Rekommandationer for stamcellemobilisering/høst og ...
Transcript of Rekommandationer for stamcellemobilisering/høst og ...
Rekommandationerforstamcellemobilisering/høstog
højdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantationhosvoksne
UdarbejdetafudvalgunderDanskHæmatologiskSelskab2020
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
2
TilblivelsenafdisserekommandationerersketiettætsamarbejdemellemDanskHæmatologiskSelskab(DHS)ogDanskSelskabforKliniskImmunologi(DSKI).Udvalgetersammensatafrepræsentanterfrade6hæmatologiskecenterafdelingerogdedertiltilknyttedekliniskeimmunologiskeafdelinger,somifællesskabvaretagerstamcellemobilisering/høstogHDTmedauto-HSCT. OverlægeJetteSønderskovGørløv,Hæmatologiskafd.,RigshospitaletOverlægeAnneFischer-Nielsen,KliniskImmunologiskafd.,RigshospitaletAfdelingslægeEvaKannikHaastrup,KliniskImmunologiskafd.,RigshospitaletOverlægePärLarsJosefsson,Hæmatologiskafd.,HerlevHospitalOverlægePernilleAndersen,KliniskImmunologiskafd.,HerlevHospitalOverlægePerBoyeHansen,Hæmatologiskafd.,RoskildeSygehusAfdelingslægeTroelsHammer,Hæmatologiskafd.,RoskildeSygehusOverlægeSusanneGjørupSækmose,KliniskImmunologiskafd.NæstvedSygehusOverlægeThomasStaufferLarsen,Hæmatologiskafd.OdenseUniversitetshospitalCand.Scient.ChristianNielsen,KliniskImmunologiskafd.OdenseUniversitetshospitalOverlægeMichaelThorsgaard,Hæmatologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeCarolineJuhl-Christensen,Hæmatologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeBetinaSamuelsenSørensen,KliniskImmunologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeIlseChristiansen,Hæmatologiskafd.AalborgUniversitetshospitalOverlægeJohnBæch,KliniskImmunologiskafd.,AalborgUniversitetshospital
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
3
Indholdsfortegnelse Side1.Baggrund 4
1.1 Definitioner 4 1.2 Indikationer 4
2.Stamcellemobiliserendelægemidler 5 2.1G-CSF 5 2.2Plerixafor 53.Mobiliseringsstrategiergenerelt 6 3.1Steadystatemobilisering 7 3.2Kemo-G-CSFmobilisering 7 3.3AnvendelseafPlerixafor 84.Mobiliseringsstrategiersygdomsspecifikke 13 4.1Myelomatose 14 4.2DiffuststorcelletB-cellelymfom 14 4.3Mb.Hodgkin 14 4.4Mantlecellelymfom 14 4.5T-cellelymfom 14 4.6Follikulærtlymfom 14 4.7Transformeretfollikulært/lavmaligntlymfom 15 4.8CNSlymfom 15 4.9Burkittlymfom 15 4.10N/KT-cellelymfom,nasaltype 15 4.11Autoimmunesygdomme 155.Stamcellehøst 17
5.1Henvisning,ønsketantalCD34+ 175.2Patientforberedelse 18
5.3Aferesekatetre 195.4CD34+målingogtimingafafereseopstart 205.5Principperforaferese 215.6Høsteffektivitet 22
6.Procederingafstamcelleprodukterefteraferese 24 6.1Opbevaringogtransportafstamcelleprodukterførnedfrysning 24
6.2Volumenreduktion 24 6.3Kryopreservering 257.Procederingafstamcelleproduktvedre-infusion 29 7.1Optøning 29 7.2Re-infusion 298.Kvalitetskontrolafstamcelleprodukt 32
8.1Kvalitetskontrolafstamcellehøst-ogprodukt 329.LovgivningogVævscentertilladelse 3410.VurderingafpatientegnethedogcomorbiditetforudforHDT 35 10.1Alder 35 10.2Nyrefunktion 35 10.3Lungefunktion 36 10.4Hjertepumpefunktion 36 10.5Comorbiditetsscore 3611.HDTforløbet 38
11.1Konditioneringsregimer 38 11.2Patientlogistik 39 11.3Infektionsprofylakse 40 11.4SupportiveCare 45 11.5Transfusionsstrategi 5212.KontrolforløbefterHDT 55 12.1Organscreening 55 12.2Revaccinationsprogram 56 12.3Screeningforsekundærmalignitet 57
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
4
12.Appendiks 59
1.Baggrund
1.1 Definitioner
Vedautologhæmatopoietiskstamcelletransplantation(auto-HSCT)forståsenproces,hvorvedhæmatopoietiskestamceller,somermobiliseretogfjernet(”høstet”)fraenpatientogmidlertidigcryopreserveret,reinfunderesisammepatientefterhøjdosiskemoterapi(HDT).Formålethermederatgenetablerenormalknoglemarvsfunktionefterpotentielmyeloablativkemoterapi.Mobiliseredestamcelleriperifertblod(PBSC)fortrækkespga.enmerelempeligehøstprocedure(aferese)sammenlignetmedhøstafknoglemarv(1).TilligeseshurtigereengraftmentoggenetableringafknoglemarvsfunktionvedanvendelseafPBSC(2).Hæmatopoietiskestamcellercirkulererkunimegetbegrænsetantal,hvorformobiliseringfraknoglemarvtilblodbanenerennødvendigforudsætning.Tilmobiliseringanvendesgranulocyt-kolonistimulerendefaktor(G-CSF),entenaleneellersammenmedkemoterapi.Herudover,kananvendeschemokin-receptor(CXCR4)antagonistenplerixaforsammenmedG-CSFogevt.kemoterapi.(Sekapitel2-4).Høstprocedurenforegårvedaferese.Høstproduktetnedfryses(cryopreserveres)indtilbrug,hvordetoptøsogindgivesicentraltvenekateter48-72timereftersidstedosiscytostatika(sekapitel5-9).Højdosiskemoterapierensærdelestoksiskbehandling,hvorforderstilleskravtilalderogcomorbiditetiudvælgelsenafegnedepatienter.Cytopeniperiodenindtilengraftmentoggenetableringafknoglemarvsfunktionkræversærligunderstøttedebehandlingogpleje(sekapitel10-11).EftergennemhørtHDTmedauto-HSCTbørtilrettelæggesetopfølgningsprogrammedfokuspåimmunologiskrekonstitution,sentoksicitetogopsporingafsygdomsprogressionellerrelaps(sekapitel12)
1.2 Indikationer
Auto-HSCTefterHDTanvendesibehandlingenafmyelomatose,amyloidose,non-Hodgkinlymfomer,Hodgkinlymfomer(sekap.4)ogvisseautoimmunetilstande.Detliggerudenforrammerneafherværendeguidelinesatforholdesigtilspecifikkeindikationerforauto-HSCT,idetdissefastsættesafdesygdomsspecifikkegrupperunderDanskHæmatologiskSelskab(DHS).Overordnetseterdertaleomenbehandling,somtilbydesisåvelkonsoliderendeøjemedsomledi1.linjebehandling,såvelsomirelaps-situationervedmalignelymfo-ogimmunoproliferativesygdomme.Derertaleomentoksiskintensivbehandling,somtilbydesoptil”biologisk”alderpå65-(75)år.Behandlingenerpotentieltforbundetmedbetydeligmorbiditetogmortalitetpå1-6%,afhængigtafindikation.Dererderfortaleomenbehandling,somkunvaretagesafhæmatologiskespecialafdelingermedsærligekspertiseindenforområdet.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
5
2.Stamcellemobiliserendelægemidler
2.1G-CSF
Interaktionenmellemknoglemarvensstromaogdehæmatopoietiskestamcellererkompleksogkundelvistkendt.Stamcellernesadhæsiontilstromaetogdermed”homing”tilknoglemarvenopretholdesietkomplekstsamspilmellemadhæsionsmolekylerpåstamcellerne,herunderchemokinreceptorenCXCR4ogstromalereceptor-ligander,bl.achemokinetStromalcell-derivedfactor-1(SDF-1),ogsåbenævntchemokine(C-X-Cmotif)ligand12(CXCL12).StimulationafknoglemarvenmedG-CSFmedførerenekspansioniantalletafstamcellerogprogenitorcellertilligemedenproliferationogmaturationiretningafmodnegranulocytter.Denmyeloideekspansionmedførerbetydeligeforandringeriknoglemarvensmikromiljø.DersesøgetproteaseaktivitetogenreduktionaffunktioneltSDF-1/CXCL12,somundernormaleomstændighederdanneskonstitutivtafstromaet,ogsomspillerenheltcentralrolleiinteraktionenmedCXCR4pådehæmatopoietiskestamceller.HervedbrydesSDF1-CXCR4bindingenogdennormaleinteraktionshomeostase,hvorveddehæmatopoietiskestamceller/progenitorceller(underetbenævntCD34+celler)mobiliserestilperifertblod(3).
G-CSFfindesiDanmarksomfilgastrim,somerhumantgranulocyt-kolonistimulerendefaktorfremstilletvedrekombinantDNAteknikienE-colistamme(Neupogen®ellerbiosimilærtZarzio®ellerNivestim®),ellerLenogastrim,somerglykosylerethumantgranulocyt-kolonistimulerendefaktorfremstilletvedrekombinantDNAteknikigensplejsedeovariecellerfrahamstere(Granocyte®).Tilligefindespegyleredeformuleringeraffilgastrimiformafpegfilgastrim(Neulasta®)ogLipegfilgastrim(Lonquex®).Alledisselægemidlerkananvendestilstamcellemobilisering(4-6).Fordosering:Sekapitel3.Forbivirkninger:sewww.lmk.dk
2.2PlerixaforPlerixaforerenchemokinreceptorantagonist,somreversibeltblokererSDF-1/CXCL12bindingentilCXCR4.DenneblokeringmedførerendosisafhængigmobiliseringafHSCtilperifertblod,nårdetanvendesalene,såvelsomvedco-administrationafG-CSF.DersesenpeakkoncentrationafHSCiperifertblodefter9-14timernårplerixaforadministreressubcutant(7).Fåstudierergennemførtmedintravenøsadministration,somtilladerdoseringsammedagsomaferesegennemføres,idetpeakkoncentrationenafHSCsesalleredeefter4timer(8).PlerixaforsynesatkunnemobilisereenhøjerefraktionafmegetprimitivetidligestamcellerCD34+/CD38-,somharmåskeerforbundetmedstørreself-renewalpotentialeogderaftidligereengraftment.YdermeresynesPlerixaforatforstærkemobiliseringenafforskelligelymfocytfraktioner,herunderNK-celler,hvorvedenplerixaformobiliseretgraftpotentieltkangiveanledningtiltidligerelymfocytrecoveryoggenetableringafsufficientimmunrekonstitution.Denkliniskebetydningheraferdogendnuikkeafklaret(9,10).PlerixaforeriDanmarkindregistrerettilbrugsammenmedforudgåendeG-CSFtilstamcellemobiliseringtilpatientersomer”poor-mobilizers”(sekapitel3).Fordosering:Sekapitel3.Forbivirkninger:Sewww.lmk.dk
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
6
3.Mobiliseringsstrategiergenerelt
3.1SteadystatemobiliseringVedsteadystatemobiliseringforståsanvendelseafG-CSFaleneover4-7dage,hvorefteraferesekanpåbegyndes.Dennestrategianvendestypiskvedstamcellemobiliseringoghøstafraskedonoreriforbindelsemedallogenstamcelletransplantation,menkanogsåanvendesiforbindelsemedafereseforudforauto-HSCT.Mangetransplantationscentre,særligtiUSAforetrækkerdennestrategiiforbindelsemedstamcellemobiliseringafpatientermedmyelomatose,mensmaniDanmarktraditioneltanvenderkemo-G-CSFmobilisering.Vedsteadystatemobiliseringertoksicitetenselvsagtlaveresammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering,ogdeterlettereatprædikteremaksimumforCD34+stigningeniperifertblod.Stamcelleudbyttetperafereseerdogiflerestudiervistgenereltatværelavereendvedkemo-G-CSFmobilisering(se3.2)ogdermedkrævesflereafereserforatopnåtilstrækkeligtantalstamceller.Detteerensærligudfordringvedmyelomatose,hvorderoftestønskesmobiliseretoghøstettilflere(2-3)HDTforløb.Dererrapporteretheltoptil35%failures,defineretsommanglendeopnåelseafminimum2x106
CD34+/kglegemsvægt,vedsteadystatemobilisering.DenoptimaledoseringafFilgastrimerikkeendeligklarlagt,ogtrodsganskemangestudierertolkningenafdatabegrænsetafetmegetheterogentstudiedesign,hvadangårstudiepopulation:Raskedonorer/patienter,børn/voksne,diagnoser(lymfomer,myelomatose,solidetumorer),samtG-CSFtype(Filgastrim,Lenogastrim,Pegfilgastrim).DoseringafFilgastrimfra5mikrogram/kg/dagheltoptil32mikrogramkg/dagharværetprøvet,ligesomadministrationafG-CSFx1versusx2dagligtharværettestet.MestudbredtestrategierdogadministrationafG-GSF10mikrogram(1MIE)/kgsubcutantx1dagligtiminimum4dageføraferesestartogfremtilafsluttetaferese,typisk5-7dage(11-16).
3.2Kemo-G-CSFmobiliseringVedkemoG-CSFmobiliseringforståsanvendelseafG-CSFiforlængelseafbehandlingmedkemoterapi(priming).Detervelkendt,atantalletafcirkulerendehæmatopoietiskestamcellerstigeriforbindelsemedknoglemarvsregenerationefterkemoterapi.Denneegenskabblevudnyttetidetidligstestamcellemobiliseringsprotokoller,indenG-CSFvartilgængelig.Induktionenafrelativknoglemarvsaplasiinducererisigselvregenerationafhæmatopoiesen,ogkandesudenpga.uspecifiktoksiskeffektpåknoglemarvsstromaetpåvirkestromaetsfunktionellekapacitettilatfastholdestamcellerneiknoglemarven.VedatkombinerekemoterapienmedG-CSFmeddetspåvirkningafSDF1-CXCR4interaktionen,sombeskrevetunderpunkt3.1,opnåsensynergistiskeffekt.Iflerestudiererkemo-G-CSFvistatøgeCD34+udbyttetpr.afereseogdermedreducere
Steady-statemobilisering• Laveretoksicitetsammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering.• Laverestamcelleudbyttesammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering.• G-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
7
antalletafafereser.Udoverøgetudbyttepr.aferese,udnytteskemoversustumoraktivitetentilyderligeretumorreduktionoginduktionafminimalrestsygdom,forudenenreduktioniantalletafcirkulerendetumorcelleriafereseproduktet.Dererdogfortsatkontroversielt,hvorvidtlaveretumorcellekontaminationreelterforbundetmedbedrerelapsfrioverlevelse.Kemo-G-CSFmobiliseringenharogsåpotentielleulemper,idettimingenafafereseopstartermerevanskeligogmegetpatientafhængig,hvorforderkrævesdagligmålingafleukocyttalogCD34+taliregenerationsfasen.Komplikationsfrekvensen,hvadangårbehovfortransfusion,indlæggelseogantibiotikakrævendeinfektioner,erhøjeresammenlignetmedsteadystatemobilisering.Itilfældeafregulærbakteriæmiellerneutropenfebriliavildetoftesværevanskeligereatopnåtilfredsstillendeafereseudbytte(17).Detmestanvendtekemo-G-CSFmobiliseringsregimeeriv.cyklofosfamidefterfulgtaffilgastrimstimulering.Doseringenafcyklofosfamidharværevarierende,fra1g/m2heltoptil7g/m2.IDanmarkanvendestypiskenintermediærdoseringsvt.2g/m2(sekapitel4).Cyklofosfamidprimingkananvendespåtværsafsygdomskategorier,menfinderrutinemæssiganvendelsevedstamcellemobiliseringpåmyelomatosepatienter.Foratbegrænsekemoterapieksponeringenanvendesoftestsygdomsspecifikkemoterapi-primingvedmobiliseringafpatientermednon-Hodgkin-ogHodgkinlymfom.Hervedforstås,atstamcellemobiliseringenindlejresidenetableredestandardbehandling(R-)CHOP,(R-)CHOEP,(R-)ICE,(R-)DHAPetc.UafhængigtafkonditioneringsregimepåbegyndesG-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese(Sekapitel4).(11-16)
3.3AnvendelseafPlerixaforPlerixaforerindregistrerettilanvendelsesammenmedG-CSFtilstamcellemobiliseringpåpatientermedlymfomerogmyelomatosepåbaggrundaf2størrefaseIIIprospektiverandomiserededobbelblindedeplacebokontrolleredestudier(18,19).EMAgodkendelsenbaserersigpåanvendelsetilsåkaldte”poor-mobilizers”.Idissetostudieropnåedemarkantfleresuccesfuldmobiliseringpågennemsnitligfærreaferesedage.Flerestudierharvist,atplerixaforsammenmedG-CSF(overvejendeFilgastrim)effektivtkanmobiliserestamcellerhos60-90%afdepatienter,somtidligerehargennemgåetmindstetmislykketkonventioneltstamcellemobiliseringsforsøg(20).Derforeliggerkunfåprospektivedatapåtillægafplerixafortilkemo-G-CSFmobilisering,ogdataerbegrænsetafmegetstorheterogenisitetideanvendtekemoterapiregimer(21-22).Størstedelenafpatientervilkunnemobiliseresudentillægafplerixafor,ogdererderforstorinteresseiatkunneprædikteredepatienter,somer”poor-mobilizers”,ogsomikkevilkunnemobiliserespåkonventionelvismedG-CSFaleneellerkemo-G-CSF.Enrækkefaktorersom
Kemo-G-CSFmobilisering• Højeretoksicitetsammenlignetmedsteadystatemobilisering.• Højerestamcelleudbyttesammenlignetmedsteadystatemobilisering.• Oftestanvendessygdomsspecifikkemoterapipriming• G-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
8
relaterersigtilsygdomsbiologi,udbredningogisærdeleshedtidligerebehandlingogpatientalderprædiktererrisikoforutilstrækkeligstamcellemobilisering(12,23).
