Síndromes Síndromes mieloproliferativosmieloproliferativos

Se incluyen 4 enfermedades: Se incluyen 4 enfermedades: 1- Leucemia mieloide crónica (afecta serie 1- Leucemia mieloide crónica (afecta serie granulocítica) granulocítica) 2- Policitemia vera (afecta serie eritroide) 2- Policitemia vera (afecta serie eritroide) 3- Trombocitemia esencial hemorrágica (afecta 3- Trombocitemia esencial hemorrágica (afecta serie plaquetária)serie plaquetária)4- Mielofibrosis ideopática (fibrosis medular)4- Mielofibrosis ideopática (fibrosis medular)

Las 4 tienen en común el origen en la célula Las 4 tienen en común el origen en la célula “stem”, mieloproliferación, su posible evolución “stem”, mieloproliferación, su posible evolución

a una leucemia aguda.a una leucemia aguda.

Leucemia mieloide crónicaLeucemia mieloide crónica Es la mas importante de este grupo por su Es la mas importante de este grupo por su

frecuencia de un 15% a 20% de todas las frecuencia de un 15% a 20% de todas las leucemias. leucemias.

Su pronóstico tiene especial importancia por el Su pronóstico tiene especial importancia por el concepto molecular del cromosoma Filadelfia; concepto molecular del cromosoma Filadelfia; esta enfermedad que tras una fase crónica esta enfermedad que tras una fase crónica evoluciona a crisis blástica evoluciona a crisis blástica

Entre las policitemias es muy importante diferenciar Entre las policitemias es muy importante diferenciar la Policitemia vera de las formas la Policitemia vera de las formas segundariassegundarias ( EPOC, altitud, etc.) y de las formas ( EPOC, altitud, etc.) y de las formas relativas relativas (deshidratación). (deshidratación).

En las En las trombosis segundariastrombosis segundarias y las y las trombocitemia trombocitemia esencialesencial el riesgo de hemorragia puede ser mayor que el riesgo de hemorragia puede ser mayor que el de trombosisel de trombosis

Para el diagnóstico diferencial entre formas primarias Para el diagnóstico diferencial entre formas primarias y segundarias de policitemia y trombocitemia hay que y segundarias de policitemia y trombocitemia hay que buscar si hay esplenomegalia y alteraciones en las buscar si hay esplenomegalia y alteraciones en las otras series hematopoyéticas.otras series hematopoyéticas.

En la mielofibrosis se deberá fijar el concepto de que En la mielofibrosis se deberá fijar el concepto de que la hematopoyesis medular se ve “ahogada en la la hematopoyesis medular se ve “ahogada en la fibrosis, originando citopenias y una esplenomegalia fibrosis, originando citopenias y una esplenomegalia gigante a causa de hematopoyesis extra medular.gigante a causa de hematopoyesis extra medular.

Síndromes mieloproliferativos:Síndromes mieloproliferativos:conceptoconcepto

Son 4 enfermedades con las siguientes características en Son 4 enfermedades con las siguientes características en comúncomún::

**Alteración clonal cuya diana es la célula “stem”.Alteración clonal cuya diana es la célula “stem”.*Alteraciones neoplásicas que afectan a la serie mieloide *Alteraciones neoplásicas que afectan a la serie mieloide

( granulomatocítica, eritroide y megacariocítica )( granulomatocítica, eritroide y megacariocítica )*Todas presentan panmielosis en sangre periférica. *Todas presentan panmielosis en sangre periférica. *Curso inicialmente crónico. *Curso inicialmente crónico. *Puede producir hematopoyesis extramedular.*Puede producir hematopoyesis extramedular.*Suelen cursar con hiperuricemia, aumento de LDH; vit. *Suelen cursar con hiperuricemia, aumento de LDH; vit.

B12,alteraciones de la fosfatasa alcalina granulocítica B12,alteraciones de la fosfatasa alcalina granulocítica ( FAG ), esplenomegalia, tendencia a hemorragia y ( FAG ), esplenomegalia, tendencia a hemorragia y fibrosis medular.fibrosis medular.

