Rickettsiosis y ehrlichiosis y Enfermedad de LymeRickettsiosisAntes era conocida como fiebre tifoidea. Tyfus endémicus o Tyfus epidémicus era el nombre utilizado para denominar muchos tipos de enfermedades de las que ahora sabemos más sobre su etiología. Ahora sabemos que no solo se trata de hemorrágicas transmitidas por distintos vectores, sino que son diferentes organismos que comparten características. Muchas son las especies que pueden generar esta patogenicidad.

Al abordar un paciente con estas características, se deben tomar decisiones oportunas en cuanto al tratamiento, con la ventaja de que en ambas el tratamiento es muy parecido. Porqué vemos ehrliquiosis también? Se dan juntas porque presentan cuadros clínicos muy similares pero ehrliquiosis es mucho más severa.

Este detalle da seguridad sobre el tratamiento, puesto que al saber que se trata de una enfermedad hemorrágica, el tratamiento antibiótico es el mismo o muy parecido

Es una bacteria obligatoriamente intracelular. Es una zoonosis.

El primer reporte es del siglo pasado en 1899 (Edwar Maxey). Era denominada t

omo fiebre manchada de las Montañas Rocosas. Y se creía que sólo era provocada por la bacteria Rickettsia rickettsii.

En 1906 se reporta el rol de la garrapata como vector por excelencia de este tipo de enfermedades, y siempre tiene ese componente epidemiológico en personas, puesto que a diferencia de cucarachas, pulgas y moscas, que tienen una distribución universal, estas están más asociadas al campo. Por esta razón, las poblaciones de riesgo son los ganaderos, veterinarios y guardaparques.

Hay muchas descripciones con diferentes nombres de esta misma enfermedad:

En Túnez, la fiebre manchada mediterránea producida por Rickettsia conorii En Siberia el Tifus de la garrapata de Siberia producida por Rickettsia sibirica En Australia, Rickettsia australis En Japón y Oriente Medio, Rickettsia japonica y Orientia tsutsugamushi

Conforme ha avanzado la ciencia cada vez se conocen más y más especies de bacterias que se relacionan a esta entidad clínica, por lo que no se puede decir que sea una sola especie la que provoca la enfermedad.

Figura 1 árbol genealógico de las diferentes especies de riquettsia. Fuente: la clase-

En el cuadro anterior, FIGURA 1, se muestra todo el árbol genealógico de las diferentes especies de riquettsia. El grupo superior es el responsable de la patogenicidad. El R. Masiliae ha mostrado casos aislados. El resto no se conocen como patogénicos.

EpidemilogíaSe encuentra a todo lo largo del continente Americano. Costa Rica no es la excepción. Se han reportado casos de riquettsia; y los reportes en animales domésticos son muy comunes en nuestro país. Es por esto que se presume que hay un ciclo domèstico que incluye a perros y gatos. Es por esto que la posibilidad de que haya casos subdiagnosticados es muy alta. Nótese que los casos son de R. riquettsii principalmente, seguido de R. parkeri, montanensis, entre otras; incluso unas desconocidas aún.

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Figura 2 Epidemiología en América

Vean en la figura 3 cómo en el resto del mundo hay casos en lo que es el extremo de Asia y por toda europa. Los casos son principalmente por R. Conorii, Sibirica.

Figura 3 Epidemiologìa en el resto del mundo

Ciclo epidemiológico.En la figura 4 se muestra el ciclo a tomar en cuenta a la hora de sospechar de un paciente por riquetssiosis; necesariamente el paciente tuvo que haber estado, de una forma u otra, en contacto directo con la garrapata. NO SE TRANSMITE DE OTRA FORMA. Es por esto que es muy importante hacer la asociación de la exposición del paciente a un medio en el que pudiera haber sido mordido por una garrapata. Si se confirma lo contrario, que la persona no estuviera expuesta a la garrapata, la probabilidad de que sea R.R. es cercana a cero.

Figura 4 CICLO EPIDEMIOLÓGICO, Urbano y Rural, de riquettsiosis.