Fleregrupperharforsøgtatopstillealgoritmerforpræ-emptivanvendelseafplerixaforbaseretpåCD34+ogleukocytmålingeriforholdtiltidefterG-GSFopstart.FlereafdissealgoritmeranbefalerPlerixafor,hvisCD34+tal≤10-20x106trodsadækvatleukocytstigning.VedmegetlaveCD34+værdier0-2x106erdettrodsdokumenteretmuligt(24)tvivlsomt,ommanvedatanvendeplerixaforkanopnåsufficientCD34+udbytte.Ligeledessynesdetvanskeligereatopnåetsufficientmobilisering,hvisCD34+talleterfaldendeunderpågåendeaferese,sammenlignetmedsituationen,hvorCD34+talleterlavt(<10x106),mendogstigende.Fællesforalledeforeslåedealgoritmerer,atdebaserersigpåretrospektivedatafrasinglecenterstudier,hvorforenprospektivogoptimaltmulticenterevalueringerønskelig(25-28).Detersåledesvanskeligtumiddelbartatadapteredissealgoritmeriegeninstitution,idetflerefaktorersåsomvalgafkemoterapiregimertilmobilisering,detønskedemålformængdenafstamcelleroglogistisk/praktiskebegrænsningeriforholdtilhvormangeafereser,somkangennemføres,samtmulighedenforaferesehenoverweekender.
Prædiktorerfor”poormobilizers”:
• Alder>65år• Tidligerestrålebehandlingmodområdermedknoglemarv• >2linjerkemoterapi• Tidligerebehandlingmedstamcelletoksiskelægemidler
Melfalan,Fludarabin,• Refraktærsygdom• Extensivknoglemarvsinvolvering• Knoglemarvscellularitet<30%• Tidligeremislykketstamcellemobiliseringsforsøg
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
9
Overordnetkanfølgendealgoritmeværevejledendeforpræemptivanvendelseafplerixafor:
Planlagtaferesedagnr.
Leukocyttal CD34+ 0 +1 +2 +3 >+3
>5x109/log
stigende
<2x106/l FortsætG-CSF
FortsætG-CSF
Tillægevt.Plerixafor
FortsætG-CSF
Tillægevt.Plerixafor
FortsætG-CSF
Tlllægevt.Plerixafor
*AfbrydogplanlægnymobiliseringmedPlerixafor
>5x109/log
stigende
>2x106/log
<10x106/l
FortsætG-CSF
FortsætG-CSF
Tillægevt.Plerixafor
FortsætG-CSFTillæg
Plerixafor
FortsætG-CSFTillæg
Plerixafor
*AfbrydogplanlægnymobiliseringmedPlerixafor
>5x109/log
stigende
>5-10x106/log
faldende
FortsætG-CSF
G-CSFTillægevt.Plerixafor
G-CSFTllægevt.Plerixafor
G-CSFTillægevt.Plerixafor
*AfbrydogplanlægnymobiliseringmedPlerixafor
*HosenkeltepatientermedlavtCD34ogleukocyttalefterdag3,hvordetskønnesatdervilkommeenforsinketregenerationogstigningiCD34+tallet,kanovervejesfortsatG-CSFstimulationogsåefterdag3.
Vedpræ-emptivanvendelseafplerixaformåforventningertilhøstudbytteafstemmes,såledesatmantilstræberatopnåminimumsmåletforatkunnegennemføreétHDTforløb(≥ 2x106/kg).Ialletilfældemåforetagesenvurderingbaseretpådenaktuellepatientssituation.Vedbehovforremobiliseringsforsøgkanmanmedfordelogunderhensyntagentilremissionsstatusafgrundsygdommenladegå4-5uger,indennyprimingiværksættes,ligesomnytprimingregimemedHDAraCbørovervejes(29).Inoglesituationer(oftestmyelomatose),kanman,såfremtdenkliniskesituationtilladerdet,medfordelventeendnulængereogforlængeinduktionsbehandlingenmed1-3serier.Disseanbefalingereralenebaseretpåkliniskerfaring.Standarddoseringafplerixaforer0,24mg/kglegemsvægt/dagadministreret6-11timerindenpåbegyndelseafafereseogmedminimum4dagesforudgåendeG-CSFsvt.10mikrogramprkg.Forpatientermedlegemsvægt≤83kgmedanvendesfixeretdosispå20mg.DererikkesikkerevidensforatfordobleogdeleG-CSFdosis.DosisafPlerixaforbørikkeoverskride40mg/dag.G-CSFfortsættesdagligtoggives1timeførPlerixafor(typiskaftenenførplanlagtaferese).Derforeliggerdata,hvorplerixaforeradministreretsåtidligtsom15-17timerføraferesestart,ligesomdererdata,somindikereretmegettidligCD34+peakkun3timerefterplerixaforindgiftForeløbiganbefalesdogatfølgerekommandationenmedsubkutanadministration6-11timerføraferese.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
10
Itilfældeafnedsatnyrefunktionmedkreatininclearence20-50ml/minreduceresdosistil0,16mg/kg.Vedkreatininclearence<20ml/minogpatienterihæmodialysefindesingenerfaringer.
Referencer:
1. VellengaEetal.Autologousperipheralbloodstemcelltransplantationinpatientswithrelapsedlymphomaresultsinacceleratedhaematopoieticreconstitution,improvedqualityoflifeandcostreductioncomparedwithbonemarrowtransplantation:theHovon22study.BrJHaematol2001;114(2):319-26.
2. VoseJMetal.Autologoustransplantationforaggressivenon-Hodgkin'slymphoma:resultsofarandomizedtrialevaluatinggraftsourceandminimalresidualdisease.JClinOncol20021;20(9):2344-52
3. PetitIetal.G-CSFinducesstemcellmobilizationbydecreasingbonemarrowSDF-1Andup-regulatingCXCR4.NatureImmunology2002;3(7):687-94.
4. JuanKWetal.Pegylatedgranulocyte-colonystimulatingfactorversusnon-pegylatedgranulocyte-colonystimulatingfactorforperipheralbloodstemcellmobilization:Asystematicreviewandmeta-analysisJClinApher.2017Dec;32(6):517-542.
5. LanzaFetal.Acomparativeanalysisofbiosimilarvs.originatorfilgrastimincombinationwithplerixaforforstemcellmobilizationinlymphomaandmultiplemyeloma:apropensity-scoreweightedmulticenterapproach.AmJHematol.2017Sep;92(9):E557-E559
6. LisenkoKetal.Comparisonofbiosimilarfilgrastim,originatorfilgrastim,andlenograstimforautologousstemcellmobilizationinpatientswithmultiplemyeloma.Transfusion.2017Oct;57(10):2359-2365.
7. LilesWC,BroxmeyerHE,RodgerE,etal.MobilizationofhematopoieticprogenitorcellsinhealthyvolunteersbyAMD3100,aCXCR4antagonist.Blood.2003;102:2728-2730.
8. CashenAFetal.PhaseI/IIStudyofIntravenousPlerixaforAddedtoaMobilizationRegimenofGranulocyteColony-StimulatingFactorinLymphomaPatientsUndergoingAutologousStemCellCollection.BiolBloodMarrowTransplant.2017Aug;23(8):1282-1289.
9. JantunenE.Plerixaforformobilizationofbloodstemcellsinautologoustransplantation:Anupdate.ExpertOpinBiolTher.2014;14(6):851-61
10. WorelNetal.InfluenceofplerixaforonthemobilizationofCD34+cellsubpopulationsandlymphocytesubtypes.Transfusion.2017Sep;57(9):2206-2215
11. KoloninMG,SimmonsPJ.Stemcellmobilization,methodsandprotocols.Springerprotocols,HumanaPress.ISBN978-1-61779-943-3(eBook)
12. MohtyMetal.Autologoushaematopoieticstemcellmobilisationinmultiplemyelomaandlymphomapatients:ApositionstatementfromtheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.BoneMarrowTransplantation2014;49(7):865-72.
13. GiraltSetal.Optimizingautologousstemcellmobilizationstrategiestoimprovepatientoutcomes:consensusguidelinesandrecommendations.BiolBloodMarrowTranspl2014;20(3):295-308
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
11
14. GertzAM.Currentstatusofstemcellmobilisation.BritishJournalofHaematology2010150(6):647-62.
15. DuongHKetal.PeripheralBloodProgenitorCellMobilizationforAutologousandAllogeneicHematopoieticCellTransplantation:GuidelinesfromtheAmericanSocietyforBloodandMarrowTransplantation.BiologyofBloodandMarrowTransplantation2014;20(9):1262-73.
16. BensingerWetal.Improvingstemcellmobilizationstrategies:Futuredirections.BoneMarrowTransplantation2009;43(3):181-95.
17. KhouriJetal.NeutropenicfeverduringperipheralbloodprogenitorcellmobilizationisassociatedwithdecreasedCD34+cellcollectionandincreasedapheresiscollectiondays.JClinApher.2017Nov14.doi:10.1002/jca.21605
18. DiPersioJFetal,PhaseIIIprospectiverandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrialofplerixaforplusgranulocytecolony-stimulatingfactorcomparedwithplaceboplusgranulocytecolony-stimulatingfactorforautologousstem-cellmobilizationandtransplantationforpatientswithnon-Hodgkin'slymphoma.JClinOncol.20091;27(28):4767-73
19. DiPersioJFetal.PlerixaforandG-CSFversusplaceboandG-CSFtomobilizehematopoieticstemcellsforautologousstemcelltransplantationinpatientswithmultiplemyeloma.Blood.2009;113(23):5720-6.
20. TanhehcoYCetal.TheevolvingroleofPlerixaforinhaematopoieticprogenitorcellmobilization.Transfusion2013;53(10):2314-26.
21. DuganMJetal.Safetyandpreliminaryefficacyofplerixafor(Mozobil)incombinationwithchemotherapyandG-CSF:anopen-label,multicenter,exploratorytrialinpatientswithmultiplemyelomaandnon-Hodgkin'slymphomaundergoingstemcellmobilization.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):39-47.
22. ZhuJetal.Plerixaforandgranulocyte-colony-stimulatingfactorformobilizationofhematopoieticstemcellsforautologoustransplantationinChinesepatientswithnon-Hodgkin'slymphoma:arandomizedPhase3study.Transfusion.2018Jan;58(1):81-87.
23. OlivieriJ.Predictingfailureofhematopoieticstemcellmobilizationbeforeitstarts:thepredictedpoormobilizer(pPM)score.BoneMarrowTransplant.2018Jan12.doi:10.1038/s41409-017-0051-y
24. BilginYMetal.EvaluationoftheDutchguidelineforjust-in-timeadditionofplerixafortostemcellmobilizationinpatientswhofailwithgranulocyte-colony-stimulatingfactor.Transfusion2015;55(5):1021-7.
25. JantunenEetalKineticsofbloodCD34(+)cellsafterchemotherapyplusG-CSFinpoormobilizers:implicationsforpre-emptiveplerixaforuse.AnnHematol.2012Jul;91(7):1073-9.
26. PartanenA.Preemptiveplerixaforinjectionaddedtopegfilgrastimafterchemotherapyinnon-Hodgkinlymphomapatientsmobilizingpoorly.AnnHematol.2017Nov;96(11):1897-1906.
27. MohtyMetal.Plerixaforinpoormobilizerswithnon-Hodgkin'slymphoma:amulti-centertime-motionanalysis.BoneMarrowTransplant.2018Mar;53(3):246-254
28. DouglasKWetal.UKconsensusstatementontheuseofplerixafortofacilitateautologousperipheralbloodstemcellcollectiontosupporthigh-dosechemoradiotherapyforpatientswithmalignancy.JClinApher.2018Feb;33(1):46-59
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
12
29. TarellaCetalHigh-doseara-Cwithautologousperipheralbloodprogenitorcellsupportinducesamarkedprogenitorcellmobilization:anindicationforpatientsatriskforlowmobilization.BoneMarrowTransplant.2002Dec;30(11):725-32
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
13
4.Mobiliseringsstrategiersygdomsspecifikke
ForuddybendeinformationogspecifikkeindikationerforHDTmedauto-HSCThenvisestildesygdomsspecifikkenationalebehandlingsrekommandationerogrekommandationerforstamcelletransplantationunderDanskHæmatologiskSelskab.IDanmarkanvendesheltovervejendekemo-G-CSFmobiliseringmedkemoterapi-primingmedenkelt-ellerflerstofs-kombinationsregimermedaktivitetoverforgrundsygdommen.Valgafbehandlings-ogprimingregimerkanvariere,mennedenforerfordeenkeltesygdommeanførtdemestalmindeligtanvendtemobiliseringsregimer.UafhængigtafvalgafmobiliseringsregimeanbefalesopstartafG-CSFstimulation10mikrogram/kglegemsvægtfradag-4.Førsteplanlagteaferesedagdefineressomdag0,somforetrækkesatværemandage.Hervedoptimeresmulighederforatgennemføredetnødvendigeantalafereserindenweekenden.Følgendeanbefalingerbyggerpådataindhentetfrade6hæmatologiskecenterafdelingeriDanmark.Kundehyppigstanvendtemobiliseringsregimerermedtaget.Vedallelymfomtypertilstræbessomudgangspunktetsamletafereseresultatpåmin.2x106CD34+/kgmåltpåproduktetførnedfrysning.Oftestindividualiseresmåletafhængigtafmobiliseringskinetikken.Vedmyelomatosetilstræbesoftestetsamletafereseresultatsomtillader2-3HDTforløb.Vedr.minimumskravforantalletafCD34+celler,sekapitel5.1.Vejledendeoversigt:
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
14
4.1Myelomatose Auto-HSCTanvendesrutinemæssigti1.linje-behandlingenafyngremyelomatosepatienteroptil65-(70)år(1).DervilofteværeindikationforHDTmedauto-HSCTsomkonsolideringvedførsteprogression,forudsatatvarighedenafførsteremissionharværettilfredsstillende.Efterinduktionsbehandlingogveddokumenteretresponsgivesstamcellemobiliserendebehandlingmedhøjdosis-cyklofosfamid2g/m2.4.2DiffuststorcelletB-cellelymfomAuto-HSCTanvendesvedrelaps/refraktærsygdom.Typiskgivessomsalvage-behandlingR-ICEellerR-DHAP,ligesomR-GDPkananvendes.Vedkemosensitivsygdomgennemføresstamcellemobiliseringoghøstefter2.eller3.induktionsbehandling(2).Somhovedregelgennemføresstatusundersøgelser(PET-CTogvedknoglemarvsinvolveringknoglemarvsundersøgelse)efter2.behandlingsserie..4.3Mb.HodgkinAuto-HSCTanvendesvedrelaps/refraktærsygdom.Typiskgivessomsalvage-behandlingICE,GDPellerDHAP.Vedkemosensitivsygdomgennemføresstamcellemobiliseringoghøstefter2.eller3.induktionsbehandling(3).Somhovedregelsgennemføresstatusundersøgelser(PET-CTogvedknoglemarvsinvolveringknoglemarvsundersøgelse)efter2.behandlingsserie.4.4MantlecellelymfomKonsoliderendeauto-HSCTanvendessom1.linje-behandling.IhenholdtilDenNordiskeMantlecelleprotokol(R-MaxiCHOP/R-AraCalternerende)lavesstatusundersøgelserinkl.knoglemarvsundersøgelseefter4.eller5.seriekemoterapi,ogvedsufficientresponshøstespatientenefter6.behandlingsomerHD-araC(3g/m2vedalder<60årog2g/m2vedalder≥60år)(4).4.5PerifertT-cellelymfomKonsoliderendeauto-HSCTanbefalesiforlængelseaf1.linje-behandlingtildeflesteperifereT-cellelymfomer,dogundtagetALCLALK+.Vedgodtresponshøstespatientenefter4.eller5.CHOEP(vedalder<60år)ellerCHOP(vedalder>60år)(5).Relaps-patienter,somikketidligereerautologttransplanteret,ogsomikketiltænkesallo-HSCT,kanireglenhøstesundersalvage-behandlingmedICEellerDHAPellerlignende(sekap.4.2DLBCL).4.6FollikulærtlymfomPatienteroptil65(-70)årmedtidligtrelaps(<3år)efter1.linjeimmunkemoterapiellervedhøjrisikoFLIPIog/eller2.ellersenererelapsogkemosensitivsygdombørovervejesbehandletmedHDTogauto-HSCT(6).Dererikkekonsensusfor,hvornårdissepatienterskalstamcellehøstes,
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
15
menstamcellehøstbørunderalleomstændighedergennemføresindenpåbegyndelseafstamcelletoksiskbehandling(f.eksfludarabin).TypiskanvendesprimingmedHD-cyklofosfamid2g/m2ellerR-CHOP.4.7Transformeretfollikulærtlymfom/lavmaligntlymfomAfhængigaftidligereanvendteregimerkanpatienternef.eks.høstesefterbehandlingmedR-CHOP,R-CHOEP,R-ICEellerR-DHAP.Seovenfor(7,8)4.8CNSlymfomHDTmedauto-HSCTsomkonsolideringefterinduktionsbehandlingmedMTX-AraC-Thiotepa-Rituximab(MATRix)ogkonditioneringmedBCNU-Thiotepakananvendessomkonsoliderende1.linjeellerrelapsbehandlingtilyngrepatienter60-(65)årmedPCNSL(9,10).Stamcellemobiliseringforetagestypiskefter2.behandlingmedMATRix.4.9BurkittlymfomPga.desærdelesgoderesultaterved1.linje-behandlingtilråderdendanskeBurkitt-lymfomgruppeikkeauto-HSCTsomkonsolideringi1.linje.Vedrefraktærsygdom/relapserprognosensærdelesdårlig.Derfindeskunfåstudier,somomhandlerdenoptimalebehandlingafvoksnepatientermedentenprimærrefraktærsygdomellerrecidivafsygdommen.Somsalvage-kemoterapikanforsøgesmedR-ICEellerR-DHAP,somereffektivtvedandretyperafhøjmalignelymfomer(seovenfor).4.10NK/T-cellelymfom,nasaltypeEnsjældenformformaligntlymfomerekstranodalNK/T-cellelymfom,somersærdelesresistentforantracyclinholdigkemoterapi.NK/TcellelymfomnasaltypeoptrædermerehyppigtiAsien.DererpubliceretgodebehandlingsresultatermedsalvagebehandlingmedSMILE-regimet(dexametason,methotrexat,ifosfamid,etoposidogoncospar)ogkonsolideretHDTmedauto-HSCT,hvorkonsolideringenbestårBEAM,alternativtietoposid,cyclofosfamidogTBI(11).4.11AutoimmunesygdommeNogleautoimmunesygdommesåsomsystemisksclerodermiogMultipleSclerosekanmedfordelbehandlesmedHDTmedauto-HSCTudenandenindledendebehandlingendmobiliseringmedHD-cyklofosfamid.KonditioneringenbestårafHD-cyklofosfamidogATGsamtSolu-Medrolihøjedoser.Patientudvælgelseneraltafgørendehosdennepatientgruppe.Hvispatienterneerforprægetafderesgrundsygdom,erderøgetrisikoforpermanentesenfølger(12).