Clasificación de hemopatías malignas según la Clasificación de hemopatías malignas según la OMSOMS

Enfermedades mieloproliferativasEnfermedades mieloproliferativas::*Leucemias mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo. *Leucemias mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo. *Leucemia neutrofilica crónica. *Leucemia neutrofilica crónica. *Leucemia eosinofilica crónica.*Leucemia eosinofilica crónica.*Mielofibrosis ideopática crónica.*Mielofibrosis ideopática crónica.*Policitemia vera.*Policitemia vera.*Trombocitopenia esencial*Trombocitopenia esencial*Enfermedad mieloproliferativa, no clasificable.*Enfermedad mieloproliferativa, no clasificable. Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas:Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas:*Leucemia mielomonocítica crónica.*Leucemia mielomonocítica crónica.*Leucemia mielomonocítica juvenil.*Leucemia mielomonocítica juvenil.*Leucemia crónica atípica.*Leucemia crónica atípica.

Leucemia mieloide crónicaLeucemia mieloide crónica Cromosoma FiladelfiaCromosoma Filadelfia: Es una translocación : Es una translocación

de el cromosoma 9 al cromosoma 22; de un de el cromosoma 9 al cromosoma 22; de un protooncogén (BCR-ABL), este codifica una protooncogén (BCR-ABL), este codifica una proteína (210 Kd) que aumenta la actividad de proteína (210 Kd) que aumenta la actividad de la tirosina cinasa, que controla el crecimiento y la tirosina cinasa, que controla el crecimiento y la proliferación celular. Provocando la la proliferación celular. Provocando la enfermedad tumoral. Este cromosoma no es enfermedad tumoral. Este cromosoma no es exclusivo de esta enfermedad.exclusivo de esta enfermedad.

Clínica y diagnósticoClínica y diagnóstico

Etapas evolutivas en la clínica de la LMC:Etapas evolutivas en la clínica de la LMC:

Fase crónica o indolente (dura de 2 a 6 años)Fase crónica o indolente (dura de 2 a 6 años) Fase de aceleración (dura meses)Fase de aceleración (dura meses) Fase de “crisis blástica”(dura semanas o Fase de “crisis blástica”(dura semanas o

meses); es como una leucemia aguda muy meses); es como una leucemia aguda muy resistente al tratamiento. resistente al tratamiento.

Presentación de la LMCPresentación de la LMC Edad: de los 40 a 60 años.Edad: de los 40 a 60 años. Se diagnostica en fase asintomático gracias a los análisis de control en un 40%.Se diagnostica en fase asintomático gracias a los análisis de control en un 40%. El resto se detecta por la esplenomegalia (dolor flanco izquierdo y “pesadez” El resto se detecta por la esplenomegalia (dolor flanco izquierdo y “pesadez”

postprandial.postprandial. Otras manifestaciones: *Síndrome anémicoOtras manifestaciones: *Síndrome anémico *Diátesis hemorrágica*Diátesis hemorrágica *Dolores aseos*Dolores aseos Hemograma típico: *Marcada leucocitosis (30.000 a 300.000/ul), con Hemograma típico: *Marcada leucocitosis (30.000 a 300.000/ul), con

mielemia, basofilia y eosinofilia.mielemia, basofilia y eosinofilia. *Trombositosis (sobre todo al*Trombositosis (sobre todo al principio).principio). * Fórmula roja elevada al principio* Fórmula roja elevada al principio

Pruebas claves para el DxPruebas claves para el DxA- Estudio citogenético-molecular: para detectar la presencia de

ARN quimérico BCR-ABL. Por técnica de PCR.

B- Fosfatasa alcalina granulosítica: es patognomónico encontrar

niveles descendidos de FAG. Esto es importante para diferenciar

la LMC de otros síndromes mieloproliferativos.

CONCEPTO DE ACELERACION CONCEPTO DE ACELERACION Y CRISIS BLÁSTICAY CRISIS BLÁSTICA

Detección del paciente en la fase de aceleración:

A- Paciente que en fase crónica estaba respondiendo al tratamiento,

comienzan a aparecer síntomas con fiebre y sudoración nocturna

inexplicada, esplenomegalia progresiva, dolores óseos, etc.