Vean que hay un ciclo urbano de la rata y un ciclo rural, por los perros y otros animales. Los perros pueden ser incluidos en el ciclo urbano en nuestro país. Repito: no se transmite de perro a humano. Solo de garrapata a humano. Los perros sufren síntomas, las ratas no. Los gatos también pueden portar la garrapata.

La historia es así. Una garrapata adulta sana se sube a un hospedero (perro infectado con riquettsia) y se alimenta de él. Ella adquiere el micro organismo, que es inofensivo para ella. Luego abandona a su hospedero están listas para abordar un nuevo hospedero. Al hacerlo y alimentarse de su sangre, inoculan el organismo en la sangre del hospedero y lo infectan. La forma infectante más importante en este caso es el adulto. Esta es la

forma de contagio más común en R.R. En Ehrliquia, la forma infectante más común es la ninfa.

En la figura 6 se relaciona el agente infeccioso con el nombre de la enfermedad y el artrópodo responsable de transmitirla. Se asocia normalmente a garrapatas, pero sean visto casos donde no es solo la garrapata sino que también se transmite por púlgas y hasta ácaros. Sin embargo para estas especies no hay muchos casos conocidos.

Los grupos susceptibles a contraer la enfermedad van a ser:

Veterinarios Ganaderos Guardaparques

En la presentación se pueden apreciar la Dermacentor Andersori, responsable de la enfermedad de las montañas rocosas. La responsable de la riquettsiosis en América Central y América del Sur es la Amblyomma cajennense y Rhipicephalus sanguineus se encuentra más en ambientes peridomiciliares de Europa, África, Oriente Medio y América del Norte. En estos lugares, por el tipo de estilo del vida del vector, la enfermedad es mucho más común que en américa en donde el vector es más rural.

Figura 5 Amblyomma Cajennense

Figura 6 Cuadro de relación agente-nombre-vector.

En pacientes sintomáticos, que tengan marcas por picadura de garrapata como las mostradas en la figura 7, se debe preguntar al paciente si tiene la garrapata; si logró conservarla. En caso de haberla conservado es muy importante recuperarla y enviarla a un centro como el Centro de Artropodología de la Universidad de Costa Rica.

Muchas personas no consideran que la picadura de una garrapata pueda tener relación con enfermedades, por lo que es importante preguntar, y aún teniendo una respuesta negativa, se debe explorar al paciente en busca de una marca como la que se muestra en la figura 7.

Patogénesis

Rickettsia se localiza y se multiplica en células endoteliales de vasos sanguíneos pequeños y medianos y causa vasculitis. Es por esto que es conocida como una enfermedad hemorrágica. Va a generar petequias debidas a la vasculitis.

Expresión de proteína OmpA favorece la adhesión de la especie a las células endoteliales. Se dice que las especies que expresan este factor son más patogénicas. Algunas especies lo expresan y otras no. Por ejemplo

R. rickettsii lo expresa R. peacockii no lo expresa: codón de stop que evita la expresión de esta proteína

Cuando la bacteria está adherida a la célula endotelial, se da el proceso de fagocitosis y la internalización. Posteriormente la rickettsia va a escapar de la vacuola degradándola por medio de la Fosfolipasa y se va a multiplicar en el citoplasma y en el núcleo. Es importante recalcar que el hecho de que también se multiplique en el núcleo es una característica propia de la rickettsia.

El problema con la rickettsia es que es una bacteria muy compleja para estudio ya que no todos los modelos animales son compatibles. Esto quiere decir que una especie puede ser patogénica para un humano, pero no genera ningún tipo de enfermedad en otros animales.

Figura 7. Picadura de Garrapata.Figura 7 Picadura de Garrapata

Cuadro clínico Cefalea Fiebre Mialgias Estupor Somnolencia Delirio Cuadro exantemático: Aparece hasta el 4 día. Involucra mucho “rash” y posible

sangrado

El periodo de incubación: Aprox 7 días: 2 – 14 días

Afectación sistémica Anorexia Nauseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal Fotofobia Tos

Al tener un paciente con estos síntomas, se puede confundir con otro tipo de fiebre hemorrágica más frecuente. Como por ejemplo dengue, chinkunguya, rotavirus, etc. Por eso es importante conocer las condiciones en que la persona adquirió la enfermedad. El lugar y el vector al que pudo estar expuesto. La prevalencia de Riquettsia en Costa Rica es baja.