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
16
Referencer:
1. GayFetal.Chemotherapypluslenalidomideversusautologoustransplantation,followedbylenalidomideplusprednisoneversuslenalidomidemaintenance,inpatientswithmultiplemyeloma:arandomised,multicentre,phase3trial.LancetOncol.2015;16(16):1617-29.
2. GisselbrechtCetal.Rituximabmaintenancetherapyafterautologousstem-celltransplantationinpatientswithrelapsedCD20(+)diffuselargeB-celllymphoma:finalanalysisofthecollaborativetrialinrelapsedaggressivelymphoma.JClinOncol2012;30:4462-9.
3. RanceaMetal.High-dosechemotherapyfollowedbyautologousstemcelltransplantationforpatientswithrelapsed/refractoryHodgkinlymphoma.CochraneDatabaseSystRev.2013
4. GeislerCHetal.Long-termprogression-freesurvivalofmantlecelllymphomaafterIntensivefront-lineimmunochemotherapywithinvivo-purgedstemcellrescue:anon-randomizedphase2multicenterstudybytheNordicLymphomaGroup.Blood2008;112(7):2687-93.
5. d'AmoreFetal.Up-frontautologousstem-celltransplantationinperipheralT-celllymphoma:NLG-T-01.JClinOncol.2012;30(25):3093-9.
6. DreylingMetal.ESMOGuidelinesWorkingGroup.Newlydiagnosedandrelapsedfollicularlymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2014;25:76-82.
7. VillaDetal.Favorableoutcomesfromallogeneicandautologousstemcelltransplantationforpatientswithtransformednon-follicularindolentlymphoma.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:1813-8.
8. CasuloCetal.Transformedfollicularnon-Hodgkinlymphoma.Blood.2015;125:40-7.9. FerreriAJ,editorAdditionofThiotepaandRituximabtoantimetablolitessignificantly
improvesoutcomeinprimaryCNSLymphoma:FirstrandomizationoftheIELSG32Trial.InternationalConferenceonMalignantLymphomas;2015;Lugano,Switzerland
10. SoussainCetal.Intensivechemotherapyfollowedbyhematopoieticstem-cellrescueforrefractoryandrecurrentprimaryCNSandintraocularlymphoma:SociétéFrançaisedeGreffedeMoëlleOsseuse-ThérapieCellulaire.JClinOncol.2008May;26(15):2512-8.
11. KimSJetal.InductiontreatmentwithSMILEandconsolidationwithautologousstemcelltransplantationfornewlydiagnosedstageIVextranodalnaturalkiller/T-celllymphomapatients.AnnHematol.2015;94(1):71-8.12. RebeiroPetal.Theroleofautologoushaemopoieticstemcelltransplantationinthetreatmentofautoimmunedisorders;InternMedJ.2016;46(1):17-28.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
17
5.Stamcellehøst
5.1.HenvisningogønsketantalCD34positivecellerAnbefaling:Enhenvisningtilhøstafstamcellerogreinfusionskalforeliggeførprocedurenpåbegyndes.Henvisningentilstamcellehøstbørindeholde
• Patientidentitet• Tentativtidsplanforhøst• ØnsketantalafCD34positiveceller/kgpatientvægt• Produkttype• Autoriseretsignatur(papirformat/digitalautoriseretsignatur)
Oplysningeromforudgåendekemoterapi,mobiliseringsregime,komorbiditetogdiagnosekanværenyttigeinformationeriforholdtilatkunnevurderepatientensmobiliseringsevne,samteffektivitetafhøsten(sidstenævntef.eks.vedamyloidose).Henvisningentilreinfusionafstamcellerbørindeholde
• Recipientidentitet• Reinfusionsdato• ØnsketantalCD34positiveceller/kgpatientvægt• Patientvægt• Produkttype,såfremtderkanværeflere• Autoriseretsignatur(papirformat/digitalautoriseretsignatur)
Baggrund:Konsensuspåminimum2x106CD34positiveceller/kgpatientvægtmåltpåproduktførnedfrysningervalgtudfradegenerelleinternationaleanbefalingerfraekspertgrupper,publikationeroverstudier,surveys,reviews,workingpartiesiEBMT,guidelinesherunderFACT-JACIEstandard7thedition(1,2,3,4,5).
Referencer:
1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.2. GiraltSetal.ASBMT.OptimizingStemCellMobilizationStrategiestoImprovePatient
Outcomes:ConsensusGuidelinesandRecommendations.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:295-308.
3. DuongHK.PBSCmobilizationGuidelinesfromASBMTBiolBloodMarrowTranspl20144. JatunenEandFruenhaufS.Importanceofbloodgraftcharacteristicsinauto-SCT:
implicationsforoptimizingmobilizationregimens.BoneMarrowTransplant.2011;46:627-635.
5. BensingerWetal.Factorsthatinfluencecollectionandengraftment.JClinOncol.1995;13:2547-2555.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
18
5.2PatientforberedelseInformationogsamtykke:Patientenskalinformeresomprocedurenoghavemulighedforatstillespørgsmål.Detteskaldokumenteresiformafinformeretsamtykkeihenholdtillokaleretningslinjer.Behandlingsansvarliglægeskalindhenteinformeretsamtykkeogudtagningsansvarliglægesikre,atderforeliggerinformeretsamtykke.Dokumentationominformeretsamtykkeskalgemmesihenholdtilgældendelovgivningogstandarder(1,2,4).Enpraktiskløsningkanværeetafkrydsningsfeltpårekvisitionen,derangiver,omdererindhentetinformeretsamtykke,uansetihvilkenafdelingstamcellehøstenudføres.Medicinskvurdering:Vedhenvisningtilstamcellehøst,skalderforeliggeretningslinjerformedicinskvurderingafpatienten.Detteindebærerenvurderingafrelativekontraindikationerforstamcellehøsteniformafenopvejningaffordeleogrisiciforpatienten.DeranbefalesskærpetopmærksomhedvedpatienteriAK/trombocytfunktionshæmmendebehandlingmedforudgåendeovervejelservedrørendejustering/pauseringafdenne.Pågåendeinfektionerikkeenkontraindikation,menderskalværetagetstillingtilevt.antibiotiskbehandling.Kardiologiskvurderingindgårsomendelafdensamledepatientbehandling,ogdererikkekravomEKG,medmindrederforeliggerkardiologiskindikation.Dagenførellerpådagenforstamcellehøstskalderforetagesenvurderingafpatientensalmenetilstandogblodprøvesvariforholdtilomstamcellehøstskalgennemføres,f.ekspågåendeinfektion.ForudforstamcellehøstskalderforeliggestamcellehøstblodprøvesvariformafEVF,leukocyttalinkl.differentialtælling,antalskoncentrationafCD34+talsamtsmittemarkører(anti-hiv,HBsAg,anti-HBc,anti-HCVsamtsyfilisscreening).AntalskoncentrationenafCD34+celleriperifertblodvilangive,omdererindikationforopstart(seogsåafsnit5.4).Smittemarkørerskaltagesihenholdtilgældendelovgivningogstandarderogmåmaksimaltvære30dagegamlepåhøstdagen(1,3).SmittemarkørerskalanalyserespåetafStyrelsenforPatientsikkerhedsgodkendtetestcentreihenholdtilvævsloven(3).Smittemarkørerskaltagesafhensyntilevt.smitterisikounderopbevaringafproduktet.Screeningspositiveprodukterskalopbevaressåledes,atsmitterisikominimeres,f.eksvedopbevaringafprodukterpositiveforsmittemarkøreriseparatfryserelleridedikeretområdeikvælstofidampfase(1,3).Deøvrigeblodprøveranvendesmhp.optimalindstillingafopsamlingspræferenceunderstamcellehøsten.Enstigningileukocyttalkanogsågiveenindikationfortimingafstamcellehøst,specielt,hvisdereranvendtkemomobilisering(seogsåafsnit3.2).Detkanderudoveranbefalesathavemåltudgangsværdierforhenholdsvis:Hb,Na+,K+ogCa++.UnderstamcellehøstenvilniveauetafCa-ionerfalde,idetderanvendescitratsomantikoagulans,ligesomenforskydningafelektrolytterkanforekomme(seogsåafsnit5.5).Dererrisikofortrombocytopeni,somfølgeafproceduren,hvilketspecieltgørsiggældendevedprocederingafetstortblodvolumen(LargeVolumeLeukapheresis)(5,6).
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
19
Følgendegrænseværdierforblodprøveranbefales:Hb≥5,0mmol/LTrombocyttal≥20mia/LCa++,Na+ogK+inormalområde.Eventuelletransfusionerskalforegåindenellerefterstamcellehøstenogikkeunder,dadettevilforstyrreafereseudstyretsindstillingafinterface(lagdelingafcellelagundercentrifugeringen),hvilketpotentielvilforringehøsteffektiviteten.
Referencer:
1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.2. BekendtgørelseafSundhedslovenhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/9033. Bekendtgørelseaflovomkravtilkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævog
celler(Vævsloven).https://www.retsinformation.dk/eli/lta/2014/9554. Vejledningominformationogsamtykkeogomvideregivelseafhelbredsoplysninger
https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=210765. GiraltSetal.ASBMT.OptimizingStemCellMobilizationStrategiestoImprovePatient
Outcomes:ConsensusGuidelinesandRecommendations.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:295-308.
6. DuongHK.PBSCmobilizationGuidelinesfromASBMTBiolBloodMarrowTranspl2014
5.3Aferesekatetre Stamcellehøstkanforetagesviaperiferellercentraladgang.Vedanlæggelseafcentraladgangskalpatientenforindeninformeresomrisiciveddette.Periferadgangkananlæggesultralydsvejledtiafereseambulatoriet(1).Stamcellekatetreskalhaveenviskaliberogkonsistensforatsikretilstrækkelighøjtin-letflowpå80ml/min(flowfrapatiententilmaskinen).Iforbindelsemedperiferadgangkandialysekatetreanvendes,mensdervedul-vejledtperiferadgangkananvendes45mmlangevenflon(16-17G).Vedcentraltkateteranvendesetstiftdobbeltløbetkateter,f.eks.Quintonkateter(2,3).
Referencer:
1. GopalasingamNetal.Asuccessfulmodeltolearnandimplementultrasound-guidedvenouscatheterizationinapheresis.JClinApher2017;1-7.
2. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.GiraltS.Optimizingautologuousstemcellmobilizationstrategiestoimprovepatientoutcomes.Consensusguideline2014.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
20
5.4CD34+målingogtimingafafereseopstart Anbefaling: ISHAGE (International Society of Hematotherapy and Graft Engineering) flowcytometrisk gatingstrategimedsingle-platformassaybøranvendestilmålingafCD34+celler(1,2,3).AntalCD34+celleriperifertblodvedopstartafaferesesammemorgenellerdagenfør:
• <10CD34+celler/µL:Sjældentopstartafaferese,menkanovervejesafhængigtafpatient/diagnose.
• 10-20CD34+celler/µL:Opstartafafereseafhængerafpatientensmobiliseringskinetik.• >20CD34+celler/µL:Sædvanligvisopstartafaferese.
Baggrund:Identifikation af stamceller: Der er generelt konsensus om at ekspression af molekylet CD34definerer en celle som værende en hæmatopoietisk stamcelle. Der bør dog skelnes mellemtermerne CD34 positive celler og stamceller, da en CD34 positiv cellepopulation indeholderfunktionelt meget forskellige CD34+ subpopulationer. Fordelingen af disse afhænger af kilden,patologi,behandling,mådenhvorpåcellerhøstesogexvivobehandlingenafcellerne.SåselvomdeflestehæmatopoietiskestamcellerudtrykkerCD34,erdetikkeensbetydendemedatalleCD34+cellererstamceller.Trodsdettefaktum,erderoftestpositivkorrelationmellemantalletafCD34+cellerperkilopatientvægtogtidentilhæmatopoietiskeengraftment.Derersåledesilitteraturenbred enighed om at markøren CD34+ er en velegnet surrogatmarkør til identifikation afselvfornyende,pluripotentehæmatopoietiskestamceller(1,2,3).Trodsforskelleihøsteffektivitetmellem forskellige mobiliseringsregimer, korrelerer præ-aferese CD34+ antallet i perifert blodoverordnetgodtmedmængdenafCD34+cellerihøstproduktet.SometmålforhvorvidtmanskalpåbegyndeaferesepåetmåltCD34+tal,kanmansommålforprognoseforantalhøstedeCD34+celleranvendeflg.overordnenderetningslinjer:Det opsamlede antal CD34+ celler x 106 pr. kg kropsvægt er ca. 1/10 af detmålte antal CD34+cellerpr.µLperifertblod.Dvs.vedetmorgentalpå45CD34+cellerpr.µLkander forventesethøstudbyttepå4,5x106CD34+celler/kg(4).Flerefaktorerkandogpåvirkeudkommet,herunderleukafereseudstyr,forløbafaferesenellerpatientrelateredefaktorer(eks.leukocyttal,diagnose).Stamcellehøstkanopstartes,hvismanforventeratkunneopnåmindst1mioCD34+celler/kg.
Referencer:
1. Barnett D et al. (1999). Guideline for the flow cytometric enumeration of CD34+haematopoietic stem cells. Prepared by the CD34+ haematopoietic stem cell workingparty. General Haematology Task Force of the British Committee for Standards inHaematology.ClinLabHaematol.1999;21(5):301-8.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
21
2. Sutherland D et al (1996) The ISHAGEGuidelines for CD34+ Cell Determination by FlowCytometry.JournalofHematotherapy5:213-226(1996)
3. Sutherland D.R., Keeney M., Gratama J.W (2003) Enumeration of CD34+ hematopoieticsem and progenitor cells, p.6.4.1-6.4.23. Current Protocols in Cytometry by J.P.Darzynkiewieczetal.