B- Hemograma se inestabiliza pero sin llegar al 20% de la médula ósea.

C- Cariotipo: suelen aparecer alteraciones fitogenéticas, añadidas al

cromosoma Ph.

Crisis blástica: Evolución clínica de una fase de aceleración; el paciente presenta un grave y rapidísimo deterioro y células blásticas como en leucemia aguda

NOTA: De un 20 a un 30% de los casos de LMA se transforma en LLBA.

PRONOSTICO Y TRATAMIENTO:La supervivencia se sitúa entre 3 y 5 años; cuando el paciente entra en crisis blástica la supervivencia es de 3 a 4 meses.

Factores de pronóstico desfavorables:

* Edad avanzada

* Tamaño del vaso

* Trombocitosis intensa

* Porcentaje de blastos en sangre periférica .

El factor pronóstico fundamental es que haya alcanzado o no una respuesta citogénica mayor.

TRATAMIENTOTRATAMIENTOTras el diagnóstico se inicia con hidroxiurea (citorreductor), dosis iniciales de 30 a 50 mgs/kg/día, con una dosis más baja de mantenimiento. Se debe tener en cuenta la edad del paciente y la presencia de un donante emparentado HLA-idéntico.

En pacientes jóvenes < 55 años con donante, se realiza el transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

En pacientes > de 55 años sin donante, el tratamiento es con interferón alfa, dosis de 3 a 5 millones Ul sc; durante un año.

El inhibidor de la proteína tirosina cinasa (ST 1571), que compite con la zona de unión del ATP, es capaz de inducir respuestas citogénicas en pacientes en fase crónica y avanzada.

POLICITEMIA VERA Y POLICITEMIA VERA Y POLICITEMIAS RELATIVASPOLICITEMIAS RELATIVAS

POLICITEMIA VERA: es un SMC que se diagnostica alrededor de los 60 años, se caracteriza por un incremento de la masa eritrocitaria con elevación moderada de granulocitos y plaquetas.

Se denomina también enfermedad de Vaquez-Osler.

CRITERIOS DE DIAGNOSTICO:

Criterios mayores: 1- Aumento de masa eritrocitaria, >36 mL/kg

(hombre)

>32 mL/kg (mujer)

2- Saturación de O2 > a 92%

3- Esplenomegalia

Criterios menores: 1- Trombocitosis > a 400X109/L

2- Leucocitosis > 12X109/L

3- Aumento de FAG

4- Aumento de vitamina B12 > a 900 pg/mL

Para el diagnóstico se exige: A- Presencia de los tres criterios mayores

B- Presencia de los 2 primeros criterios

mayores y dos menores.

MANIFESTACIONES CLINICAS: Facies rubicunda, aspecto pletórico,

inyección conjuntival, HTA, síndrome de hiperviscocidad (cefalea, visión borrosa, somnolencia, vértigo, parestecias, acúfenos, etc), síntomas constitucionales (cansancio, pérdida de peso, etc), diátesis hemorrágica o trombótica, 70% con esplenomegalia moderada y el 50% hepatomegalia.

COMPLICACIONES TROMBOTICAS:

Principal causa de morbimortalidad, 2/3 de los casos son arteriales y afectan la circulación cerebral, coronaria y arterial periférica. 1/3 son venosas y afectan miembros inferiores, venas suprahepáticas, mesentéricas, esplénicas.

Hemorragias afectan el tubo digestivo complicando ulcus péptico.

MANIFESTACIONES CARACTE´RISTICAS NO SIEMPRE PRESENTES:

* Prurito, al ducharse por la noche.

* Síntomas digestivos.

* Eritromegalia (quemazón dolorosa y enrogesimiento en extremidades

inferiores).

El prurito y el ulcus se relacionan con el aumento de basófilos y liberación de histamina.

HEMOGRAMA TIPICO:

Hb=20gr/dL; Hematíes=6x1012/L; hematocrito = 60%; leucocitos de 12 a 20X109/L; plaquetas = 400-600X109/L, reticulocitos normales o aumentados.

Ferritina muy baja, aumento de vit B12, FAG, LDH y ácido úrico. Eritropoyetina sérica disminuida o NL.