Recordemos también que por lo general las personas no visitan al médico el mismo día en que enfermaron, sino que lo hacen al tercero, cuarto o hasta el quinto día de estar enfermos. Es por esto que al recibir al paciente se le haga una muy buena entrevista preguntando por paseos, viajes o eventualidades en las pasadas cuatro semanas.

Figura 8 Cuadro Exantemático de Riquettsiosis

En el 25 % de pacientes puede causar:

Conjuntivitis Insuficiencia respiratoria grave Ictericia Afectación del SNC Puede haber anemia y plaquetopenia

A nivel de análisis de laboratorio se da:

Hiponatremia Elevación de: LDH, CPK y transaminasas (AST, ALT)

Estos valores se ven alterados ya que la riquettsia es una bacteria intracelular que ocasiona la muerte celular de células endoteliales. Por lo tanto las bacterias al reproducirse producen la liberación de estas sustancias. CPK se eleva cuando son musculares, mientras que LDH y AST es en cualquier célula del cuerpo

En la figura 9 se presenta otro tipo de picadura de garrapata. Este tipo de picadura se conoce como escara. Si uno ve ese tipo de formación especialmente en esas zonas, debe pensar en picadura de garrapata.

Figura 9 Escara que se presenta después de la picadura de Garrapata. Este grano es característico.

Diagnostico

Para el diagnóstico se requiere una buena historia Clínica y las pruebas de CPK, AST y LDH. Además, son importantes los siguientes exámenes:

Hemograma Electrolitos Serología: Antígenos febriles. Baja sensibilidad.

Si estos salen alterados, la sospecha de riquettsiosis es muy alta y se envían pruebas específicas como:

Serología: MIF (Micro inmunofluorescencia), IFA y los ELISAS. Alta sensibilidad y especificidad.

o Esta prueba se debe mandar con una boleta que diga: “Dx presuntivo: fuerte sospecha de riquettsiosis y con alto nexo epidemiológico (en caso de encontrar la picadura de la garapata poner, se encuentra picadura de garrapata)

Otros exámenes son: Cultivos: Solamente en laboratorios de referencia con nivel de bioseguridad 3 (no

hay en CR) No es necesario, por lo tanto, PSA; sino que el Dx no da el Tx.

Métodos inmunohistoquímicos: En caso de que Anticuerpos den negativos, pero la sospecha es alta, se puede mandar una biopsia a patología.

Giemsa o tinción de Gimenez Autopsia o de biopsias cutáneas No permite determinar especie, solo género

Métodos moleculares: PCR (solo se hace en el México)

Tratamiento Doxiciclina: 200 mg por día de 5 a 10 días. Depende de respuesta del paciente. Se sugiere dar por tres días más después de la fiebre.

Existe un riesgo principalmente para niños menores de 9 años, pero se considera que riesgo de no darles es mayor a riesgo de darle. Puede mancharle los dientes.

Pacientes con hipersensibilidad a tetraciclinas

Josamicina: 50 mg/kg/día Azitromicina: una dosis/día por 3 días Claritromicina: una dosis/día por 7 días

Otros antibióticos como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos no sirven

EhrlichiosisEsta es una enfermedad con un cuadro clínico muy similar, y una historia común: la picadura de la garrapata. Generalmente incluye los siguientes géneros

Anaplasma phagocytophilum Ehrlichia chaffeensis Ehrlichia ewingii Ehrlichia canis

Son bacterias obligatoriamente intracelulares al igual que a anterior, de tipo bacilos gram negativos y crecen en granulocitos y fagocitos mononucleares. En la genealogía son bacterias muy próximas a las rickettsias, por lo que van a presentar cierta similitud en cuanto a su cuadro clínico, pero en su ciclo de vida, se relaciona mucho a Venado cola Blanca que hay en el país. La principal es Ehrlichia chaffeensis (también puede ser Ehrliquia Ewingii), transmitida principalmente por la garrapatas A. americanum e Ixodes pacificus.