4. DouglasK,Experiencewithapheresisproceduresafterplerixaformobilization:Fruehauf,Zeller&Calandra(eds).Noveldevelopmentsinstemcellmobilization:focusonCXCR4.Springer2011.
5.5PrincipperforafereseBaggrund:Denmestanvendtemetodeforopsamling(høst)afhæmatopoietiskestamcellereraferese.Metodenanvendesbådeiforbindelsemedallogeneogautologetransplantationsforløb.MåleteratopnåsåhøjtetantalCD34+stamcellersommuligtveddenenkeltehøst(højhøsteffektivitet),samtidigmedattilblandingaføvrigecelletyperminimeres.Detgrundlæggendeprincipforcelleopsamlinger,atmanudnyttercellernesforskelligevægtfylde.Nårfuldblodfrapatientenføresoveriafereseudstyrettilsættesantikoagulans(citrat),dernæstseparerescellernevedcentrifugeringitrelag.Derødeblodlegemerhardenhøjestevægtfylde,ogdevilderforlæggesignederst.Detmidterstelagbetegnesbuffycoatinterfaceogindeholdertrombocytter,leukocytterogCD34+stamceller.Detøverstelagbestårafplasma.Blandtcellerneiinterfaceerdermindreforskelleivægtfylde,mengrænserneoverlapper,ogopsamlingafenvismængdetrombocytterogøvrigemononukleærecellerkanikkeheltundgås.Derfindes2systemerianvendelsetilstamcellehøst,baseretpåhenholdsvisintermitterendeversuskontinuerligopsamling.OpsamlingafdeCD34+stamcellerkanløbendeoptimeresvedfinjusteringafaferesemaskinensindstillingerunderproceduren.Pånyereapparaturforegårdennefinjusteringautomatiskviaoptiskesensorer.Øvrigeceller(erytrocytter,trombocytter)samtplasmareturneressåvidtmuligttilpatienten.Afhængigafprocedurensvarighedvilpatientendesudenmodtageenikkeubetydeligmængdeantikoagulansvedreturløbet.Dettepåvirkerniveauetafcalcium-ioneriblodet,hvorfortilførselafCa2+kanværenødvendig.SymptomerpåfaldendeniveauafCa2+-ionereriførsteomgangsåkaldtcitratføling,somvisersigiformafsitrenilæberogfingerspidser.Calciumkantilføresentenprofylaktiskellervedsymptomer,dettegøresenteniformafbrusetabletterellersominfusionudfraforudgåendemålingafserumCa2+.Samletsetkander,afhængigafafereseapparaturogpatientvariation,væreforskelpåbådehøsteffektivitet,produktvolumenogandelenaføvrigecellersommedtagesiproduktet.Daproduktetsvolumendesudenkanvariere,kandetefterfølgendeværenødvendigtatudførevolumenreduktionforatopkoncentreredeopsamledeCD34+stamceller(seafsnit6.2).
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
22
Referencer:
1. WuFetal.ComparingperipheralbloodstemcellcollectionusingCOBESpectra,HaemoneticsMCS+andBaxterAmicus.TransfusionandApheresisScience2012;47:345-350.
2. BrauningerSetal.Mobilizedallogeneicperipheralstem/progenitorcellapheresiswithSpectraOptiav.5.0,anovel,automaticinterface-controlledapheresissystem:resultsfromthefirstfeasibilitytrial.VoxSanguinis2011;101:237-246.
5.6HøsteffektivitetHøsteffektivitet(collectionefficiency,CE)angiver,hvorstorenprocentdelafdeperiferecirkulerendeCD34+celler,deropsamlesunderenstamcellehøstmedhensyntagentilvolumenafprocederetblod(2).StudierharvistenlineærsammenhængmellempræafereseperifertCD34talogindholdetafCD34+celleriproduktet.Dettetagerdogikkehensyntildetprocederedeblodvolumen.HvispatientenmobilisererCD34+cellertilperifertblodunderhøstenvilman,vedatøgevolumenafprocederetblodvolumen,kunneøgeantalletafopsamledeCD34+celler.Høsteffektivitetkanudregnespåtomåder.Enmetode,hvordertageshensyntilpost-afereseCD34taliperifertblod(benævnesilitteraturenCE1)samtenmetode,hvormanikketagehensyntilpost-afereseCD34+talletiperifertblod(benævnesCE2).SomstandardiDanmarkanvendesCE2.Formel:
𝐶𝐸2 % = !"#!$ !"#$ ! !"! ! !"#$%&' !" !"#$%#&$ !"#$%&%"%' ! !"#!$ !"#$ /!" ! !"#$%"# !"#$
x100%
Anvendelseafhøsteffektivitet:Kvalitetskontrolafafereseprocedurenog–maskinerne(3):
• MonitoreringafCEovertid(statistiskproceskontrolmedkontrolkort).• Performanceafindividuellemaskiner.• Valideringafnyemaskiner.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
23
Forudsigelseafhøstresultatet(CD34predictiontool):Vedbrugafenantagetellerkendthøsteffektivitet(medianCE2)kanformlenanvendestilatforudsigeresultatetafstamcellehøsten:
𝐴𝑛𝑡𝑎𝑙 𝐶𝐷34 𝑥 10!𝑖 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡= 𝑀𝑒𝑑𝑖𝑎𝑛 𝐶𝐸2 𝑥 𝐶𝐷34 /𝑚𝑙 𝑖 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑓𝑒𝑟 𝑏𝑙𝑜𝑑 𝑥 𝑚𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑑𝑒𝑟𝑒𝑡 𝑓𝑢𝑙𝑑𝑏𝑙𝑜𝑑
MedianCE2erdenmedianehøsteffektivitetudregnetfordetpågældendecenter.Ihverdagenkanhøsteffektivitetenanvendessomparameterforhvorstortetblodvolumen,derskalprocederesforatopnådetønskedeantalCD34+celleriproduktet.Eksempelviskanenøgningtil2,7xblodvolumenbetydeatdetønskedeantalcellerkanopsamlespåénhøstdag.Omvendtkandetprocederedeblodvolumensænkestilf.eks1,5xblodvolumenhvisenpatientharethøjtpræafereseCD34tal,hvilketførertilathøstenafsluttestidligerepådagen.
Referencer:
1. HosingCetal.PeripheralbloodstemcellyieldcalculatedusingpreapheresisabsoluteCD34+cellcount,peripheralbloodvolumeprocessedanddonorbodyweightaccuratelypredictsactualyieldatmultiplecentres.Transfusion2014;54(4):1081-1087
2. CousinsAFetal.HPC-AdosepredictionontheOptiacellseperatorbasedbenchmarkCE2collectionefficiency:Promotingclinicalefficiency,minimizingtoxicity,andallowingqualitycontrol.JClinAph2015;30:321-328.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
24
6.Procederingafstamcelleprodukterefteraferese_______________________________________________________________________________ 6.1Opbevaringogtransportafperiferestamcelleprodukterindennedfrysning Anbefaling:Periferestamcelleprodukterbøropbevaresved2-8°C,hvisdeikkenedfrysesumiddelbartefterhøst(1,2,3).Leukocytkoncentrationenbørmaksimaltvære2-3x108/mL.Transporttidenbørminimeres,ogtransportforholdskalvalidereslokalt(4,5).Praktiskbemærkning:Detkanværenødvendigtatfortyndeproduktetvedattilsætteplasmaelleralbumin.Hvorstorenmængde,dertilsættes,kanudregnesihenholdtil:𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑚𝑙 𝑓𝑜𝑟𝑡𝑦𝑛𝑑𝑒𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡
=𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑊𝐵𝐶 𝑥 10E8 𝑚𝑙 𝑖 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡 𝑥 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑎𝑓 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡 (𝑚𝑙)
2 (x 10E8 ml)
Referencer:
1. AntonasVetal.FreshPBSCharvest,butnotBM,showtemperature-relatedlossofCD34viabilityduringstorageandtransport.Cytotherapy2006;8:156-165
2. DonmezAetal.Overnightrefrigeratorstorageofautologousperipheralprogenitorstemcellswithoutcryopreservation.TransfusionandApheresisScience2007;36:313-319
3. KaoGSetal.Validationofshort-termhandlingandstorageconditionsformarrowandperipheralbloodstemcellproducts.Transfusion2011;51:137-147
4. Bekendtgørelseomkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævogcellerhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/58
5. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed
6.2VolumenreduktionVolumenreduktionforetagesvedcentrifugeringafstamcelleproduktetindennedfrysningmeddetprimæreformålatmindskemængdenafDMSOindgiftvedreinfusion.Desudenerdettefrysepladsbesparende(1,2,3,4,5,6).Derforeliggeringenkonsensusilitteraturenomcentrifugeringshastighedog-tid.Denvalgteprocedureskalvalideres,ogundervalideringenbørdetsikresatviabilitetenafstamcellerneikkeforringes,atbakterielkontamineringforhindres,samtatderikketabesetbetydeligtantalstamcellerunderproceduren.Hvisproduktetikkenedfrysespåhøstdagen,skal
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
25
volumenreduktionenforetagesdagenefterogumiddelbartindennedfrysningforatsikreoptimaleopbevaringsforholdforstamcellerneindennedfrysningen(seogsåafsnit6.1).Nedenståendeereteksempelpåetvalideretoganvendtcentrifugeringsprogramforvolumenreduktion:
• 400XG(relativecentrifugalkraft)• Tid10minutter• Acceleration6vedaccelerationstrin0-9(middeltilmoderat)• Deceleration4veddecelerationstrin0-9(lavtilundermiddel)
Referencer:
1. KaoGS.ShorttermhandlingandstorageconditionsformarrowandPBSCTransfusion2011;51:137-147.
2. AntonenasV.Temperature-relatedlossofCD34viabilityduringstorage(autolog)Cytotherapy2006;8:158-165.
3. ParkinsMDOvernightstorageaHSCBMT2006;38:609-614.4. AlencarS.CryopreservationofPBSCtheinfluenceofcellconcentrationonrecovery5. Transfusion2010;50:2402-2412.6. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed7. WattSM.CryopreservationofHematopoieticStem/ProgenitorCellsforTherapeuticUse.
MethodsinMolecularBiologyVol368:237-259.CryopreservationandFreeze-DryingProtocols,SecondEdition.
6.3KryopreserveringAnbefaling:Dereringenstandarderfornedfrysningafhæmatopoietiskestamceller,menheranbefales
• Kontrolleretnedfrysningmedo Nedfrysningshastighedpå
§ -1°Ctil-2°C/mintil-30°Ctil-40°C§ -3°Ctil-10°C/mintil-100°
• Frysemediumo Kryoprotektant:dimethylsulfoxid(DMSO)10%DMSOo Autologtogallogentplasmasamtalbuminkananvendesifrysemedium.
• Opbevaringo Dampfasenitrogen<-150°alternativtflydendenitrogen-196°C.
• Holdbarhedo Dereringenøvregrænseforholdbarhedpånedfrosnestamcelleprodukter
opbevaretved<-150°C.Karantæneprodukterkanopbevaresisammefryser,somikkekarantænerede,hvisdeopbevaresimekaniskfryserellerdampfasenitrogentank.Produkterneskaldogopbevaresietdedikeretområde.BaggrundCellerkanbeskadigesundersåvelnedfrysnings-somoptøningsprocessen.Cryobiologiskestudieroghypoteserunderbygger,atnedfrysningshastighedenogdetmedie,somcellernenedfrysesi,erbetydendefaktorerforcelleoverlevelsen.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
26
Nedtil-5°Cvilsåveldetintra-somekstracellulæremiljøværeienunderafkølettilstand.Fra-5°Ctil-15°Cdannesderiskrystalleridetekstracellulæremiljø,medensplasmamembranenblokererforintracellulæriskrystaldannelse.Idenintermediæretemperaturzonefra-15°Ctil-60°Cercellernesærligtvulnerable.Intracellulærevandmolekylervilpasserecellemembranenperosmoseogdanneiskrystallerekstracellulært,mensdetintracellulæremiljøfortsatvilværeienunderafkøletikkefrossentilstand.Foregårdenneprocesforhurtigt,vilderikkeopnåsosmotiskligevægtmellemintra-ogekstracellulærvand.Dermedkanderinedfrysningsprocessendannesintracellulæreiskrystallerresulterendeicelleskade.Foregårnedfrysningsprocessenforlangsomtvilstoreffluxafvandmedføreskrumpningafcellensamtenhøjintracellulærkoncentrationafelektrolyttermedcelleskadetilfølge.Hyperosmotiskstressmenesydermereatforårsagelækageogskadeliginfluxafelektrolytter(1,2).
Kryoprotektanterkanopdelesilavmolekylæreoghøjmolekylæreellerpenetrerendeognon-penetrerende.
Denmestanvendtekryoprotektant,dimethylsulfoxid(DMSO),erenlavmolekylærkryoprotektant,derkanpenetrerecellemembranenogdisplacereogdermedfaciliteretransportafvandmolekylertildetekstracellulæremiljø.Detforebyggersåledesiskrystaldannelseintracellulærtogbibringertilenosmotiskligevægtovercellemembranen(1,2,3).
Foratreduceredentoksisitetogdebivirkninger,somDMSOkanforårsage,erderforetagetstudiermedforskelligekombinationerogkoncentrationerafkryoprotektant,hvorDMSOkoncentrationnedtil2%harværetanvendtudenændringafkvalitetenafproduktet(4,5,6,7,8,9,10).
Denkryoprotektiveeffektafdetlavmolekylæremennon-penetrerendeaftrehaloseogsucroseikombinationmedenlaverekoncentrationafDMSOerfundetsammenligneligmed10%DMSO(4).
Pentaisomaltose,someretlavmolekylærtnon-penetrerendekulhydraterietin-vitroogetmusestudievist,athavesammepotentialesomkryoprotektantvednedfrysningafafereseprodukter,somDMSO10%(11).Alternativekryoprotektantereropløsningermedhøjmolekylevægt(eks.HES,dextraner).DisseerikkecellepenetrerendeoganvendesikombinationmedDMSOmedhenblikpåensynergieffektogreduktionafDMSOkoncentrationen,foratreducereDMSOtoksisitet.Deresvirkningsmådeerevnentilatabsorberevandmolekylerfradetintracellulæremiljøogdermedforebyggeintracellulærisdannelse(12).DissekryoprotektanteranvendesovervejendeikombinationmedDMSOSurveyfraEBMTviserat10%DMSOovervejendeanvendes,menreduktionanbefalesmedhenblikpåreduktionafcelletoksisitetogbivirkningervedreinfusiontilpatienten(13,14).Kontrolleretnedfrysninganbefales,somstandardmedennedfrysningshastighedpå-1°Ctil-2°C/mintil-30°Ctil-40°C,herefterkannedfrysningshastighedenøgestil-3°Ctil-5°C/min(15,16).Levetidenforhæmatopoietiskestamcelleropbevaretidampfaseellerflydendenitrogenerikkedefineret,mendermenesikkeatkunneskenogenpåvirkningafcellerneveddissetemperaturer(1).
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
27
Referencer:
1. GaoD,CritserJK.MechanismofCryoinjuryinLivingCells.ILAR2000;41(4):187-196.2. BaustJMetal.Bestpracticesforcryopreserving,thawing,recoveringandassessingcellsIn
vitrCell.Dev.Biol.-Animal2017;53:855-871.3. Guidetothequalityandsafetyoftissuesandcellsforhumanapplication.3rded.2017.4. DavidBerzandGeraldColvin(2012).CryopreservationofHematopoieticandNon-
HematopoieticStemCells–AReviewfortheClinician,NewAdvancesinStemCellTransplantation,Prof.TanerDemirer(Ed.),ISBN:978-953-51-0013-3,InTech,Availablefrom:http://www.intechopen.com/books/new-advances-in-stem-cell-transplantation/cryopreservation-of-hematopoietic-and-non-hematopoietic-stem-cells-a-review-for-the-clinician
5. HuntC.CryopreservationofHumanStemCellsforClinicalApplication:Areview.TransfusMedHemither2011;38:107-123.
6. SmagurAetal.Comparisonofthecryoprotectivesolutionsbasedonhumanalbuminvs.autologousplasma:itseffectoncellrecovery,clonogenicpotentialofperipheralbloodhematopoieticprogenitorcellesandengraftmentafterautologoustransplantation.Voxsanguinis2015;108:417-424
7. BakkenAMetal.Nodifferencesincolonyformationofperipheralbloodstemcellsfrozenwith5%or10%dimethylsulfoxide.JHemotherandstemCellRes2003;12:351-358
8. MitrusIetal.ReductionofDMSOconcentrationincryopreservationmixturefrom10%to7.5%and5%hasnoimpactonengraftmentafterperipheralbloodstemcelltransplantation:resultsfromaprospective,randomizedstudy.BoneMarrowTransplantation2018;53:274-280
9. Lisethetal.TheviabilityofcryopreservedPBPCdependsontheDMSOconcentrationandtheconcentrationofnucleatedcellsinthegraft.Cytotherapy2005;7:328-333
10. HornbergerKetal.CryopreservationofHematopoieticStemCells:EmergingAssays,CryoprotectantAgents,andTechnologytoimproveOutcomes2019;46:188-196
11. SvalgaardJDetal.Low-molecular-weightcarbohydratePentaisomaltosemayreplacedimethylsulfoxideasasafercryoprotectantforcryopreservationofperipheralbloodstemcells.Transfusion2016;56;1088-1095.
