Papel de las resistencias en el manejo futuro de los nuevos AAD

Ana Belén PérezHospital Universitario San Cecilio

Instituto de Investigación Biosanitaria Ibs.GranadaSevilla, 29 de septiembre de 2017

• CONTENIDOS:

- Introducción: resistencias y utilidad

- Nuevos fármacos frente al VHC

- ¿Qué dicen las guías de tratamiento sobre la detección de resistencias en estos nuevos fármacos?

- Resistencias 2018

Introducción

HCV

Virus/day 1012

Replicationcycles/day

107

Error Rate 104-105

Daily Virus withone Mutation

↑(104-105)

El VHC tiene una capacidad de replicación y una tasa de error elevadas, por lo que hace que sea frecuente encontrarse cepas con mutaciones

• Virus altamente variable: 7 genotipos descritos y hasta 67 subtipos Mucho más variable que el VIH y que el VHB

RASs(aparición y persistencia)

Las RASs NO son todas iguales

Wang C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:1588-1590. Asante-Appiah E, et al. AASLD 2014. Abstract 1979.Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:979-987. Fridell RA, et al. Hepatology. 2011;54:1924-1935.Liu R, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:6922-6929. Lawitz EJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:5368-5378Cheng G, et al. EASL 2012. Abstract 1172. Zhao Y, et al. EASL 2012. Abstract A845. Yang G, et al. EASL 2013. Abstract 1199. Ng T, et al. CROI 2014. Abstract 639.

Persistencia de NS5A-RASs emergentes

1. Dvory-Sobol H, et al. EASL 2015. Abstract O059.

2. Lahser F, et al. AASLD 2016. Abstract 61.

Son muchos los factores que influyen en la respuesta viral frente al tratamiento con AADs….

F.Ceccherini, 15th European Meeting on HIV & Hepatitis, Roma, 2017

La clave para conseguir RVS12

Sarrazin C. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 486–504

Fármaco, Huésped,

Virus

¿Qué hemos conseguido hasta ahora con la detección de resistencias?

• Dar una posible explicación a un fracaso terapéutico• Orientar hacia la terapia de rescate más idónea tras un fallo aprimera/segunda…. linea• Conocer la situación basal del virus antes de iniciar el tratamientopara optimizar la probabilidad de éxito• Tipificar correctamente la cepa viral (genotipado y subtipado a partirde la región NS5B• Detectar infecciones mixtas o por cepas recombinantes• Diferenciar entre una recidiva (inclusive tardía) de una reinfecciónviral

• No existe un consenso clínico de interpretación de las resistenciaspor lo que requiere de cierta formación y experiencia• Técnica no en cartera de servicios para la mayoría de laboratorios

Inconvenientes

September, 2016

Not available

Optimized therapy to avoidtreatment failure

▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks

with RBV in GT1a.

Available*

Presence of NS5As RASs conferringhigh-level resistance (pop-seq >15%)

Add ribavirin and/or increasetreatment duration in patients with

NS5A RASs

September, 2016

La detección sistemática de resistencias en VHC previa a inicio de tratamiento NOestá recomendada. Puede tener una limitación de acceso y considera que existenregímenes que pueden optimizarse sin disponer de esta información. En caso de tener un fácil acceso a la determinación de resistencias: detección deresistencias en NS5A Mediante secuenciación poblacional o secuenciación profunda con un umbral del15%

• En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para estudiar resistencias basales

• Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a con cirrosis, es necesario determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas en Simeprevir (A1),

• Para emplear la combinación Grazoprevir/Elbasvir sin ribavirina y durante 12 semanas, en cirróticos con genotipo 1a previamente respondedores nulos es necesario descartar la presencia de RAVs asociadas a resistencia a Elbasvir (A1)

Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C

• Para decidir la mejor pauta de rescate, en fallos a regímenes que contengan un inhibidor de NS5A, se deben determinar VAR en NS5A; en fallos a regímenes que incluyen un inhibidor de NS3, se deben determinar VAR en NS3.

• En pacientes con VAR a NS5A, se puede considerar el tratamiento con Sofosbuvir + Simeprevir + Ribavirina o Sofosbuvir + un inhibidor de la NS5A administrados 24 semanas junto a RBV.

Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C

Cohortes de resistencias

Cohortes de resistencias

14,2%; 59

18,9%; 79

45,8%; 191

16,0%; 67

2,6%; 11

2,4%; 10 SOF-SIM±RBV

SOF-DCV±RBV

SOF-LDV±RBV

OBV-PTV-RTV±DSV±RBV

SMV-DCV

OTROS

n=417 n=348

FALLOS TOTALES FALLOS NS5A83,5%

• Cohorte HepCREsp-GEHEP004:

Nuevos fármacos frente al VHC:

Resistencias

Dianas y AADs

3’UTR5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5BP7

Ribavirin (RBV)

Polymerase

Daclatasvir (DCV)Elbasvir (EBR)

Ledipasvir (LDV)Ombitasvir (OBV)Velpatasvir (VEL)