Ciclo de Vida

Figura 10 Cilco de Vida de Ehrliquia

Ciclo zoonótico donde se ve invlucrado el venado cola blanca. En este caso sí es la Ninfa infectada con Ehrliquia la que se encarga de transmitirlo. El contacto con el ser humano es accidental. La principal diferencia entre la ninfa y el adulto, está en que la Ninfa tiene un comportamiento mucho más agresivo por encontrarse en etapas tempranas de su vida y va a buscar la forma más rápida que tenga para alimentarse. Es por esto que rápidamente encuentra un hospedero y por su tamaño no siempre se identifican. Esta se pone en los pastos y pican. Los adultos pueden infectar, pero es menos probable.

La garrapata de la imagen se conoce como garrapata de la estrella solitaria. Ciclo de vida zoonotico es prácticamente igual al de la Rickettsia. Los casos de ehrlichiosis al igual que en la rickettsia, han ido aumentando por la invasión del ser humano al hábitat de las garrapatas.

Figura 11 Gráfico que muestra un aumento en el número de casos reportados a Nivel de Estados Unidos...

Patogénesis

Se van a presentar principalmente en los granulocitos y macrófagos mononucleares en sangre periférica. Se puede diagnosticar mediante un extendido de sangre y viendo las mórulas, aunque la sensibilidad es muy baja.

Figura 12 Mórulas presentes en sangre características de la ehrlichiosis

Pueden haber dos tipos de células en cuanto al crecimiento que son las: células reticulares (RC) Y células densas (DC). Se relaciona la expresión de ciertas proteínas repetidas en tándem: TRP120 (Células Reticulares) y TRP47 (Células Densas) que estas proteínas actúan como factores de virulencia para establecer la infección.

Cuadro Clínico Es muy similar al cuadro de ricketssiosis solo que 42 % de los casos requieren hospitalización. Se da en edades medias de 50 años y afecta más que todo a hombres. Posee una tasa de mortalidad del 3 % y 17 % de los casos desarrolla complicaciones.

Síntomas comunes (muy similar a riquettsiosis):

Fiebre 97 % Cefaleas: 80 % Mialgias: 57 % Artralgias: 41 % Erupción de la piel: 21 % adultos, 66 % niños (por inmadurez inmune) Rash maculopapular: 10 % muy parecida a la erupción solo que mucho más

marcada.

Complicaciones: Principalmente a nivel de SNC produciendo meningitis o meningoencefalitis. A nivel de LCR esta bacteria se va a comportar como si fuese una infección por

virus por lo que vamos a encontrar o proteínas elevadaso células disminuidas (< 100 células / mm3).

Tanto rickettsiosis como ehrlichia van a presentar este cuadro, pero principalmente la ehrlichia, ya que su sitio ideal de propagación es el SNC.

Diagnostico o Inmunohistoquímica

o Serología : IFA es el más común, el más barato y el más fácil o Extendido de sangre: para detectar las mórulas pero su sensibilidad es muy

variable (25 % a 75 %) o PCR: No todos los laboratorios tienen o Cultivos celulares: Principalmente a nivel de laboratorios de referencia y

laboratorios de investigación.

Tratamiento o Tetraciclinas o Doxiciclina: 100 mg dos veces al día o intravenoso 2,2 mg/kg de peso.

o Se recomienda que se retire el medicamento a los 3 días de desaparecer la fiebre, por lo que la duración del tratamiento puede variar (5 a 10 días).

En pacientes embarazadas y en niños en desarrollo se recomienda dar Rifampicina 300 mg por día. Teratógeno!

Enfermedad de Lyme

Es una espiroqueta. La especie más común es la Borrelia burdorferi y normalmente es transmitida por garrapatas. Constituye la enfermedad por vector más frecuente en EEUU. Inicialmente se describió como un Eritema crónico migrans (ECM) y hasta 1975 se logra asociar a un vector. También es una enfermedad hemorrágica, y su Dx se dificulta por la brecha de tiempo que existe entre la picadura de la garrapata y las manifestaciones de la enfermedad, que puede ser de años.

