La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

La Estadística en el La Estadística en el desarrollo de nuevos desarrollo de nuevos

fármacosfármacos

Francesc PerisFrancesc Peris

Jefe de EstadísticaJefe de Estadística

Almirall ProdesframaAlmirall Prodesframa

Enero - 01 / Francesc Peris Enero - 01 / Francesc Peris La estadística en el desar La estadística en el desarrollo de nuevos fármacosrollo de nuevos fármacos

22

Proyecto de desarrollo de un Proyecto de desarrollo de un fármacofármaco

PreclínicoPreclínico

ClínicoClínicoFase IFase IFase IIFase IIFase IIIFase III

RegistrRegistroo

Fase IVFase IV

MoléculaMolécula

MercadoMercado


33

Desarrollo preclínico (1)Desarrollo preclínico (1)

• Síntesis químicaSíntesis química• Análisis de impurezasAnálisis de impurezas• EstabilidadEstabilidad• GalénicaGalénica

1.1. Estudios relacionados con el compuestoEstudios relacionados con el compuestoo la formulación a administrar:o la formulación a administrar:


44

Desarrollo preclínico (2)Desarrollo preclínico (2)

• FarmacológicosFarmacológicos• ToxicológicosToxicológicos• ADME (absorción, distribución, ADME (absorción, distribución,

metabolismo y excreción)metabolismo y excreción)

2.2. Estudios destinados a investigar los Estudios destinados a investigar los efectos del fármaco o su interacciónefectos del fármaco o su interaccióncon el organismo intacto o con sistemascon el organismo intacto o con sistemasbiológicos específicos:biológicos específicos:


55

Desarrollo clínico (1)Desarrollo clínico (1)

• Población: 20 - 80 voluntarios sanosPoblación: 20 - 80 voluntarios sanos• Objetivos: Determinar la seguridad, Objetivos: Determinar la seguridad,

farmacocinética, farmacodinamia y farmacocinética, farmacodinamia y la máxima dosis tolerada (MTD) en la máxima dosis tolerada (MTD) en humanoshumanos

Fase IFase I


66


• Población: 100 - 400 pacientes Población: 100 - 400 pacientes volunta-riosvolunta-rios

• Objetivos: Evaluar la eficacia, Objetivos: Evaluar la eficacia, búsque-da de dosis y de búsque-da de dosis y de acontecimientos adversosacontecimientos adversos

Fase IIFase II


77


• Población: 1000 - 3000 pacientes Población: 1000 - 3000 pacientes voluntariosvoluntarios

• Objetivos: Confirmar la eficacia, Objetivos: Confirmar la eficacia, indicaciones, pauta de tratamiento y indicaciones, pauta de tratamiento y monitorización de acontecimientos monitorización de acontecimientos adversos por el uso a largo plazoadversos por el uso a largo plazo

Fase IIIFase III


88

RegistroRegistro

• Presentación a las autoridades Presentación a las autoridades reguladoras de toda la reguladoras de toda la documentación de los estudios documentación de los estudios preclínicos y clínicos (dossier de preclínicos y clínicos (dossier de registro)registro)

• Objetivo: Aprobación o denegaciónObjetivo: Aprobación o denegación


99

Tiempo de cada faseTiempo de cada fase

• Desarrollo preclínicoDesarrollo preclínico 5 - 6 años5 - 6 años

• Desarrollo clínicoDesarrollo clínico 5 - 6 años5 - 6 años

Fases I, II, IIIFases I, II, III

• AprobaciónAprobación 1 - 2 años1 - 2 años

TotalTotal 11 - 14 11 - 14 añosaños


1010

Fase IVFase IV

• Población: > 5000 pacientes volunta-Población: > 5000 pacientes volunta-riosrios

• Objetivo: Nuevas indicaciones, Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías de nuevas formulaciones o vías de administra-ción. Efectividad y administra-ción. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la práctica condiciones reales de la práctica clínicaclínica

• Duración: El tiempo que el producto Duración: El tiempo que el producto está en el mercadoestá en el mercado


1111

Proyecto de desarrolloProyecto de desarrollo

PreclínicoPreclínico

ClínicoClínicoFase IFase IFase IIFase IIFase IIIFase III

RegistrRegistroo

Fase IVFase IV

MoléculaMolécula

MercadoMercado

*

****

*


1212

Ensayos clínicos: definiciónEnsayos clínicos: definición

Los ensayos clínicos son estudios Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a caboexperimentales que se llevan a caboen seres humanos, ya sean pacientes en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanoso voluntarios sanos


1313

Ensayos clínicos: fasesEnsayos clínicos: fasesComo otros estudios experimentales, los Como otros estudios experimentales, los EECC son prospectivos y comprenden las EECC son prospectivos y comprenden las siguientes fases:siguientes fases:

1. Diseño1. Diseño ProtocoloProtocolo

2. Realización2. Realización

3. Análisis de los datos3. Análisis de los datos - Gestión de datos- Gestión de datos - Estadística- Estadística

4. Análisis estadístico4. Análisis estadístico Tablas/análisisTablas/análisisInformeInforme

BiometríaBiometría


1515

¿Qué es la Biometría¿Qué es la Biometría?