MUESTRA DE BIOXIA OSEA:

Medula Osea Hipercelular (serie roja y megacariocitica ).

> 90% es tejido hematopoyético

Poco hierro en los depósitos.

Evolución a fibrosis

PRONOSTICO Y EVOLUCIONPRONOSTICO Y EVOLUCION

La mediana de supervivencia con tratamiento La mediana de supervivencia con tratamiento supera los 15 años.Un 30 % de los casos supera los 15 años.Un 30 % de los casos evolucionan a mielofibrosis y un 10% a evolucionan a mielofibrosis y un 10% a leucemia aguda .leucemia aguda .

Trombocitemia: esencial y Trombocitemia: esencial y secundariasecundaria..

A la trombocitemia esencial se le conoce A la trombocitemia esencial se le conoce como TE hemorrágica. Se caracteriza por como TE hemorrágica. Se caracteriza por incremento de plaquetas e hiperplasia incremento de plaquetas e hiperplasia megacariocitica en la medula ósea .megacariocitica en la medula ósea .

Suele diagnosticarse a los 60 años.Suele diagnosticarse a los 60 años.

MANIFESTACIONESMANIFESTACIONES El exceso de plaquetas origina trombosis, de El exceso de plaquetas origina trombosis, de

pequeños y grandes vasos ; es importante pequeños y grandes vasos ; es importante recalcar que existen hemorragias frecuentes.recalcar que existen hemorragias frecuentes.

El 50 % de los casos es asintomático.El 50 % de los casos es asintomático.

Hay esplenomegalia en 1/3 de los casosHay esplenomegalia en 1/3 de los casos

HEMOGRAMAHEMOGRAMA

Plaquetas > a 600.000.Plaquetas > a 600.000. Leucocitos moderadamente elevados 12000Leucocitos moderadamente elevados 12000 Hemoglobina variableHemoglobina variable ANALISIS MORFOLOGICO :plaquetas anormales, ANALISIS MORFOLOGICO :plaquetas anormales,

gigantes ,bizarras,fragmentadas etc.gigantes ,bizarras,fragmentadas etc. Biopsia de medula óseaBiopsia de medula ósea Hiperplasia de megacaricitosHiperplasia de megacaricitos Fibrosis medular < a 1/3Fibrosis medular < a 1/3

CRITERIOSCRITERIOS DE DIAGNOSTICO DE DIAGNOSTICO Recuento de plaquetas > a 600.000Recuento de plaquetas > a 600.000 hematocrito < 40%hematocrito < 40% hierro medular presente o ferritina sérica normal o VCM hierro medular presente o ferritina sérica normal o VCM

normalnormal Ausencia de cromosoma Ph o, de reordenamiento BCR/ABL.Ausencia de cromosoma Ph o, de reordenamiento BCR/ABL. Fibrosis colágena de la medula ausente o < 1/3 del área de la Fibrosis colágena de la medula ausente o < 1/3 del área de la

biopsiabiopsia Ausencia de evidencia morfológica o citogénica de síndrome Ausencia de evidencia morfológica o citogénica de síndrome

mielodisplásicomielodisplásico Ausencia de causa conocida ,de trombocitosis reactivaAusencia de causa conocida ,de trombocitosis reactiva

TROMBOCITEMIA SECUNDARIATROMBOCITEMIA SECUNDARIA

Hemorragia crónica, traumatismos, ferropenia, Hemorragia crónica, traumatismos, ferropenia, esplenectomia,infecciones esplenectomia,infecciones (tuberculosis),enfermedades inflamatorias (tuberculosis),enfermedades inflamatorias crónicas (colagenosis,colitis ulcerosa), crónicas (colagenosis,colitis ulcerosa), síndrome mielodisplásicos.síndrome mielodisplásicos.

Recuento plaquetario > a 600.000, plaquetas, Recuento plaquetario > a 600.000, plaquetas, función forma y tamaño normal y no hay función forma y tamaño normal y no hay esplenomegalia.esplenomegalia.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Antiagregantes plaquetarios .Antiagregantes plaquetarios . Trombocitaferesis Trombocitaferesis Tratamiento mielodepresor :fósforo 23 o Tratamiento mielodepresor :fósforo 23 o

interferon alfa o hidroxiurea para pacientes interferon alfa o hidroxiurea para pacientes mayores.mayores.