Figura 13Eritema Crónicao Migrans caracteristico de Enf. de Lyme

Epidemiologia Europa

o Endémica

o Población general: 4 % o Alemania, Holanda y Suecia: 8-27 %

EEUU

o 82 % de estados del noreste o 64 382 casos entre 2003-2005

México

o 6,3 % seroprevalencia en población noreste

Borrelia burdorferi

Es una bacteria gramnegativa, de carácter helicoidal y microaerofílica y también es obligatoriamente intracelular. Carece de lipopolisacáridos pero posee flagelos le dan forma. Su capacidad metabólica es muy limitada y posee un cromosoma relativamente pequeño. Es la especie más relacionada con esta patogenicidad, sin embargo no es la única que la produce.

Entre los vectores en los que se ve más la bacteria tenemos; en Norte América al Ixodes scapularis e Ixodes pacificus, y en Europa, Asia y Africa al Ixodes persulcatus e Ixodes ricinus.

Las ninfas son las más peligrosas para el ser humano por el tamaño reducido y porque las más activas. Al ser tan pequeñas la persona no se da cuenta q fue picado.

Ciclo de Vida

Figura 14 Ciclo de Vida de B. Burdoferi

Vean que se relaciona con el venado cola blanca también y que algunos ratones pueden funcionar como hospederos y se ven afectados. En esta enfermedad van a ser también las ninfas el vector más importante para el ser humano. En nuestro quehacer médico, no vamos a enfrentar situaciones en las que debamos reconocer garrapatas, pero sí cuadros clínicos e historias, y es importante tener esto sobre el ciclo epidemiológico a la hora de historiar al paciente. Recuerden que las ninfas están posadas sobre los pastos altos esperando que pase el primer mamífero para alimentarse lo antes posible.

Manifestaciones clínicas Son tres formas o fases: Inf. Temprana Localizada, Inf. Temprana Diseminada e Inf. Tardía.

a) Infección temprana localizada Empieza con mordedura de garrapata. Su período de incubación es de 3-32 días (Casi un mes). La lesión clásica de este estadío consiste en una placa eritemato-violácea, indolora y crece en centrífuga mientras el centro se aclara. La imagen que vimos de Eritema Crónico Migrans.

Generalmente la localización frecuente son las extremidades inferiores, esto porque es más fácil para las garrapatas ya que se encuentran a menor altura.

Común que se acompañe de síntomas gripales:

Tos Rinitis Sinusitis Odinofagia Cefalea Linfadenopatía regional

Se pueden dar múltiples lesiones por diversas razones, por ejemplo por diseminación hematógena, por diseminación local de espiroqueta.

La presentación múltiple, en caso de tener uno, dos o hasta los tres agentes infecciosos vistos en esta clase. Esto se presenta en un 4 al 20 % de los casos y es más común en EEUU que en Europa

El diagnóstico se torna un poco más difícil ya que sólo un 25 % de los pacientes recuerda haber sido mordido por una garrapata.

Es importante en este estadio establecer un diagnóstico diferencial con ciertas enfermedades que tiene presentación similar, por ejemplo:

Granuloma anular Eritema pigmentado fijo Erisipela/Celulitis Tiña de cuerpo Dermatitis por contacto

En Europa, definen un segundo subestadío que definen como una linfadenosis benigna cutánea o Linfocitoma borrelial que es lo mismo. Ellos lo caracterizan como un pseudolinfoma de células B.

Figura 15 Otro tipo de lesión que puede causar este mismo patógeno. Esta presentación es común en Europa.

b) Infección temprana diseminada Va a presentar un inicio variable que va desde primera semana hasta meses más tarde. El problema de este estadio es que pueden pasar períodos asintomáticos por lo que paciente contrae la infección, tiene un pequeño “rash” que ignora, y a los meses sufre una recaída que puede ser de gran magnitud.

Afección

Sistema músculo esquelético (60 %) Piel (20-25 %) SNC (10 %) Corazón (5%)

Síntomas

Fiebre Cefalea Rigidez de nuca leve Dolor musculoesquelético generalizado Artralgias: Es de los síntomas más característicos Ataque al estado general

Dx diferencial con Fibromialgia.

c) Infección tardía Se pueden dar dos situaciones y esto va a clasificar el estadio en dos grupos.