12. StolzingA.Hydroxyethylstarchincryopreservation–Mechanisms,benefitsandproblems.TransfusionandApheresisScience.2012(46)137-147.
13. MorrisCetal.Shouldthestandarddimethylsulfoxideconcentrationbereduced?ResultofanEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationprospectivenoninterventionalstudyonusageandsideeffectsofdimethylsulfoxide.Transfusion2014;54:2514-2522
14. WindrumPetal.Variationindimethylsulfoxideuseinstemcelltransplantation:asurveyofEBMTcentres.BoneMarrowTransplant2005;36(7):601-603
15. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed,.D9
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
28
16. WattSM.CryopreservationofHematopoieticStem/ProgenitorCellsforTherapeuticUse.MethodsinMolecularBiology.2007;Vol368:237-259.CryopreservationandFreeze-DryingProtocols,SecondEdition.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
29
7.Procederingafstamcelleproduktvedre-infusion________________________________________________________________________________
7.1 OptøningAnbefaling:Stamcelleproduktetskalindenoptøningtransporteresnedfrossetikvælstofmiljøtiletpatientnærtområde.Optøningforegåriettempereretvalideretvandbadved37grader,indtiliskrystallererforsvundet.Stamcelleposenbørlæggesiensterilposeunderoptøning.Baggrund:Derharværetafprøvetforskelligeoptøningsmetoder,menhurtigoptøningved37gradergiverdetmindstetabafhæmatopoietiskestamcelleriforholdtil4graderog20grader(1)ogerblevetstandard.Optøningpåbegyndesførst,nårpatientenerfuldtklargjorttilatmodtagestamcelleproduktet.Kryoprotektantendimethylsulfoxid(DMSO)hartoksiskvirkningpåstamcellerneumiddelbartefteroptøning,såreinfusionbørforegåudenforsinkelser.Vedoptøning,somforegårietvandbadmedtermostatur,anvendesensterilyderposetilopsamlingafstamcelleproduktet,hvisderskulleopstålækageafposenunderoptøning.Itilfældeafbristningkanproduktetopsamlesfradensterileyderposeoginfunderes.Efterfølgendegivesantibiotiskbehandlinggrundetbrudpåsterilitet.
Referencer:1. KatayamaYetal.Theeffectsofasimplifiedmethodforcryopreservationandthawing
proceduresonperipheralbloodstemcells.BoneMarrowTransplant.1997;19(3):283-7.2. LeiboSPetal.Effectsoffreezingonmarrowstemcellsuspensions:interactionsofcooling
andwarmingratesinthepresenceofPVP,sucrose,orglycerol.Cryobiology.1970;6(4):315-32.
7.2Re-infusion Anbefaling: MængdeafDMSO(dimethylsulfoxid),sominfunderes,måikkeoverstige1g/kg/dagsvarendetilca.10mLprodukt/kg/dagvedanvendelseaf10%DMSOvednedfrysning.Detoptøedeproduktoptrækkesi50mLsprøjteroginfunderesumiddelbartviaetcentraltvenekateter.Baggrund:Reinfusionskaludføreshurtigtpåtrodsafeventuellebivirkningerforatundgåskadeligvirkningpåstamcellerne.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
30
BivirkningeriforbindelsemedreinfusionafstamcellererblevettilskrevetDMSO,totalnukleærtcelleindhold,kuldepåvirkning,produktvolumen,elektrolytforstyrrelser,hæmolyse,celleaggregationeller-debrisogendeliginfusionsmetoden(1,2,3,4,5,6,7,8,9).Observeredebivirkningervedreinfusionerilitteraturenrapporteretmedetintervalpå14-76%.(7).Størstedelentilskrivesmildegastrointestinalebivirkningersomkvalmeogopkastninger,mavekramper,flushing,hypo-ellerhypertension.Patienterkanopleveenubehagelighvidløgssmagog–lugt,somskyldesudskillelseafDMSOsmetabolit-dimethylsulfid,derudskillesviablandtandethudogåndeogsomkanlugtesoptil2døgnefterindgiften(1,2).IEBMTSurveyfra95centre,omfattende34.000transplantationer,udgjordebivirkningervedreinfusion,somalenevartilskrevetDMSOtoksicitet(undtagetkvalmeogopkastning)1,4%.Herafudgjordekardiovaskulærereaktionerstørstedelenefterfulgtafrespiratoriske,neurologiskeogrenale,(2)Dealvorligstemensjældnebivirkningervedreinfusionafoptøedestamcellererkardiovaskulære,respiratoriske,neurologiske,anafylaksiogakutnyresvigt(1,8).Noglestudierharvist,atvaskafstamcelleproduktetmedhenblikpåatfjerneDMSOførreinfusionkanreducereantalletafbivirkninger(1).VaskeprocedurenkandogmedføreetbetydeligttabafCD34positivestamceller.Noglegrupperharbeskrevetalvorligebivirkningvedindgiftstørremængderkerneholdigecelleroganbefalerreduktionafindgiftaftotalnukleærecellervedf.eks.reinfusionoverfleredage.(10,11).Rapporteredebivirkningerinddeltefterorgansystem
Referencer:
1. ShuZ,HeimfeldSetGaoD.HematopoieticSCTwithcryopreservedgrafts:adversereactionsaftertransplantationandcryoprotectantremovalbeforeinfusion.BoneMarrowTransplantation.2014;49:469-476
2. WindrumPetal.Variationindimethylsulfoxideuseinstemcelltransplantation:asurveyofEBMTcentres.BoneMarrowTransplant2005;36(7):601-603
3. DonmezAetal.Clinicalsideeffectduringperipheralbloodprogenitorcellinfusion.TransfusionandApheresisScience2007;36:95-101
• Kardiovaskulære Arrytmier,iskæmi,bradycardi,hjertestop• Respiratoriske respirationsstop,dyspnø,lungeødem,bronchospasmer• Neurologiske sværencephalopati,cerebraltinfarkt• Renale Akutnyresvigt,nyreinsufficiens,nephropati
Hæmolytiskuræmisksyndrom• Allergiske Anafylaksi,udslæt,flushing• Gastrointestinale Kvalme,opkastninger,abdominalkramper
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
31
4. BachierCetal.Highwhitebloodconcentrationintheperipheralbloodstemcellproductcaninduceseizuresduringinfusionofautologousperipheralbloodstemcells.BiolBloodMarrowTransplant(2012);18:1055-1060.
5. VidulaNetal.Adverseeventsduringhematopoieticstemcellinfusion:Analysisoftheinfusionproduct.Clinicallymphoma,myelomaandleukemia2015;11:157-162.
6. TruongTHetal.Adversereactionsduringstemcellinfusioninchildrentreatedwithautologousandallogeneicstemcelltransplantation.BoneMarrowtransplantation2016;51:680-686
7. MulaySBInfusiontechniqueofhematopoieticprogenitorcellsandrelatedadverseevents.Transfusion2014;54:1997-2003.
8. HoytRetal.Neurologicaleventsassociatedwiththeinfusionofcryopreservedbonemarrowand/orperipheralbloodprogenitorcells.BoneMarrowTransplant2000;25:1285-1287.
9. Ferruccietal.Evaluationofacutetoxicitiesassociatedwithautologousperipheralbloodprogenitorcellreinfusioninpatientsundergoinghigh-dosechemotherapy.BoneMarrowTransplant.2000;25:173-1775
10. KheraNetal.Limitingthedailytotalnucleatedcelldoseofcryopreservedperipheralbloodstemcellproductsforautologoustransplantationimprovesinfusion-relatedsafetywithnoadverseimpactonhematopoieticengraftment.BiolBloodMarrowTransplant(2012);18:220-228
11. CordobaRetal.Theoccurenceofadverseeventsduringinfusionofautologousperipheralbloodstemcellsisrelatedtothenumberofgranulocytesintheleukapheresisproduct.BoneMarrowTransplant2007;40:1063-1067.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
32
8.Kvalitetskontrol_____________________________________________________8.1Kvalitetskontrolafstamcellehøst-ogproduktAnbefaling:Følgendebørsomminimumforetages:
• BestemmelseafCD34+stamcelleriproduktet• Deltagelseieksternekvalitetsprogrammer,hvordetermuligt
Baggrund:Kvalitetskontrolafstamcellehøstogproduktbørindgåsomenfastdelafproduktionenafstamcelleprodukter(1).Somkvalitetskontrolafstamcellehøstenkanenparametersomhøsteffektivitetanvendes,seafsnit5.6.Iforholdtilkvalitetskontrolpåstamcelleproduktet,fremgårdetafetsurveyunderInternationalForumVoxSanguinis,atderikkeernogenstandardforkvalitetskontrolafstamcelleprodukter(2).FACT-JACIEstandarderharopstilletfølgendekvalitetsmål:
• BestemmelseafCD34+celler• Nukleærtcelletal• Tidsintervaltilanslagafneutrofile• Tidsintervaltilanslagaftrombocytter• Blodtype• Sterilitetstest–vedåbneprocedurer• CD34+viabilitetførnedfrysning• Stabilitetskontrol–viabilitetsmålingengangårligtpåkasseredeprodukter• Påmanipuleredeprodukter(eks.vask)anbefalesCD34+viabilitetpåoptøetprodukt
Referencer:
1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.,D.8.2. RosskopfKetal.InternationalforumofVoxSanguinis..Qualitycontrolsofcryopreserved
,haematopoieticprogenitorcells(peripheralblood,cordblood,bonemarrow)EBMTgroup2014.VoxSanguinis(2011)101,255-275.
3. HumpeAetal.EstablishmentandoptimizationofaflowcytometricmethodforevaluationofviabilityofCD34+cellsaftercryopreservationandcomparisonwithtrypanblueexclusionstaining.Transfusion2005;45:1208-1213
4. GreveBetal.High-gradelossofleucocytesandhematopoieticprogenitorcellscausedbyerythrocyte-lysingproceduresforflowcytometricanalyses.JHemotherandstemcellres2003;12:321-330.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
33
5. CastelhanoMetal.QuantifyinglossofCD34+cellscollectedbyapheresisafterprocessingforfreezingandpost-thaw.TransfusApherSci2013;48:241-6
6. D'Rozarioetal.Preinfusion,postthawCD34+peripheralbloodstemcellenumerationasapredictorofhaematopoieticengraftmentinautologoushaematopoieticcelltransplantation.TransfusandApherSci.2014;50:443-450.
7. Bail.Factorspredictinginpatientsundergoingautologoustransplantation:11-yearexperiencefromasinglecenter.AnnHematol2014;93:1655-1664.haematopoieticrecovery
8. WattsMJandLinchDC.Optimisationandqualitycontrolofcellprocessingforautologousstemcelltransplantation.BritishJournalofHaematology2016;175:711-783
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
34
9.Lovgivningogvævscentertilladelse____________________________________________________________________________Vævscentre,deropsamler,procederer,opbevarerogdistribuererhumanevævogceller,skalhaveenvævscentertilladelseafStyrelsenforpatientsikkerhed.VævscenteretskalefterlevedeiVævslovenogtilhørendebekendtgørelsertilenhvertidopstillederegelsæt(1,2,3).VævscenteretskalengangårligtindberettevævsaktivitetertilStyrelsenforpatientsikkerhed.VævscenteretinspiceresinitialtogefterfølgenderegelmæssigtafStyrelsenforpatientsikkerhedforatsikre,atvævscenteretopfylderovennævnteregelsæt.Referencer:
1. Bekendtgørelseaflovomkravtilkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævogceller(Vævsloven).https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=164542
2. Vejledningomkvalitetogsikkerhedveddonationogtestningafvævogceller(Vævsbekendtgørelsen).https://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/58
3. Bekendtgørelseomtilladelsetilogkontrolmedhåndteringafhumanevævogcellerhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2015/827
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
35
10.VurderingafpatientsegnethedogcomorbiditetforudforHDT
Dereren100dagesmortalitetvedHDTmedauto-HSCTpå2-3%(1)formyelomatosepatienterog3-6%forlymfompatienter(2).Stigendealderogcomorbiditetøgertoksitetenogmortalitet.DeterikkemuligtatopstilleheltklareretningslinjerforhvilkepatienterdereregnettilHDTmedauto-HSCT.DeprospektivestudiersomliggertilgrundforanvendelsenafHDTmedauto-HSCThartypiskikkeinkluderetpatienter>65år,ellerpatientermedbetydendehjerte-lunge-,lever-ognyresygdom.Inæstensamtligeopgørelsererdetdogsygdomsprogressionogikketoksitetsomerdendominerendeårsagtilmortalitet.VurderingafegnethedtilHDTmedauto-HSCTbaseresderforpåensamletvurderingafcomorbiditetogforventetgavnligeffektafHDTsamtbehandlingsalternativerne.10.1AlderHDTtilbydesnormalttilpatienter<70årudenbetydendecomorbiditet.DerertiltagendeerfaringmedHDTtilældrepatienterhvorgruppenaf>60årnuudgørcahalvdenafpatienterne.Dererkunenmoderatmendogsignifikantøget100dagesmortalitethosældre.Forældremyelomatosepatientervar100dagesmortalitet2,4%vs0,7%(>65årvs<40år)(1).Forældrelymfompatientervar100dagesmortalitet4,4%vs2,8%(>60årvs<60år)(3).DererflereretrospektiveopgørelsersomviseratHDTkangennemføresforudvalgteældrepatientermedbådelymfomogmyelomatoseoptil>80år(4).Dogskaldetbemærkesatderermegetfåogstærktselekteredepatienterover70åridisseopgørelser.Dererikkenoglestudiersomkanangiveenpræciscut-offgrænseforalder,mendakomplikationerneerstigendemedalderogdadeprospektivestudiersomharvisteffektafHDTikkeharinkluderet>60-70år,anbefalervisomudgangspunktkunHDTtilpatienterunder70år.Forlymfompatientermedcomorbiditetkanmanovervejeenaldersgrænse<65år10.2NyrefunktionHDTmedauto-HSCTkangennemføresformyelomatosepatientermednedsatnyrefunktion,herunderdialysekrævendenyreinsufficiens.Detteervistiflereretrospektivestudier.VedpåvirketnyrefunktionerderoftestgivetreduceretdosisMelphalan100-140mg/m2.Fem-årsoverallsurvivalvarkunletreduceretfra68%til60%vedsværnedsatnyrefunktionienretrospektivmulticenteropgørelse.Idenneopgørelsehavdemyelomatosepatienternedenbedsteprognosehvismelphalanblivgiveti200mg/m2vedletpåvirketnyrefunktionmedenGFRpå>30ml/minogmelphalan140mg/m2vedsværtreduceretnyrefunktionmedGFR<30ml/min(5).Manskaldogværeopmærksompåatprospektivestudiernormaltikkeharinkluderetpatientermedsværnyrepåvirkningogatdererrelativtfåpatienterideretrospektiveopgørelser.DenInternaleMyelomaWorkingGrupogdenDanskeMyelomatosestudiegruppeanbefalerHDTvednedsatnyrefunktion.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
36
ForlymfompatientersombehandlesmedBEAMerderingendataforgennemførlighedvedsværnyrepåvirkning.IndholdsstofferneiBEAManbefalesikketilpatientermedkreatinin>180mikromol/L(GFR<30ml/min).HDTkanderforpgamanglendeerfaringerikkeanbefalestillymfompatientermedsværnyrefunktionsnedsættelse.10.3LungefunktionDererøgetrisikoforrespiratoriskeproblemeriforbindelsemedstamcelletransplantationvednedsatlungefunktion.Deterovervejendevistvedallogentransplantation.HerudovererBEAMisigselvpotentieltlungetoksisk.Detanbefalesderforatderlavesudvidetlungefunktionpåpatientermedmistænktlungesygdom.VedbegrænsetøvrigcomorbiditeterdetvistatHDTkangennemføresselvvedsværtnedsatlungefunktion(6)HDTanbefalesgenereltikkeveddiffusionkapacitet(DLCO)<50%ellerFEV1<40%afforventet.Derforeliggerdogingenstudiersomharfastsatenpræcisnedregrænse.10.4HjertepumpefunktionHDTanbefalesikketilpatientermedEF<40%ellertilpatientermeddysreguleretarrytmi.Derertaleomenanbefaling,ogDerforeliggeringenstudiersomdokumentererdennespecifikkegrænse.10.5ComorbiditetsscoreHCT-CIerenkomorbiditetsscoreudviklettilanvendelseforudforallogenHSCT.HCT-CIervalideretvedHDTmedauto-HSCTienstørreregisteropgørelsemedca.11.000patienter.Efter1årvaroverallsurvival(91%vs86%)ognon-relapsedmortality(3%vs5%)signifikantpåvirketvedsammenligningmellemhøj(>2point)vslav(0point)HCT-CIscore.HCT-CIscorenkanindgåivurderingenafrisikoenvedHDTmedauto-HSCT,menerikkeisigselvvejledendeiforholdtiludvælgelseafpatientertilHDTmedauto-HSCT.DerersåledesikkeenøvreHCT-CIscoreforhvemderkantilbydesetHDTforløb(7).Herudoverharperformancestatus,antalaftidligerebehandlingslinjer,sygdomsstatusogantalindlæggelseriinduktionsbehandlingenallevistsigatværerisikofaktorerforkomplikationerunderetHDTforløbogmåmedtagesidenendeligeevalueringomhvorvidtenpatienterkandidattilHDTmedauto-HSCT(2,3)HCT-CIskema:Seappendiks
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
37
Referencer:1. AunerHWetal.TrendsinautologoushematopoieticcelltransplantationformultiplemyelomainEurope:increaseduseandimprovedoutcomesinelderlypatientsinrecentyears.BoneMarrowTransplant.2015Feb;50(2):209-15.2. ArboeBetal.Prolongedhospitalization,primaryrefractorydisease,performancestatusandageareprognosticfactorsforsurvivalinpatientswithdiffuselargeB-celllymphoma
andtransformedindolentlymphomaundergoingautologousstemcelltransplantation.LeukLymphoma.2017Sep4:1-10.3. JantunenEetal.EBMTLymphomaWorkingParty.Autologousstemcelltransplantationin
elderlypatients(>60years)withdiffuselargeB-celllymphoma:ananalysisbasedondataintheEuropeanBloodandMarrowTransplantationregistry.Haematologica.2008Dec;93(12):1837-42
4. ElstromRLetal.Autologousstemcelltransplantisfeasibleinveryelderlypatientswithlymphomaandlimitedcomorbidity.AmJHematol.2012Apr;87(4):433-55. Mahindraetal.Autologoushematopoieticcelltransplantationformultiplemyelomapatientswithrenalinsufficiency:acenterforinternationalbloodandmarrowtransplantresearchanalysis.BoneMarrowTransplant.2017Dec;52(12):1616-16226. ChienJWetal.Carbonmonoxidediffusioncapacity:howlowcanyougoforhematopoieticcelltransplantationeligibility?BiolBloodMarrowTransplant.2009Apr;15(4):447-537. SorrorMLetal.ProspectiveValidationofthePredictivePoweroftheHematopoieticCell
TransplantationComorbidityIndex:ACenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearchStudy.BiolBloodMarrowTransplant.2015Aug;21(8):1479-87
AnbefaledeforundersøgelserforudforHDT• Kliniskundersøgelse• Relevantestatusundersøgelserforsygdomsrespons• Biokemimedvurderingafknoglemarvsfunktion,nyrefunktionogleverfunktion• Rtgthoraxhvisderikkeforeliggerøvreradiologiskeundersøgelserafthorax.• EKG• LungefunktionsundersøgelsemedDLCOogFEV1vedkendtellermistænkt
lungesygdom• EKKOellerMUGAbørovervejesvedrisikofaktorerforkardielleproblemeriformaf
alder>65år,AFLI,kendtiskæmiskhjertesygdom,diabetes,hypertensionsamttidligerekardiotoksiskkemoterapi.
