[Roberto Ferrari] negli ultimi due anni ho avuto i ... · ANP 200 400 600 800 ... con il ciclo...
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DISCLOSURE INFORMATION[Roberto Ferrari]
negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche
di finanziamento con soggetti portatori di interessi
commerciali in campo sanitario:
Servier International, Bayer, Merck Serono
Novartis, Boehringer Ingelheim, Lupin
1990 ‘92 ‘94 ‘97 2004‘91 ‘93 ‘95 ‘99‘96 ‘98
Xamoterol
Milrinone(PROMISE)
(VEST)
(PRIME-2)
Vesnarinone
Ibopamine
Pimobendan
Epoprostenol
Flosequinan
Vita media… degli inotropi nello scompenso
Fine anni ‘80
• Fioriscono le varie teorie
«compensatorie»…legge di
Starling,ecc
• Si crede che l’attivazione
neuroendocrina sia «compensatoria»
Ma……..
• Perché la natura ci avrebbe donato un
meccanismo di «compenso»?
• La natura non fa «regali»
• Crea meccanismi di compenso solo per
la sopravvivenza della specie
(mammiferi)
• Qual è la vera
risposta
neuroendocrina?
• Diuretici,
vasodilatatori ed
inotropi attivano il
neuroendocrino!
E poi……..
Circulation 80: 1989. Lancet 338: 1991
Emodinamica e funzione renale in
pazienti non trattati (NYHA III e IV)
GFR
Percent Change from Normal
Blood pressure
LA pressure
RA pressure
Plasma volume
Extracellular volume
Total Body Sodium
Total body water
Renal Blood Flow
Cardiac output Neurohormonal stimulation
-100 -50 0 50 100 150 200 250
Renal Dysfunction
Attivazione
neuroendocrina
Circulation 80: 1989; 81: 1990; 83: 1991; 85: 1992; 86: 1992; 92: 1995
Norepi
PRA
ANP
200
400
600
800
1000
Risposta
neuroendocrina
Risposta neuroendocrina
•Non è specifica per lo scompenso!
•È stereotipata, finalizzata a mantenere
un’adeguata pressione arteriosa
• Utile (mammiferi) per cacciare e/o contrastare
le emorragie. Quindi utile per il mantenimento
della specie
Risposta neuroendocrina
nello scompenso
•Utile nel breve periodo (scompenso
acuto)
•Dannosa a lungo termine
(scompenso cronico)
Anni ‘80 - ’90:
• Scompenso-
malattia
neuroendocrina
• Evidence based
medicine invade la
cardiologia:
prognosi vs sintomi
La terapia evolve
Perché i vasodilatatori
e l’ossigeno terapia non funzionano
nell’ipertensione polmonare?
Evoluzione = curiosità!...
…sempre in India
Pulmonary vascular resistance in
yak, cattle, dzos & stols
Pu
lmo
nary
Vascu
lar
Resis
tan
ce
(mm
Hg
L-1
min
)
0
0.5
1.5
2.5
2.0
1.0
3.0
Thorax 41: 1986; J. Comp. Path 99: 1988; J. App. Physiol. 74: 1993
Low altitude
Yak
High altitude
Yak
High altitude
Cow
Dzo Stol
•L’iposia causa
ipertrofia della
muscolatura liscia
polmonare
•Lo yak (e il lama) si
sono geneticamente
adattati
•E…….l’uomo?
•1982 guerra indo-
cinese per il Tibet
•Soldati Indiani sono
inviati a 4000-5000
metri
•Molti sono deceduti
per una ….strana
malattia
• 10-20% della
popolazione
• Segni classici di
scompenso
• Vasocostrizione
polmonare
• Accumulo di liquidi
Lancet 335: 1990
Heart rate
Cardiac Index
m-PAP
m-PAW
PVR
77 ± 2
3.8 ± 0.2
15 ± 1
5 ± 1
1.8 ± 1.7
Si sono adattati come lo yack!
•Centri per lo scompenso
• Ivabradina (ruolo della frequenza)
•ARNI (chiarire il meccanismo)
•Device intelligenti e preveggenti
•Nuovi antidiabetici (meccanismo?)
Scompenso oggi: novità
Vita e morte• Sono parte dell’universo
• Evocano sensazioni differenti, ma solo un
unico biosistema
• Entrambe programmate e regolate dal
nucleo
• Vita – riproduzione
• Morte - apoptosi
Necrosi = morte
• Accidentale
• Milioni di cellule
assieme
• Reazione
immunologica
• Tipica dell’infarto
Apoptosi = morte
• Programmata dal
nucleo
• Una singola
cellula alla volta
• Senza reazione
immunologica
Miociti embrionali
Programma
genetico connesso
con il ciclo vita/morte.
Si riproducono e
muoiono per apoptosi
Miociti adulti
Cellule terminali,
poco o non connesse
con il ciclo vita /
morte normalmente
non si riproducono e
muoiono per necrosi
• Apoptosi: morte Ipertrofia: vita
• «Figli» della stessa «madre»: l’attivazione neuroumorale indotta da
stretch e dall’infiammazione
Nei miociti di ventricoli
rimodellati si trova
• Ripristino di apoptosi
• Presenza di miofilamenti embrionali e
del reticolo sarcoplasmatico
embrionale
• Il cuore ‘ritorna Bambino’
Rimodellamento
ventricolare
Infarto/infiammazione
Stiramento dei miociti
SEGNALI DI
VITA
SEGNALI DI
MORTE
IPERTROFIA E
GENI EMBIONALI
APOPTOSI E
GENI EMBRIONALI
Miocita
NUCLEAR CHANGES
Infarto
IPERTROFIA APOPTOSI
NEUROREGULINA INTERLEUCHINA E
GP130HERG2 P185
MIOCITA
PREVALENZA SEGNALI DI VITA
Regolazione
HERCEPTIN
IPERTROFIA APOPTOSI↑
GP130HERG2 P185
CELLULA
NEOPLASICA
PREVALENZA SEGNALI DI MORTE
Lesson from oncologists
AZIONE ANTI NEOPLASTICA
L’esperienza degli oncologi
5-15% di donne con neoplasia
mammaria in trattamento con
herceptin sviluppano una
cardiomiopatia dilatativa
con il classico fenotipo embrionale
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Genetica Biologia molecolare
Lo scompenso: una rete integrata di
ricerca e cura