Tener en cuenta que con el tratamiento Tener en cuenta que con el tratamiento mielodepresor hay riesgo de leucemia aguda mielodepresor hay riesgo de leucemia aguda

MIELOFIBROSISMIELOFIBROSIS:IDIOPATICA Y :IDIOPATICA Y OTRASOTRAS

También se le conoce como metaplasia mieloide También se le conoce como metaplasia mieloide agnogénica y osteomieloesclerosis ,debido a que agnogénica y osteomieloesclerosis ,debido a que la hematopoyesis se produce extramedularmente la hematopoyesis se produce extramedularmente (bazo e hígado) .(bazo e hígado) .

La fibrosis produce pancitopenia .La fibrosis produce pancitopenia . Esplenomegalia gigante en 1/3 de los casos Esplenomegalia gigante en 1/3 de los casos Sangre periférica hay leucoeritroblastosis y Sangre periférica hay leucoeritroblastosis y

dacreositosisdacreositosis

PATOGENIA DE LA PATOGENIA DE LA MIELOFIBROSIS IDIOPATICAMIELOFIBROSIS IDIOPATICA

Daño clonal de la celula “stem” con Daño clonal de la celula “stem” con predominio de afectación predominio de afectación megacareocitica y plaquetaria producen megacareocitica y plaquetaria producen PDGF que estimula a los fibrolastos y PDGF que estimula a los fibrolastos y osteoblastos; aumenta el factor osteoblastos; aumenta el factor plaquetario y se inhibe las colagenasasplaquetario y se inhibe las colagenasas

MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS Derivada de la esplenomegalia (molestias Derivada de la esplenomegalia (molestias

abdominales y citopenias) e insuficiencia abdominales y citopenias) e insuficiencia medular por fibrosis (anemia ,trombopenia e medular por fibrosis (anemia ,trombopenia e infecciones.infecciones.

ASPIRADO DE MEDULA OSEA:ASPIRADO DE MEDULA OSEA: Punción blanca porque las células Punción blanca porque las células

hematopoyéticas están ahogadas en fibrosis.hematopoyéticas están ahogadas en fibrosis. PRUEBA DIAGNOSTICA:PRUEBA DIAGNOSTICA: biopsia ósea biopsia ósea

PRONOSTICOPRONOSTICO

Curso crónico con progresiva pancitopenia y Curso crónico con progresiva pancitopenia y molestias de la esplenomegalia.molestias de la esplenomegalia.

Supervivencia media supera los 10 añosSupervivencia media supera los 10 años

Los casos de evolución rápida no supera los 3 Los casos de evolución rápida no supera los 3 años y presentan una anemia < 10 g /dl, años y presentan una anemia < 10 g /dl, síntomas constitucionales, blastos en sangre síntomas constitucionales, blastos en sangre periféricas y alteraciones citogenéticas.periféricas y alteraciones citogenéticas.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Si hay anemia :concentrados de hematies Si hay anemia :concentrados de hematies Si hay trombopenia o esplenomegalia Si hay trombopenia o esplenomegalia

moderada: hidroxiurea .moderada: hidroxiurea . Con pancitopenia intensa y gran Con pancitopenia intensa y gran

esplenomegalia :esplenectomia.esplenomegalia :esplenectomia. Transplante alogénico de progenitores Transplante alogénico de progenitores

hematopoyeticos .hematopoyeticos .

MIELOFIBROSIS MIELOFIBROSIS SECUNDARIASECUNDARIA

Evolución de otro tipo de sindrome Evolución de otro tipo de sindrome mieloproliferativo que evoluciona a mieloproliferativo que evoluciona a mielofibrosis.mielofibrosis.

Neoplasia : enfermedad de Hodgkin , linfomas Neoplasia : enfermedad de Hodgkin , linfomas no Hodgkin, tricoleucemia ,carcinomatosis.no Hodgkin, tricoleucemia ,carcinomatosis.

Infecciones : tuberculosis, bruselosis Infecciones : tuberculosis, bruselosis