1- Infección cronica por Borrelia Acrodermatitis crónica atrófica Artritis persistente de Lyme Neuroborreliosis

2- Manifestaciones por otros mecanismos, principalmente autoinmunes. Esta característica autoinmune es porque la bacteria hace mimentismo con células de la piel y del tejido esquelético.

Encefalopatía Cardiopatía dilatada de Lyme Artritis resistente a antibióticos

La dificultad más grande de esta presentación es que ya el agente no está en el cuerpo, y estas reacciones son autoinmunes en respuesta a la infección previa. Por lo tanto, la terapia antibiótica no es útil. Esto debe referirse a un especialista con carácter de urgencia. El Tx va a ir dirigido a frenar la respuesta inmune.

Acrodermatitis crónica atrófica

Esta afección se puede presentar en el momento o mucho tiempo después de que se haya presentado y tratado la enfermedad. No es por una resistencia al antibiótico, si no que el antibiótico no llego al sitio de la lesión o no fue 100% efectivo, por lo que queda cierta infección, y esta puede generar diferentes afecciones hasta años después de la primera infección.

La dermatitis se presenta con una coloración eritemato-azulada, presencia sistémica de edema, piel atrófica y transparente y lesiones inflamatorias y atróficas. También pueden presentarse nódulos firmes principalmente en codos, y estos pueden presentarse de forma solitaria o múltiple.

Figura 16 Acrodermatitis crónica atrófica

En cuanto a la histología de las lesiones vamos a encontrar un infiltrado inflamatorio por linfocitos y células plasmáticas con tropismo por vasos sanguíneos. Los estudios histopatológicos son para descartar otros diagnósticos diferenciales.

También se puede presentar lo que se llama un síndrome post- Lyme en el cual se van a presentar síntomas recurrentes e inespecíficos como fatiga, artralgias, cefalea, rigidez de nuca, parestesias, irritabilidad, insomnio o alteraciones de la memoria y la concentración. Este síndrome se asocia con enfermedad diseminada, mayor gravedad de la enfermedad al inicio o retraso en el inicio del tratamiento.

En la enfermedad de Lyme se pueden dar coinfecciones bacterianas produciendo que la enfermedad sea más grave y resistente al tratamiento en pacientes coinfectados. Las infecciones pueden ser por diversas bacterias como Ehrlichia, Bartonella yBabesia

Diagnóstico

Normalmente la PCR es lo más fácil, más sensible y lo más específico, pero al compararlo con las pruebas serológicas en los diferentes estadios vemos por ejemplo que en el estadio de infección temprana diseminada el % de sensibilidad es de solo 10-30% mientras que con pruebas serológicas es mucho mayor 70-90%. Esto se debe a que con poca cantidad de bacteria se da la enfermedad, por lo que en PCR no se registra bien. A continuación un cuadro comparando los porcentajes de sensibilidad entre las pruebas serológicas y de PCR.

El mejor método para diagnosticar la enfermedad de Lyme es el cultivo pero no es un procedimiento de rutina, sino que más bien se usa para investigación y en laboratorios especializados.

También pueden existir muestras que pueden ser recuperadas ya sea por biopsias de piel y lavado de lesiones, por extracción de LCR y por sangre. No se recomienda para rutina clínica, solo para ensayos clínicos

Tratamiento Doxiciclina 100 mg dos veces al día por 10-21 días Amoxicilina 500 mg tres veces al día por 14-21 días Cefuroxima 500 mg dos veces al día por 14-21 días

En caso de alergia, embarazadas o en niños menores de 9 años:

Azitromicina 500 mg 7-10 días Caritromicina 500 m 14-21 días Eritromicina 500 cuatro veces al día 14-

***Cuando el paciente ya está avanzado y requiere hospitalización se les da Ceftriaxona intravenosa, 2 g al día y posteriormente cuando ya haya normalizado se les da doxiciclina.

Transcrito por Mariano J. Yglesias M.