• Undersøgelseafmundhulen/tandstatusvedegentandlægealternativvedkæbekirurg
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
38
11.HDTforløbet
11.1KonditioneringsregimerAuto-HSCTanvendesrutinemæssigtibehandlingenafmyelomatose,non-Hodgkinlymfomer,Hodgkinlymfomerogvisseautoimmunetilstande.Afhængigafgrundsygdommenanvendesforskelligekonditioneringsregimer.Demestalmindeligeerlistetnedenfor:Myelomatoseogamyloidose HD-Melphalan
• Inf.Melphalan200mg/m2dag-2• Inf.Melphalan140mg/m2vednedsatnyrefunktion(s-creatinin180
µmol/lellermere)Lymfomer: (R)-BEAM:
• (Inf.Rituximab375mg/mdag-7)• Inf.Carmustine(BCNU)300mg/m2x1dag-7• Inf.Etoposid200mg/m2x1,dag-6til-3.• Inf.Cytosar200mg/m2x2dag-6til-3• Inf.Melphalan140mg/m2x1,dag-3.
PCNSL: (R)-BCNU-Thiotepa(primærebehandlingellervedrelaps):
• (Inf.Rituximab375mg/m2dag-6)• Inf.Carmustine(BCNU)400mg/m2x1dag-6• Inf.Thiotepa5mg/kgx2dag-5ogdag–4
Indenopstartafkonditioneringenvurderesogsikresat:
- Dererminimum2mioCD34+stamceller/kglegemsvægttilrådighed- Dereropnåettilstrækkeligtresponspåinduktionsbehandling- DerikkeernytilkommenorgandysfunktionSeiøvrigtkapitel10.- Derikkeerpågåendeinfektion- Almentilstandenogperformancestatusforsatertilfredsstillende
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
39
11.2PatientlogistikMyelomatoseHD-Melphalankangivesambulantellerunderindlæggelse.Efterkonditioneringkanpatientenafhængigafalmentilstandenogafdelingensretningslinertagehjemellerforbliveindlagtindtilstamcelleinfusion.Icytopeni-periodenkanpatienterneentenværeindlagtevt.medmulighedfororlovmedblodprøverogkliniskvurderingdagligtellerhverandendag.Alternativt,ogiøvrigtafhængigtafpatientensalmentilstandoglokaleforhold/retningslinjer,kancytopeniperiodenafviklesietambulantforløbmedfremmødehverandendagtilkliniskkontrologmuligtransfusion.Etambulantforløbkantypiskfølgenedenstående:
• Dag-2:HdMelphalan• Dag0:Stamcellereinfusion• Dag+1:Udskrivelse(evtsammedag0efterstamcellereinfusion)• Dag+5:Førsteambulantefremmøde.• Dag+7,+9,+11etcindtilregeneration:Ambulantfremmøde.
Frekvensenaffremmødeplanlæggesaflægen.
• Patientenvurderesvedhvertfremmødeaflægeogsygeplejerskemhp.
o Infektionero Bivirkninger,herundersærligtkvalme,diaré,mucositiso Behovfortransfusioner.
• Patientenbørværeiprofylaktiskantibiotikabehandlingihht.nedenståenderekommandationer.Vedfeberellerandrekomplikationerhenvenderpatientensigtildenbehandlendeafdeling
• Itilfældeaffebrilia/klinisketegnpåinfektionpåbegyndesi.v.antibiotikao Vedupåvirketalmentilstandevt.påpumpetilfortsatambulantdagligtfremmøde
mhp.vurderingogpumpeskift.o Vedpåvirketalmentilstandindlæggelseogbehandlingjf.standarderforfebril
neutropeni.• Patienterneviltypiskregenerereindenfor10-12dageefterstamcelleinfusionogtages
derefterudafdetsemi-ambulanteforløb,ogefterkontrolplanlæggesihenholdtillokaleretningslinjer.
Kontrolefterhøjdosiskemoterapiskalomfatteknoglemarvsbiopsi,myelomatosespecifikkeblodprøver,derskalinkluderefrielettekæderogdøgn-urin/urinspottilvurderingafBenceJonesprotein.Patientermedamyloidosebehandleseftersammestandardersommyelomatosepatienterjf.ovenstående,menpga.højerekomplikationsrisiko,herundersærligtkardielleproblemerafviklesheleHDTforløbetunderindlæggelsefordissepatienter.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
40
MaligntLymfomPatientenmodtageroftestBEAMunderindlæggelsedag-7til-3.Dag-2til-1erenbehandlingsfripauseindeninfusionafstamcellerdag0.Traditionelthardissepatienterværetindlagtihelekemoterapi/cytopeniperiodenmedengennemsnitligsamletindlæggelsestidpåca.3uger(inklusivbehandlingsugen).Afhængigafpatientenstilstandogcompliance,kanderoftearrangeresorlovibehandlingsugenogievt.Icytopeni-perioden.Patientenbørværeiprofylaktiskantibiotiskbehandlingiht.nedenståendevejledningBEAM-behandlingkangivessomdelvishjemmebehandlingpåspecialpumper(CADD-pumper,Behandlingsskemabilagvedlagtisærskiltdokument):
• Patienternemøderdag-7tilinfusionafBCNUiafdelingen• Dag-7ogdag-5påsættesCADD-pumpe:
o TilinfusionafAraCdag-7aftentildag-3o TilinfusionafEtoposiddag-6og-4
• Infusionvedfremmødeiafdelingen:o Dag-5ogdag-3infusionafEtoposid,dadetkunkanholdesig24timeriblandet
form.o Dag-3tilinfusionMelphalanvedfremmødeiafdelingen(Holdbarhed1½time).
• Patientenmødersåledesindhver2.dagidagtidenibehandlingsugen.Denresterendetid,inklusiviweekendenoptilstamcelleinfusionen,opholderpatientensighjemme.
• Patientenmødertilstamcelleinfusiondag0ogforblivertypiskindlagtihelecytopeniperioden
• Patientenviltypiskregenerereindenfor12-14dageogafsluttes/udskrivestilefterkontrolihenholdtillokaleretningslinjer.
11.3Infektionsprofylakse
G-CSF
Stamcelledosisharbetydningfortidentil,atneutrofiltalletoverstiger0,5mia/l.Anbefaletminimumsdosisersåledes2millionerCD34/kgkropsvægt,ogdersynesatseshurtigererestitutionefterstamcelledoserover5millionerCD34/kgkropsvægt,mensderikkeernogenyderligeregevinstvedatre-infundere>8millionerCD34/kgkropsvægt(1,2).G-CSFafkorterneutropeniperiodenogofteogsåmucositisperiodenogbehovetforantibiotiskbehandlingintravenøstsamthospitalsopholdmed2-4dage,menharkunminimaleffektpåinfektionsrisikoenforbakterielleinfektionerogingeneffektmodinvasivesvampeinfektioner.G-CSFreducererikkedeninfektionsrelateredemortalitet.Dererikkekonsensusom,hvorvidtrutinemæssigbrugafG-CSFpost-stamcellereinfusionerindiceret(3,4).Tomblinetal(5)anserevidensenforrutinemæssiganbefalingafG-CSFsomutilstrækkelig,menssåvelEBMT(6)somdetamerikanskeselskabforonkologi(7)anbefaleranvendelsenafG-CSFefterstamcellereinfusion.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
41
Udoverdissensenmht.indikationen,erderikkekonsensusomtimingenforstartafG-CSF,såfremtdetteanvendes.SåledesserderikkeudtilatværeforskelpåeffektenafG-CSF,omdetanvendesmedopstartmellemdag+1ellerfradag+7.
Detpolyethylenglycol-modificeretderivataffilgrastim,pegfilgrastim(Neulasta®ellerLonquex®),harbetydeliglængerehalveringstidpåca.33timersammenlignetmedNeupogen®,Accofil®,Zarzio®ellerNivestim®(4-6timer).Efterautologstamcelletransplantationharenenkeltinjektionmedpegfilgrastimvistsigligesåsikkertogeffektivtsomdagligeinjektionermedfilgrastim(8).IetrandomiseretfaseIIstudieblevpegfilgrastimgivetdag+5ellerfilgrastimfradag+5tilneutrofiltal>0.5mia/l.Dervaringenforskelpåantaldagemedneutropenfeber,ogdetvaromkostningsneutralt(9).
TrodsdissenspåområdetogmedhenvisningEBMTguidelinessamtdetforhold,atmanflerestederbevægersigiretningafambulanteellersemi-ambulanteforløb,anbefalerviiDK,atstarteG-CSF-støttefraenvalgfridagmellemdag+4og+7ogopretholdt,indtilneutrofiltalleter≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.
AnbefalingerforG-CSFicytopenifasen• Filgastrim300mikrogram(30MIE)s.c.x1dagligtfratidligstdag+4
ogsenestdag+7eller• Pegfilgastrim6mgdag+4eller+5
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
42
Antibiotikaprofylakse.Bakterielleinfektioner:
Etfluoroquinolonpræparatanbefales,indtilneutrofiltalleterrestitueret.Opstartsammedagsomstamcelle-reinfusion.Ipraksisseponeresbehandlingeneftertopåhinandenfølgendedagemedneutrofiltal>0,5mia/l.TabletLevofloxacin(Tavanic)500mgx1dgl.ellertabletciprofloxacin500mgx2dgl(5,11,12).
Pneumocysteprofylakseanbefalestilpatienter,somharfåetpurinanalogbehandlingellerandenB-og/ellerT-cellesupprimerendebehandlingsomf.eks.RituximabforudforHDT.Opstartefterregeneration(ca.dag30)og3mdr.postHDT.Sulfamethoxazolmedtrimethoprim400/80mgx1dgl.AlternativtvedintoleranceoverforSulfamethoxazolmedtrimethoprimkananvendestabletDapson50-100mgdagligt(5,13).
Viraleinfektioner:
Aciclodanprofylakse400mgp.o.x2dgl.opstartdendagkonditioneringstarterogindtiletårefterHDTmhp.atundgåHSVreaktiveringogisærdeleshedvaricella-zooster(5)
Svampeinfektioner:
Fluconazol200mgp.o.dgl.frastartafkonditioneringindtilneutrofiltal>0,5mia/li2påhinandenfølgendedage(5)
Anbefaletantimikrobielprofylakse• Tabletlevofloxacin500mgx1ellertabletciprofloxazin500mgx2
dagligtfradag0,indtilneutrofiltal≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.
• TabletSulfamethoxazolmedtrimethoprim400/80mgx1dagligtfraca.Dag+30og3månederpostHDT.Patienter,somharfåetprofylakseunderinduktionsbehandlingen,pausererunderHDTforløbetoggenoptagerfraca.dag+30.
• Tabletfluconazol200mgx1dagligtfradag0,indtilneutrofiltal≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.
• Tabletaciclodan400mgx2frastartkonditioneringindtil1årpost-HDT.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
43
Referencer:
1. CoxJEetal.Efficacyofdeferreddosingofgranulocytecolony-stimulatingfactorinautologoushematopoietictransplantationformultiplemyeloma.BoneMarrowTransplant,2014Feb;49(2):219-22.doi:10.1038/bmt.2013.149.Epub2013Oct7.
2. SezerOetal.OptimalCD34+celldoseinautologousperipheral-bloodstem-celltransplantation.JClinOncol.2000;18:3319-20.
3. DekkerAetal,Meta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsofprophylacticgranulocytecolony-stimulatingfactorandgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorafterautologousandallogeneicstemcelltransplantation.JClinOncol.2006;24:5207-15.
4. 4.SungLetal.Meta-analysis:Effectofprophylactichematopoieticcolony-stimulatingfactorsonmortalityandoutcomesofinfection.AnnInternMed.2007;147:400–11.
5. TomblynMetal:Guidelinesforpreventinginfectiouscomplicationsamonghematopoieticcelltransplantrecipients:aglobalperspective.BiologicalBloodMarrowTransplant(2009)15(10:1143-1238.
6. EBMThandbook2012.Kapitel5.1.7. SmithTJetal.RecommendationsfortheUseofWBCGrowthFactors:AmericanSocietyof
ClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineUpdate.JClinOncol(2009)33:3199-3212.8. BallestreroAetal.Pegfilgrastimcomparedwithfilgrastimafterautologousperipheral
bloodstemcelltransplantationinpatientswithsolidtumoursandlymphomas.AnnHematol2008;87:49-55.
9. SebbanCetal:ArandomisedphaseIIstudyoftheefficacy,safetyandcost-effectivenessofpegfilgrastimandfilgrastimafterautologousstemcelltransplantforlymphomaandmyeloma(PALMstudy).EurJCancer.2012Mar;48(5):713-20
10. http://www.medicinraadet.dk/anbefalinger-og-vejledninger/laegemiddel-rekommandationer
11. SatlinMJetal.ImpactofProphylacticLevofloxacinonRatesofBloodstreamInfectionandFeverinNeutropenicPatientswithMultipleMyelomaUndergoingAutologousHematopoieticStemCellTransplantation.BiolBloodMarrowTransplant.2015;21(10):1808-14.
12. FreifeldAG,BowEJ,SepkowitzKA,BoeckhMJ,ItoJI,MullenCA,RaadII,RolstonKV,YongHJA,WingardJR;ClinicalPracticeGuidelinefortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.CID,2011;52(4):e56-e93
13. HeinzWJetal.Diagnosisandempiricaltreatmentoffeverofunknownorigin(FUO)inadultneutropenicpatients:guidelinesoftheInfectiousDiseasesWorkingParty(AGIHO)oftheGermanSocietyofHematologyandMedicalOncology(DGHO).AnnHematol;2017Nov;96(11):1775-1792.doi:10.1007/s00277-017-3098-3.Epub2017Aug30.’
