Receptores Nucleares(Copia)

5/25/2018 Receptores Nucleares(Copia)

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Tipos de Hormonas

Hormonas Esteroideas- derivadas de

colesterol- regulan metabolismo, balance de

sal/agua, inflamacin, funcin sexual

Hormonas Derivadas de Aminocidos-epinefrina, etc.- regulan msculo liso, presin

sangunea, tasa cardaca, lipolisis, glicogenlisis

HormonasPeptdicas - regulan muchosprocesos en todos los tejidosincluyendo

liberacin de otras hormonas


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Hormonas Esteroideas

Glucocorticoides, mineralocorticoides, vitaminaD y hormonas sexuales

Pueden actuar en el ncleoo en la membranaplasmtica

Esteroides son hidrofbicos y no puedendifundir libremente hacia el ncleo

Protenas Receptorasllevan a los esteroideashacia el ncleo

Protena receptoras de esteroides sonmiembros de una superfamilia de genesy hanevolucionado de un precursos ancestralcomn


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Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitaminaD, ecdisona, derivados de colesterol

Duracin en torrente sanguneo mayor: horas (esteroideas) o

das (tiroideas)

Duracin de respuesta: mayor tiempo

Cortisol: corteza suprarenal;

influye sobre metabolismo

Hormonas sexuales: testculos y ovarios

caractersticas sexuales secundarias

Vitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hgado, rin)regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)

Hormonas tiroideas: cambios en tasa metablica de varios tejidos

Retinoides: a partir de Vitamina A

importantes durante desarrollo


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Caracterstica comn de Receptores Nucleares

Unen secuencias de DNA

R-cortisol: localizacin citoplasmtica

entra a ncleo luego de unirse a Ligando

R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA an sin Ligando

est asociado con protenas inhibitorias

Unin de Ligando: cambio conformacionalsale protena inhibitoria

se une a DNA

se unen protenas co-activadoras


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Protenas Receptoras de

Esteroides DominioHidrofbico cerca de C-term que

interacta con el esteroide

Dominiohidroflico central, se une a DNA

Dominios central de unin a DNA sonhomlogos, con 9 residuos de Cys conservados

3 pares de residuos de Cys estn en secuenciaCys-X-X-Cyscomo en dominios dedos de Zn

Complejo receptor esteroideo puede unirse aDNA o a factores de transcripcin

Protenas receptoras para hormona Tiroideason similares


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Protenas Receptoras

DominioHidrofbico cerca de C-term queinteracta con el esteroide

Dominiohidroflico central, se une a DNA

Dominios central de unin a DNA sonhomlogos, con 9 residuos de Cys conservados

3 pares de residuos de Cys estn en secuenciaCys-X-X-Cyscomo en dominios dedos de Zn

Complejo receptor esteroideo puede unirse aDNA o a factores de transcripcin

Protenas receptoras para hormona Tiroideason similares


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Secuencias de concenso en DNA para la unin de receptores

(Response elements)

GRE: 5 AGAACA(N)3TGTTCT 3 Glucocorticoides

3 TCTTGT(N)3ACAAGA 5

ERE: 5 AGGTCA(N)3TGACCT 3 Estrgenos

3 TCCAGT(N)3ACTGGA 5

VDRE : 5AGGTCA(N)3AGGTCA 3 Vitamina D3

3 TCCAGT(N)3TCCAGT 5

TRE: 5AGGTCA(N)4AGGTCA 3 Hormona tiroidea

3 TCCAGT(N)4AGGTCA 3

RARE: 5 AGGTCA(N)5AGGTCA 3 Acido retinoico

3 TCCAGT(N)5 TCCAGT 5


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1 553

1 946

1 777

1 408

1 432

Regin variable Unin a DNA Unin a hormona

(100-500 aa) (68 aa) (225-285 aa)

Receptor

estrgeno

Receptor

progesterona

Receptor

glucocortic.

Receptor

H. tiroidea

Receptor

A. retinoico

0 42-94% 15-57% (identidad de aa)


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RNA

polERH

mRNAtranscripcin

MEMBRANA PLASMATICA

receptor

traduccin en ribosomas

nueva

protena

F U N C I O NL T E R D

NUCLEO


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AD LBD

HSP

HSPDBD

H

AD DBD LBD

H

AD DBD

HSP

HSP


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Estructura del Receptor para Glucocorticoides

Dominios de transactivacin: AF1 (independiente de hormona) y AF2

AF2 se unira con co-activadores (hlice 11 del LBD)

Basto M et al. 1995. 82: 851-857.


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Regulacin de transcripcin

SHRs interaccin con complejo de iniciacin de transcripcin

(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)

RIP40: ER; TIF1: RXRgs, ER, PG

SUG1: componente de RNApol II


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Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripcin

Basto M et al. 1995. 82: 851-857.

Competicin x :

sitio de unin a DNA

mediadores comunes del complejo iniciax

secuestro de factores de transcripx en forma

inactiva


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Modelos Knock-out de SHR

Slo: Sindrome de insensibilidad a andrgeno

mtacin de gen para receptor de estrgeno

(letalidad embrionaria?)

Receptor para Glucocorticoides:

Metabolismo de carbohidratos, protenas y lpidos

Maduracin de rganos: pulmn, glndula adrenal

Ratones deficientes: defectos en pulmn, muerte temprana

bajo surfactante, canal de Na inducible x gcAdrenales: no clulas cromafines (d13)

Receptor para Esteroides sexuales

Falta de receptores: no letal, no efecto en determinacin de sexo

Raton sin R-prog: normal, pero homozigote infrtil, desarrollo mamario def.

Receptor Estrgeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letal

Ratones sin ER: viables; infrtiles,

machos: testculos pequeos, tbulos seminferos alterados

hembras: desarrollo folicular alterado, ovarios qusticos


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SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES

Receptor inactivo unido

a protenas inhibitorias

Receptor unido

a ligando


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Receptores nucleares con factores de transcripcin dependientes

de ligando

C y E: DBD y LBD

AF: dominiios de transactivacin

Elementos (HRE)

Ligando:

de fuera (HT)de dentro

como Apo u hormona

(ac. retinoico o PG)


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Familia de Receptores nucleares No Esteroideos


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Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)


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Receptores Transmiten

Mensaje de la Hormona Hormonas no-esteroideas se unen a

membrana plasmtica y activan una va

de transmisin de seales dentro de la

clula

Hormonasesteroideas pueden

Unirse a la membrana plasmtica

o

Entrar a la clula y viajar al ncleo


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