella pocos #cidos grasos saturadosy una alta proporci"n de #cidos grasosinsaturados y poliinsaturados7 adem#s

una dieta saludable debe tener unacantidad moderada de colesterol ypocos $idratos de carbono.

Metabolismo Del Colesterol (1)

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