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
44
14. NeumannS,KrauseSW,Maschmeyer,SchielX,MvonLilienfeld-Toal;Primaryprophylaxisofbacterialinfectionsandpneumocytisjiiroveciipneumoniainpatientswithhematologicalmalignanciesandsolidtumors.GuidelinesofInfectiousDiseasesWorkingParty(AGIHO)oftheGermanSocietyofHematologyandOncology(DGHO).AnnOncol.2013May;24(5):1189-202.doi:10.1093/annonc/mdt001.Epub2013Feb10.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
45
11.4Supportivecare
IforbindelsemedHDTmedauto-HSCTmedopleverpatienterneoftebivirkningerogforskelligekomplikationerkantilstøde.Supportivecareerderforessentieltforatreducerepatienternesgenerogrisikoenforalvorligekomplikationerogdermedøgetmorbiditetogiværstefaldmortalitet.Derforeliggeringendanskeguidelinesforsupportivecare,sombredtinkludererantiemetiskbehandling,forebyggelseogbehandlingaforaloggastro-intestinalmucositis,ernæringafernæringstruedepatienter,profylaktiskantibiotika,smertebehandling,træningogrehabilitering.Derfindesinternationalekliniskeguidelinesmedevidensbaserede/graduerederekommandationerindenforfølgendeområder:
• Antiemetiskbehandling• Oraloggastrointestinalmucositis• Smertebehandling• Ernæring• Træningogrehabilitering(ingeninternationaleguidelinesendnu)
AntiemetiskbehandlingHøjdosiskemoterapierenbehandling,dermedførerudtaltkvalme,somkanopdelesiakutogsenkvalme.Ihht.MASCCGuidelines(1)kanantiemetiskbehandlingvedHDTmedauto-HSCTindeholde:Akutkvalme:Serotononantagonisteraf5-HT3-typenenten
o Tabletelleri.v.OndansetronellerPalonosetronNeurokinin(NK1)-receptorantagonist
o TabletAprepitantMetoclopramid
o Tabletelleri.v.EmperalellerPrimperanGlukokorticoid
o TabletDexametason.Sen-kvalme:Neurokinin(NK1)-receptorantagonist
o TabletAprepitantBenzodiazepinerp.n
o TabletLorazepamOlanzapinp.n.
o TabletZyprexaHaloperidol
o TabletSerenaseMetoclopramid
o Tabletelleri.v.EmperalellerPrimperan*Obs.InteraktionmedFluconazol.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
46
Hvilkekombinationsmuligheder,deranvendes,måafgøresaflokalpraksis,menfølgendekananbefales. TabletAloxi500µg/kgdag-7,-5,-3TabletAprepitant125mgdag-7ogtabletAprepitant80mgdag-6tildag++5(29)TabletDexamethason12mgdag-7og8mgdag-6tildag+1(1)Sen-kvalme:TabletAprepitant80mgx1TabletBenzodiazepinerp.n.(T.Temesta1mgP.N.maxx1)TabletOlanzapin2,5mgp.n.maxx4TabletSerenase0,5-2mg/døgnTabletMetoclopramid10mgp.n.maxx4–obs.interaktionmedfluconazol Mucositis
Denintensivekemoterapimedførerhoshovedpartenafpatienternemucositisiformaforalmucositis,somseshos44%isværgrad(2,3,4),ogGI-mucositis,somseshosoptil75%,oggiveranledningtilalvorligkemoterapiinduceretdiarre(WHOgrad3eller4).OralogGI-mucositisforventesatindfindesig,fra4-9dageefteratbehandlingenmedhøjdosiskemoterapierindledt.OralogGI-mucositiserensmertefuldtilstand,sompåvirkerevnentilatspise,drikkeogsynke.Denpåvirkedeslimhinderesultereriudtaltslimsekretionogsårdannelsemedledsagendediarréogmalnutrition.Dererogsårisikoforenøgetforekomstafinfektionerrelaterettilmucositis.UnderstøttendebehandlingafGI-mucositiserenudfordringogudgøricytopeniperiodenisigselvenrisikoforsepsispåbaggrundaftranslokeretintestinalfloratilblodbanen(3,4).OralogGI-mucositiskanvurderesihenholdtilWHO-score(2)OralmucositisEffektivforebyggelseogbehandlingafkemoterapi-induceretoralmucositisomfatterenstrategi,forgodmundhygiejneogenbehandling,derkanforebyggeogforkortetidenmedoralmucositissamtfremmehelingafslimhindenimundhulen(4)ogderigennemminimeremundhulegenerogopretholdeoral/enteralernæring.Ensådanstrategimåbaserespålokaleretningslinjer,menkanomfattenedenståendeelementer:
• Beskyttemundslimhindenmedknust is (oral cryoterapi), sompatientenanvender førogunderinfusionafHDmelphalan(obs.IkkeBEAM)(II)
• Dagligtandbørstningx4medblødtandbørsteogmildtandpasta.(EvidensikkestærknoktilenMASCCrekommendation)
• Fugtningafmundhule.Derkananvendesforskelligepræparatersåsomspraymedvandfravandhanen,CaphosolmundskyldellerEpisilmundskyld(EvidensikkestærknoktilenMASCCrekommendation)(I)
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
47
• MundskyldmedAndolexsomlokalsmertestillendemedicinoglokalantiinflammatoriskbehandling(I).
• DagligpåsmøringafGel(GUM-gelellerZaliva)langstandrækkenvedsøvn,såslimhinderneikkeadhærereroggiveranledningtilsårpåmundslimhinden.
• Vedsværelokalesmerterkanxylocainmundgelanvendesp.n.GI-MucositisEffektiv medikamentel behandling af kemoterapi-induceret diarre bør omfatte enbehandlingsstrategi, der tager højde for antallet og mængden af diarreer dagligt, samt muligeandre årsager til diarre, såsom infektion eller bivirkninger til anden medicinsk behandling. Ibehandlingen af diarre er det en hjælp at gradere sværhedsgraden af diarreer iht. WHO’sgradering(5-8).Ensådanbehandlingkanomfatte(vejledende):
• Dagligregistreringafdiarréfrekvens• Væsketerapi• Vedtiltagendeantal(eks.x4dgl)undersøgesforinfektiøseagens• Påbegynde tablet Loperamid efter vanlig dosering (kan påbegyndes, uden svar på
mikrobiologiforeliggerunderforudsætningafatder ikkeerkliniskmistankeominfektiøsårsagtildiarre).
• Ved alvorlig livstruende diarree med ledsagende svær elektrolytderrangement kanovervejesInj.Octreotide100µgx2s.c.
SmertebehandlingMucositisgiverofteproblemermedsværesmerterimundhulenogGI-kanalen.Traditioneltkuperessmerternemedopioider.Opioidergiverimidlertidogsåkvalmeogventrikelretention,somkanvanskeliggøreenteralernæringiengrad,somkanmedførebehovforparenteralernæring(TPN).Derudovererdermange,deropleveropioidinducerettræthedogdermedinaktivitet.Vedmålrettetindsatsmodmucositisogensartetogsystemisksmertebehandlingmedparacetamol,celecoxiboggabapentinkanopioidbehovetminimeres(9-10).Behandlingsvarighedbørværesåkortsommuligt.Hvilkekombinationsmuligheder,deranvendes,måafgøresaflokalpraksis,menfølgendekananbefales.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
48
Paracetamol NSAIDlokal Gabapentin Opioid
Mildeakuttesmerter(VASellerNRS1-2)
TabletParacetamol1gx3-4daglig.
Alternativt*
.
Andolexmundskyllevæske(I)
Mundskyllevæske(0.5%doxepin
(IV9,2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)
Moderatetilsværeakuttesmerter(VASellerNRS≥3-4)
TabletPanodilTMU665mg2x3
daglig.
Alternativt*
Andolexmundskyllevæske(I)
TabletGabapentin300mgx3daglig**
Mundskyllevæske(0.5%doxepin
(IV),2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)
Sværeakuttesmerter-vedutilstrækkeligeffektafT.
Gabapentin(VASellerNRS>4)
TabletPanodilTMU665mg2x
3daglig.
Alternativt*
Andolexmundskyllevæske(I)
TabletGabapentin300mgx3daglig**
Mundskyllevæske(0.5%doxepin
(IV),2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)
Tablet/Mixtur/S.C.Morfin10mgp.n.(max4–6gange
daglig).
Pl.FentanylellerDepotmorfin(se
skemanedenfor)***
*Panodilbrusetabletter1gx4dagligellerPanodilsuppositorier1gx4daglig.
**Vedmangelfuldeffektkandosisafgabapentinøgesoptilmax.dosis=4800mgdgl.meddosisøgninghver3-4.dag(dosisøgesmed900mgidøgnetprgang)(9).Nedtrapningforegårmedsammeintervaller.Gabapentinkapslerkanåbnes,ogindholdetkanslemmesopivæskerellergivespersonde.Nårstomatitgenerneaftager,aftrappesgabapentineftersammefremgangsmåde.Vednedsatnyrefunktionsamttilældrereduceresdosisiht.tabeliwww.promedicin.dk
***Vednyrepåvirkningellermorfinintolerans:Kaps/Mixt./Smeltetbl.Oxynorm5-10mgp.n.(max4-6gangedaglig).
Hvisdetskønnes,atpatientenikkekansmertedækkespåp.n.dosering(NRS>5)pågennemsnitligsmerteintensitet),elleratp.n.behandlingenvarerudoverenuge,omregnessidstedøgnsforbrugafp.n.opioidtilækvipotentedoserdepotmorfinelleroxycodon,hvispatientenkantageperoral
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
49
medicin.Hvispatientenikkekantageperoralmedicin,omregnessidstedøgnsp.n.forbrugtilækvipotentedoserfentanylplasterellerkontinuerliginfusionafmorfinellerandreopoider.Ibeggesituationerfortsættesdoserneuændret.OmregningstabelSeBilag1.
ErnæringHDTmedauto-HSCTmedførerhoshovedpartenafpatienterneunderernæring,idetkvalme,opkastning,mucositisoggastrointestinaldysfunktionsamtopoidinduceretkvalmepåvirkerevnenoglystentilaternæres(11-14).
VægttabogtabafmuskelmasseeralleredeindenHDT-behandlingensstartenkendtrisikofaktor.Vægttab er en vigtig prognostisk indikator for dårlig overlevelse og respons på behandlingen.Derforergentagenernæringsvurderingafpatientenafgørende(12).
Enteralernæringeriflerestudiervistatforbedreoverlevelseogreducereindlæggelsestidensammenlignetmedparenteralernæring.Vedfraværafenteralernæringindtræderpatologiskeforandringeritarmslimhindensåsomvillusatrofi,nedsatenzym-oghormonsekretion.Yderligereharenbevarettarmfunktionenencentralrolleibevarelsenafsystemiskimmunkompetence,hvorformucosabarrierenersårbarforenbakterielovervækst,nedsatimmunforsvarogmucosa-integritetifraværetafenteralernæring(12).
Parenteralernæringreserverestildepatienter,hvorenteralernæringellersondeernæringumuliggøresafsværmucositis,ileusellerkvalme,somikkeladersigbehandle.Derervistenøgetrisikoforinfektionicentralevenekatetrevedparenteralernæringfremforvedstandardintravenøsevæsker(11,12).
Generelbehandlingsplan
• Patientenansesforatværeiernæringsrisiko.• Ernæringsbehovudregnespåindlæggelsesdagen.Energibehovudregnesvedhjælpafet
ernæringsscreeningsskema(derbøranvendeslokalevejledninger).ProteinbehovfastsættespåbasisaflegemsvægtognyrefunktionvedP-kreatinin<200.(Vedp-kreatinin>200børvejledesafdiætist).
• Derstilesmod,at75%afenergibehovetopfyldesmereend75%afdageneunderindlæggelse.
• Patientenvejesdagligt,samtvedalleambulantekontroller.• Oversigtsskematilvurderingomernæringsterapibøropstartes.
ErnæringsmådeEnteralernæringskalprioriteres.Anbefaleternæringsmåde,iprioriteretrækkefølge:
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
50
1. Enteralernæring.Energi-ogproteinrigkost,SK,blødkost,gratinkost,proteindrikke(specieltProtin®anbefales),koldskålm.m.
2. Sondeernæring.NutrisonEnergy®kanmedfordelanvendes,daderertaleompatienter,derindtilfornyligharhaftetnormalternæringsindtag.Medsammebegrundelsekanderogsågivesbolustilskud,sålængeinfusionstidenikkeoverstiger200ml/20min.Såvidtmuligtbibeholdesdagligernæringperos.Hvispatientenpgakvalmeikkekanopnåsitenergibehovvedenteralernæringbørdersuppleresmedparenteralenering.
3. Parenteralernæring.Yderligere
• Derhenvisestildiætistved:1. p-kreatinin>2002. proteinbehov,somikkeerdækket.3. Hvispt.hartabt>5%sidensidstevægt.
TræningogrehabiliteringDetervist,atpatienter,dergennemføreretsystematisktræningsforløbfradiagnosetidspunktettiludskrivelsenefterhøjdosiskemoterapiogetefterfølgendegenoptræningsforløbikommunaltregi,bevarerderesfysiskestyrkeogharmotivationtilatdeltageisystematiseredetræningsforløb(28,29).Etmålrettettræningsogrehabiliteringstilbudmåafstemmesiforholdtillokale/regionaletilbud.
Referencer:
1. http://www.mascc.org/antiemetic-guidelines2. http://www.mascc.org/mucositis3. BlijlevensN,SchwenkglenksM,BaconP,D'AddioA,EinseleH,MaertensJ,NiederwieserD,
RabitschW, Roosaar A, Ruutu T, Schouten H, Stone R, Vokurka S, Quinn B, McCann S;EuropeanBloodandMarrowTransplantationMucositisAdvisoryGroup.Prospectiveoralmucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAMconditioningchemotherapy--EuropeanBlood
4. McCannS,SchwenkglenksM,BaconP,EinseleH,D'AddioA,MaertensJ,NiederwieserD,RabitschW,RoosaarA,RuutuT,SchoutenH,StoneR,VorkurkaS,QuinnB,BlijlevensN;EBMT Mucositis Advisory Group. The Prospective Oral Mucositis Audit: relationship ofsevereoralmucositiswithclinicalandmedicalresourceuseoutcomesinpatientsreceivinghigh-dose melphalan or BEAM-conditioning chemotherapy and autologous SCT. BoneMarrowTransplant.2009;43(2):141-7.
5. GibsonRJ,KeefeDMK,LailaRVetall.:Systamticreviewofagentsforthemanagementofgastrointestinalmucositisincancerpatients.Sup.CareCancer(2013)21;313-326.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
51
6. MuehlbauerPM,ThorpeD,DavisA,DrabotR,RawlingsBL,KikerE;PuttingEvidenceIntoPractice:Evidence-BasedInterventionstoPrevent,Manage,andTreatChemotherapy-andRadiotherapy-InducedDiarrhea;ClinicalJournalofOncologyNursing;Volume13,Number3,336-341.
7. GibsonRJ,KeefeDMK,LailaRVetall.:Systematicreviewofagentsforthemanagementofgastrointestinalmucositisincancerpatients.Sup.CareCancer(2013)21;313-326.
8. PapasAS,ClarkRE,MartuscelliG,O'LoughlinKT,JohansenE,MillerKB.Aprospectiverandomizedtrialforthepreventionofmucositisinpatientsundergoinghaematopoieticstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant.2003Apr;31(8):705-12.
9. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, Arcuri E, Yaya Tur R, Maltoni M, Visentin M, Gorni G,Martini C, TirelliW, BarbieriM,De Conno F. Gabapentin for neuropathic cancer pain: arandomizedcontrolledtrialfromtheGabapentinCancerPainStudyGroup.JClinOncol22:2909-17,2004.
10. JensenN-H, Sjøgren P. Praktisk klinisk smertebehandling. Smerter ved cancer og kronisknon-malignetilstande.5.udg.MunksgaardDanmark2009.
11. Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, Mickelwright A, Zurcher G, Muscaritoli M. ESPENguidelinesonparenteralnutrition:non-surgicaloncology.Clinicalnutrition28(2009)445-454.
12. Mercadente S. Parenteral versus enteral nutrition on cancer patients: indications andpractice.Supportcarecancer(1998)6:85-93.
13. Arfons LM, Lazarus HM. Total parenteral nutrition and hematopoietic stem celltransplantation:anexpensiveplacebo.BoneMarrowTransplant.2005;36(4):281-8.
14. Winkler MF. American Society of Parenteral Nutrition Presidential Adrdress: Food forthoughts: It’smore thannutrition. Journalofparenteralandenteralnutrition (2007)vol.31,no.4.
15. JardenM,BaadsgaardMT,HovgaardDJ.Arandomizedtrialontheeffectofamultimodalintervention on physical capacity, functional performance and quality of life in adultpatientsundergoingallogeneicSCT.BoneMarrowTransplantation,2009;43:725-737.
16. VallanceJKH,CourneyaKS,JonesLW.Differencesinqualityoflifebetweennon-hodgkin´slymphoma survivorsmeeting and notmeeting public health exercise guidelines. Psycho-Oncology,2005;14:979-991.
17. DimeoF,FetscherS,LangeW,MertelsmannR,Keul J.EffectsofAerobicExerciseonthePhysical Performance and Incidenceof Treatment-relatedComplicationsAfterHigh-DoseChemotherapy.Blood,1997;90:3390-3394.