Pibrentasvir (PIB)*Ruzasvir

Sofosbuvir(SOF)

Uprifosbuvir

Dasabuvir (DSV)

NS5BNUC Inhibitors

NS5AReplication

Complex Inhibitors

NS5BNon-NUC Inhibitors

Grazoprevir (GZR)Paritaprevir/Ritonavir

(PTV/RTV) Simeprevir (SMV)

Voxilaprevir (VOX)*Glecaprevir (GLE)*

NS3Protease Inhibitors

Protease

Structural Domain

4A NS4B

Nonstructural Domain

*Próxima comercialización

Slide credit: clinicaloptions.com

Nuevos fármacos

Nuevos fármacos

Potencia y barrera genética

Clase Potencia antiviral Actividad GT Barrera genética Fármacos

IPs +++ a ++++1, 4

(± 2, 3, 6)

Baja

Alta

SimeprevirParitaprevirGrazoprevir

Voxilaprevir*Glecaprevir*

NucleótidosNS5B

++++ 1-6 Muy altaSofosbuvir

Uprifosbuvir*

No-nucleósidoNS5B

++ 1 Baja Dasabuvir

InhibidoresNS5A

++++1, 4, 6(± 2, 3)

Baja

Alta

LedipasvirDaclatasvirOmbitasvir

ElbasvirVelpatasvir

Pibrentasvir*Ruzasvir*

Clark VC, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1):80-84 Gerber L, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1):85-92 Pawlotsky JM. J Hepatol. 2013;59:375-3

Novedades en las guías con los nuevos fármacos

Según las recomendacionesde la guía AASLD, esterégimen se posiciona comoterapia de inicio y no serecomienda la detección deRAS basales.

GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR

*ITT-PS analysis: incluyen a todos los pacientes que reciben al menos 1 dosis de fármaco. Excluídos los pacientes coinfectados o con experiencia con SOF.†ITT analysis: excluídos los pacientes con experiencia previa con SOF ‡ITT analysis.

1 caso es falloon-treatment en paciente GT1a

100

80

60

40

20

0

SVR

12

(%

)

99.1* 99.7* 99†

332/335

331/332

195/196

8 Wks 12 Wks

n/N =120/121

12 Wks

ENDURANCE-1 (GT1)[1]

ENDURANCE-2 (GT2)[2]

ENDURANCE-4 (GT4-6)[3]

99‡

12 Wks

ENDURANCE-1, -2, -4: Eficacia de GLE/PIB parael tratamiento de GT1, 2, 4, 5, 6 HCV

1. Zeuzem S, et al. AASLD 2016. Abstract 253. 2. 2. Kowdley KV, et al. AASLD 2016. Abstract 73. 3. 3. Asselah T, et al. AASLD 2016. Abstract 114.

12-wk GLE/PIB

100

80

60

40

20

0

SVR

12

(%

)

100

8879

100 94

81

14/14

14/16

11/14

PI only PI + NS5A

NS5A only

n/N =

13/13

17/18

13/16

16-wk GLE/PIB

PI only PI + NS5A

NS5A only

Previous DAA

96

13/13

2/2

20/24

13/13

4/4

22/23

100 100

83

100 100

None NS5A only

NS3 only

Baseline RAS

None NS5A only

NS3 only

• De los pacientes con NS3 y NS5A RASs, 9/9 tuvieron previamente un fallo con IP+NS5A

• 5/9 alcanzaron RVS12 con GLE/PIB

MAGELLAN-1: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1 ó 4 con fallo previo a AADs

Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156.

MAGELLAN-2: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1, 4, 5 y 6 con fallo previo a AADs

MAGELLAN-2: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1, 4, 5 y 6 con fallo previo a AADs

Nuevos fármacos

Combinación de fármacos AAD que, por las recomendaciones de las guías (AASLD) y losresultados de los ensayos clínicos, se posiciona como terapia de rescate tras fallo a unalinea con AAD.

• 606 pacientes AAD-naïve tratadoscon 8 semanas SOF/VEL/VOX en POLARIS-2 y 3

– RASs detectadas mediante secuenciación profunda (15% assay cutoff)

POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naive

Wyles D, et al. EASL 2017. Abstract THU-257.

POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naïve 8 sem

Sarrazín, EASL 2017

POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naive

Elevada eficacia de Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir±RBV 8 sem vs 12s

Reau et al, AASLD 2016

Elevada eficacia de Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir±RBV8 sem vs 12s

Reau et al, AASLD 2016

Nuevos fármacos

Combinación de AADs en estudio que está previsto que llegue más adelante.

UPRIFOSBUVIR/GRAZOPREVIR/RUZASVIR

Estudio C-CREST Fase II:

Estudio C-CREST Fase II:

Resistencias 2018

Combinación Inicio Rescate

GRZ-EBV1a (RAS EBV)

X

SOF-LDV 1a (RAS FC>100) X

SOF-VEL 3 (Y93H) ?

GLE-PIB No ? (A30K/y93H)

SOF-VEL_VOX X No

Resistencias 2018

¡MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!