18. Baumann FT et al. Physical activity for patients undergoing an allogeneic hematopoieticstem cell transplantation: benefits of amoderate exercise intervention. Eur J Haematol,2011;87(2):14.
19. WiskemannJetal.Effectsofapartlyself-administeredexerciseprogrambefore,during,andafterallogeneicstemcelltransplantation.Blood,2010;117(9):26042613.
20. Knols RH, de Bruin ED, Uebelhart D et al. Effects of an outpatient physical exerciseprogramonhematopoieticstem-celltransplantationrecipients:arandomizedclinicaltrial.BoneMarrowTransplantation,2011;46(9):1245-55.
21. CourneyaKS, SellarCM,StevinsonCetal.RandomizedControlledTrialof theEffectsofAerobicExerciseonPhysicalFunctioningandQualityofLifeenLymphomapatients.JClinOncology,2009;27:4605-4612.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
52
22. HayesS,DaviesPSW,ParkerTetal.Qualityoflifechangesfollowingperipheralbloodstemcell transplantation and participation in a mixed-type, moderate-intensity, exerciseprogram.BoneMarrowTransplantation,2004;33:553-558.
23. Courneya KS, Jones LW. Effects of aerobic exercise training in anemic cancer patientsreceivingdarbepoetinalfa:arandomizedcontrolledtrial.TheOncologist,2008;13:1012-1020.
24. Schmitz KH, Courneya KS, Matthews C et al. American College of Sports MedicineRoundtable on Exercise Guidelines for Cancer Survivors. Med Sci Sports Exerc, 2011;43(1):195.
25. SaltinB, KlarlundPedersenB. Fysisk aktivitet - håndbogom forebyggelseogbehandling.Sundhedsstyrelsen2003.www.sst.dk
26. RockCL,DoyleC,Demark-WahnefriedWetal.NutritionandPhysicalActivityGuidelinesforCancerSurvivors.CACancerJClin,2012;62:242-274.
27. Courneya KS, Stevinson C,McNeelyML. Effects of Supervised Exercise onMotivationalOutcomes and Longer-Term Behavior. Medicine & Science in Sports & Exercise, DOI:10.1249/MSS.0b013e3182301e06.
28. Bartels FRet.Al.:Optimizedpatient-trajectory forpatientsundergoing treatmentwithhigh-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Acta Oncol. 2015May;54(5):750-8.doi:10.3109/0284186X.2014.999872.Epub2015Mar11.
29. Svanberg A, et Al.: Addition of Aprepitant (Emend®) to Standard Antiemetic RegimenContinued for7DaysafterChemotherapy for StemCell TransplantationProvidesSignificantReductionofVomiting..Oncology.2015;89(1):31-6.doi:10.1159/000371523.Epub2015Feb4.
11.5Transfusionsstrategi
Anbefaling:Behandlingmedblodkomponentervilværeindiceretidenkemoterapiinducerdecytopeniperiode.
• IndikationfortransfusionmedblodkomponenterskalfølgeVejledningomblodtransfusionfraSundhedsstyrelsensamtNationalKliniskRetningslinje(1,2).
• Derskalforeliggeinformeretsamtykkeforudforbehandlingmedblodkomponenter,ogordination,ogindikationskaljournalføres(1,2).
• Leukocytdepleteredeblodkomponenterskalaltidanvendes(5).IDanmarkeralleblodkomponenterleukocytdepleteredeogindeholder<1x106leukocytterpr.komponent.
• Bestrålingafcellulæreblodkomponenterbøranvendesfra7dageførhøsttilafsluttethøstforløb(5)samtfrastartafkonditioneringtil3månederefter.ErderanvendtTBIbørperiodenforlængestil6måneder(5).
• Komplikationeropståetiforbindelsemedblodtransfusion,ellersommistænkesatskyldesblodkomponenter,skalindberettestildenlokaleblodbank(1).
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
53
Baggrund:CMV-infektionkanoverføresmedleukocytholdigeblodkomponenter,idetCMVvirushosimmunkompetenteliggerlatentileukocytter.HosimmunsupprimeredekanCMVgivevoldsominfektion.OverførselafCMVinfektionreducereseffektivtvedanvendelseafleukocytdepleteredeblodkomponenter.Deterdogfortsatkontroversielt,omdeterligesåeffektivtsomCMV-negativeblodkomponenter(5).TransfunderedeleukocytterkangiveanledningtilalloimmuniseringoverforHLAklasseI.Disseantistofferkangiveanledningtilfebrilnon-hæmolytisktransfusionskomplikation,refraktaritetoverfortrombocytkomponentersamtbesværliggøreevt.seneretransplantation.Alloimmuniseringforhindreseffektivtvedtransfusionmedleukocytdepleteredeblodkomponenter(6).TransfusionsassocieretGraftversusHostDisease(TA-GvHD)erensjældenkomplikationtilblodtransfusion.DetskyldesimmunkompetenteT-lymfocytteridentransfunderedekomponentsomikkebliverfjernetafpatientensimmunforsvar(hvilketnormalvissker)ogdervedengrafterogproliferereripatienten,hvilketkanføretilGvHD.TA-GvHerfatali90%aftilfældeneogkanundgåsvedatbestrålecellulæreblodkomponentermedgamma-ellerrøntgenbestråling.Hervedfjernescellernesevnetilproliferation.Incidensenerukendt,menskønnesatværemegetlille(7).DererkonsensusblandtguidelinesomatanbefalebestråledekomponentertilHDT-forløb,mengradenafevidensbaserersigpårandomiseredestudierafmoderatkvalitet(3,4).DenanvendteanbefalingidennevejledningbaserersigpåanbefalingfraEBMT.RisikofaktorerforTA-GVHD(3,4):
• Medfødtellererhvervetimmundefekt.Specieltpatientermednedsatcellulærimmuniteteririsiko.
• HLAhomologimellempatientogbloddonorvedanvendelseafHLAudvalgtekomponenterellerkomponenterfrafamiliemedlemmer.
• Ethøjtindholdafviablelymfocytteriblodkomponenten.Studierharvist,atantalletafviablelymfocytterfaldereksponentieltierytrocytkomponenterefter3dagesopbevaring.Efter3ugersopbevaringerderstortsetingenviablelymfocyttertilstede.Dererdoggeneralenighedom,atleukocytdepleteringikkeerligeværdigmedbestråling.
Referencer:
1. Vejledningomblodtransfusionnr.9038af15.januar2015,Sundhedsstyrelsen2. NationalkliniskretningslinjeomtransfusionmedblodkomponenterSundhedsstyrelsen
20143. Guidelinesforpreventionoftransfusion-associatedgraft-versus-hostdisease(TA-GVHD),
AustralianandNewZealandSocietyofBloodTransfusionLtd,1stedition,January20114. Guidelinesontheuseofirradiatedbloodcomponents.BCSHBloodTransfusionTaskForce
TreleavenJetalJanuary20135. ApperleyJetal(eds).EBMT-ESHHandbookonHaematopoieticStemCellTransplantation
2012,kapitel9TransfusionsupportinpatientsundergoingHSCT.6. LeukocytereductionandultravioletBirradiationofplateletstopreventalloimmunization
andrefractorinesstoplatelettransfusion.TheTrialtoReduceAlloimmunizationtoPlateletsStudyGroup.NEngJMed1997;337:1861-1869.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
54
7. WilliamsonLMetal.Theimpactofuniversalleukodepletionofthebloodsupplyonhemovigilancereportsofposttransfusionpurpuraandtransfusion-associatedgraft-versus-hostdisease.Transfusion2007;47:1455-1467
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
55
12.KontrolforløbefterHDT
OpfølgningsprogrammetefteretHDTmedauto-HSCTforløbkanoverordnetopdelesidensygdomsspecifikkeopfølgning,somfølgerdenationaleguidelinesfordespecifikkesygdommesamletunderDanskHæmatologiskSelskabwww.hematology.dk,ogdeaspektersomrelaterersigmeregenerelttilHDTbehandlingen.Sidstnævntebeskrivesidetfølgendeogkanopdelesi:
a. Organscreeningb. Vaccinationsprogramc. Screeningforsolidcancer
12.1.OrganscreeningIdetfølgendebeskrivesrekommandationerforopfølgningefterautologHDT.RekommandationernefølgerguidelinesfraEuropeanBoneMarrowTransplantation(EBMT)og/ellerfraInternationalBoneMarrowTransplantationorganisationen(IBMT).Almenvurderingaforganfunktion:Nyre-ogleverfunktionovervågesrutinemæssigtvedstandardblodprøver.KardielfunktionvurdereskliniskogkunvedsuspiciosuppleresmedEKG,ekkokardiografietc.Vanligesamarbejdendeafdelingerinvolveresvedbehovsomiethvertandetkontrolforløb.SærligeforholdefterHDTmedauto-HSCT:Thyroidea:Bådehypothyroidismeogautoimmunthyroiditiskansesefterstamcelletransplantation.Detanbefalesderfor,atderudføresscreeningTSH,T3ogT4årligt(1,2)
Gonader:Derkanhosbådemændogkvinderoptrædekliniskogendokrindysfunktionafgonader.FormændmednedsatlibidoellererektildysfunktionmålesFSH,LHogtestosteron,ogpatienthenvisesevt.tilendokrinologiskvurdering.Forkvinderdererpostmenopausaleanbefalesinternationaltårliggynækologiskkontrologevt.hormonsubstitution.Genereltanbefalesgynækologisk/endokrinologiskvurderingafyngreHDT-behandledepatienter(1,2).SevenligstDanskSelskabforObstetrikogGynækologiunder”Guidelinesforprematureovarianinsufficiency”mhp.hormonsubstitutionforyngrekvindervianedenståendelink:http://static.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/546e7749e4b0d969a4f6cf60/546e7746e4b0d969a4f6cc6c/1396104562000/Premature-Ovarian-Insufficiency-POI.pdf?format=original
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
56
12.2Revaccinationsprogram DerforeliggerklarerekommandationerangåendevaccinationafHDTpatienter(3,4).ImmunrestitutionenefterbehandlingafgrundsygdomogefterHDTerlangsom,menikkedestomindreanbefalesopstartafvaccinationer3månederefterHDT.Dettedaselvenmindrebeskyttelsekanhavekliniskbetydning.Vaccinationermedlevendesvækkedeorganismererkontraindicerede,indtilfuldimmunrestitutionerindtruffet,ipraksisca.24mdr.post-HDT.Entestforimmunrestitutionkanværeatmåleantistofsvaretpåvaccinationmedikke-levendeorganismer.IDKbetyderkontraindikationenipraksis,atpatienterskalfrarådesrejsertilområdermedgulfeberellertilområdermedmæslingeepidemii2årefterHDT,samtatderaltidskalforespørgesvedrørendevaccinationudenforstandardprogrammet.Vaccination 3mdr. 4mdr. 5.mdr 6mdr. 8mdr. 10mdr. 12mdr. kommentar
Difteri,tetanusogacellulærkighost
x x x
Pneumokok13-valent(Prevenar)
x x x HvisderergivetRituximabindenfordesenestemånederdårligtrespons,overvejimmunglobulinsubstitutionogsenerevaccination
Pneumokok23-valent(pneumovax)
x Kunhvisderergivet13-valentvaccine
Influenza x FørstesæsonefterHDTmenminimum6mdr.efter.Givevt.enboosthvislymfocyttalleterlavt
HPV X*
MMR Tidligst24mdr.postHDT,levendesvækketvaccine
Gulfeber Tidligst24mdr.postHDT,levendesvækketvaccine
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
57
*Vedr.HPVrevaccination.PatientersomtidligereerblevetHPVvaccineretbørre-vaccineresiregiafegenlæge. HvispatienterbehandlesmedHDTiinfluenzasæsonen,kandetanbefales,atdefamiliemedlemmer,mandelerhusstandmed,bliverinfluenzavaccineretforatundgåsmitteafpatienten.Idennesituationhosegenlæge(3-8).12.3Screeningforsekundærmalignitet
• For kvinder, der har modtaget stråleterapi mod mediastinum, anbefalesmammografiscreeningstartendeca.8årefterstrålebehandlingogsenestved40årsalder.Fordenpædiatriskepopulationscreeningfra25årsalder(9).
• Allepatienterinformeresomrisikoforsekundærcancer.Patienterrådgivesomatundgårisikofaktorerforsekundærcancer,herundertobakogunødigsoleksponering(9).
• Vedrutinekontrollerudføresalmindeligkliniskundersøgelseafpatientersomscreeningforsekundærmalignitet(9).
Referencer:
1. MajhailN.Setal:RecommendedScreeningandpreventivepracticesforlong-termsurvivorsafterhematopoieticcelltransplantation.HematolOncolStemCellTher.2012;5(1):1-30
2. MajhailN.Setal:Survivingthecure:longtermfollowupofhematopoieticcelltransplantrecipients.BoneMarrowtransplantation2013;48:1145-1151
3. TomblinMetal:Guidelinesforpreventinginfectiouscomplicationsamonghematopoieticcelltransplantrecipients:aglobalperspective.BiologicalBloodMarrowTransplant2009;15:1143-1238
4. CordonnierCetal.Vaccinationofhaemopoieticstemcelltransplantrecipients:guidelinesofthe2017EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia(ECIL7).LancetInfectDis.2019Jun;19(6):e200-e212.doi:10.1016/S1473-3099(18)30600-5.Epub2019Feb8.PMID:30744963.
5. EngelhardD.etal:Europeanguidelinesforpreventionandmanagementofinfluenzainhematopoieticstemcelltransplantationandleukemiapatients:summaryofECIL-4(2011),onbehalfofECIL,ajointventureofEBMT,EORTC,ICHS,andELN.TransplantInfectiousDisease:;15:219-232
6. CordonnierC.etal:Long-termpersistenceoftheimmuneresponsetoantipneumococcalvaccinesafterallo-SCT:10-yearfollowupoftheEBMT-IDWP01trial.BoneMarrowTransplantation2015April13EPUBAHEADOFPRINT
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
58
7. ForlenzaC.J.etal:Live(vaccines)fromNewYork.BoneMarrowTransplantation2013;48:749-754
8. LerchenfeldtS.M.etal:Vaccinationadherenceinhematopoieticstemcelltransplantpatients.Apilotstudyontheimpactofvaccinationcardsandremindertelephonecalls.TransplantInfectiousDisease2013;15:634-638
9. Secondarysolidcancerscreeningfollowinghematopoieticstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplantation2015;Aug;50(8):1013-23
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
59
12.Appendiks
Forslagtil”Patientdagbog”iforbindelsemedsemi-ambulantHDTmedauto-HSCT.
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
60
____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog
stamcelletransplantation2020
61
HCTCIscore:
Score Komorbiditet Definitioner
Komorbiditet JA NEJ
1 Arytmier Tidligere behandlingskrævende atrieflimmer eller -flagren, syg sinus-syndrom og ventrikulære arytmier.
1 Kardiel Tidligere koronar arterie sygdom, hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt 1), eller EF < 50% på transplantationstidspunktet 2).
1 Inflammatorisk tarmsygdom
Tidligere behandlingskrævende Morbus Crohn eller colitis ulcerosa.
1 Diabetes Behandlingskrævende med insulin eller perorale antibiotika, ikke diæt alene, på transplantationstidspunktet.
1 Cerebrovasku- lærsygdom Tidligere TCI eller cerebrovaskulært insult 1 Psykiske forstyrrelser Depression/angst der kræver psykiatrisk vurdering eller
behandling på transplantationstidspunktet.
1 Leversygdom – mild Kronisk hepatitis, bilirubin > ULN3) til 1,5 x ULN eller AST/ALT4) > ULN til 2,5 x ULN3) på transplantationstidspunktet
3 Moderat/svær leversygdom Levercirrhose, bilirubin>1,5 x ULN3) eller AST/ALT4) > ULN til 2,5 x ULN3) på transplantationstidspunktet
1 Overvægt Voksne: BMI>35, børn: BMI>95 percentilen for relevant alder, på transplantationstidspunktet.
1 Infektion Dokumenteret infektion eller feber af ukendt årsag som er behandlingskrævende, før, under og efter start af konditionering.
2 Reumatologi Tidligere systemisk lupus erythematosis (SLE), reumatoid artrit (RA), polymyosit, bindevævssygdom (CTD) eller polymyalgia rheumatica.
2 Mavesår Tidligere behandlingskrævende mavesår. 2 Nyrelidelse Serum-kreatinin>0,177 mmol/l eller i dialyse på
transplantationstidspunktet eller tidligere nyretransplanteret.
2 Moderat lungelidelse Diffusionskapacitet og/eller FEV1 <65 og <80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet på transplantationstidspunktet.
3 Svær lungelidelse Diffusionskapacitet og/eller FEV1 <65 eller hviledyspnø eller iltkrævende på transplantationstidspunkte
3 Tidligere tumor Tidligere behandlingskrævende tumor, med undtagelse af ikke-melanom hudcancer.
3 Hjerteklapsygdom På transplantationstidspunktet med udtagelse af mitralklap-prolaps.