Gestión y análisis de datos de losGestión y análisis de datos de losensayos clínicos y proyectos de ensayos clínicos y proyectos de desarrollodesarrollo


1616

Biometría: ObjetivosBiometría: Objetivos

• Gestión de los datosGestión de los datos• Análisis, planificación e Análisis, planificación e

implantación de nuevas TIimplantación de nuevas TI• Análisis estadístico de los datosAnálisis estadístico de los datos• Análisis, desarrollo e implantación Análisis, desarrollo e implantación

de nuevos métodos/modelos de nuevos métodos/modelos estadísticosestadísticos


1717

Biometría: EstructuraBiometría: Estructura

Á rea de Estasíst ica Á rea de ProgramaciónEstadíst ica

Estadíst ica

Data Base A dminist rator(DBA )

Clinical DataCoordinator (CDC)

Gest ión de Datos

Biometr ía


1818

Objetivos de Gestión de DatosObjetivos de Gestión de Datos

• Diseño de BD para EECCDiseño de BD para EECC• Desarrollo de aplicaciones :Desarrollo de aplicaciones :

– conseguir coherencia en los datosconseguir coherencia en los datos– detectar erroresdetectar errores– automatizar procesosautomatizar procesos

• Investigación de nuevas tecnologíasInvestigación de nuevas tecnologías


1919

Estadística: ObjetivosEstadística: Objetivos• Diseño y análisis estadístico de:Diseño y análisis estadístico de: - -

Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo -Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo -Estudios de Departamentos no-clínicos de Estudios de Departamentos no-clínicos de I+D -I+D -Estudios de otras áreas de la CompañíaEstudios de otras áreas de la Compañía

• Análisis, desarrollo e implantación de nuevos Análisis, desarrollo e implantación de nuevos métodos estadísticosmétodos estadísticos

• Reuniones con agencias reguladoras, Reuniones con agencias reguladoras, compañías licenciatarias y asesores externoscompañías licenciatarias y asesores externos

Ensayos ClínicosEnsayos Clínicos


2121

Estadística: EECCEstadística: EECC• Protocolo: Diseño estadístico del estudioProtocolo: Diseño estadístico del estudio• Plan de análisis estadístico (PAE): Plan de análisis estadístico (PAE):

Descripción detallada de los métodos y Descripción detallada de los métodos y modelos estadísticosmodelos estadísticos

• Programación: Programación de los Programación: Programación de los métodos/modelos estadísticos del PAEmétodos/modelos estadísticos del PAE

• Resultados: Tablas y graficosResultados: Tablas y graficos• Informe estadístico: Interpretación Informe estadístico: Interpretación

estadística de los resultadosestadística de los resultados• Revisión del informe final integrado: Clínica Revisión del informe final integrado: Clínica

+ Estadística+ Estadística

ProtocoloProtocolo


2323

Protocolo (1)Protocolo (1)

• ObjetivosObjetivos• CaracterísticasCaracterísticas• DiseñoDiseño• Variables (pto. de vista clínico)Variables (pto. de vista clínico)• Randomización o aleatorizaciónRandomización o aleatorización

Apartados con implicaciones estadísticas:Apartados con implicaciones estadísticas:


2424

Protocolo (2)Protocolo (2)

• Predeterminación del tamaño Predeterminación del tamaño muestralmuestral

• Definición de las variables (pto. de Definición de las variables (pto. de vista estadístico)vista estadístico)

• Poblaciones a tener en cuenta en el Poblaciones a tener en cuenta en el análisisanálisis

• Tratamiento de los missing dataTratamiento de los missing data• Métodos estadísticosMétodos estadísticos

Apartados puramente estadísticos:Apartados puramente estadísticos:


2525

Protocolo: ObjetivosProtocolo: Objetivos

• Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridadinferioridad

• Seguridad y tolerabilidadSeguridad y tolerabilidad• Determinación del perfil farmacocinéticoDeterminación del perfil farmacocinético• Biodisponibilidad relativa / bioequivalenciaBiodisponibilidad relativa / bioequivalencia• Búsqueda de dosisBúsqueda de dosis• Eficacia y/o seguridad en determinadas Eficacia y/o seguridad en determinadas

poblacionespoblaciones• etc.etc.


2626

Eficacia: SuperioridadEficacia: Superioridad

0

E - C; p = 0.002

E - C; p > 0.05

(95% IC)

(95% IC)

Estudios diseñados para detectar una diferenciaEstudios diseñados para detectar una diferencia


2727

Eficacia: EquivalenciaEficacia: Equivalencia

Equiv. demostrada

Equiv. no demostrada

0

E-C (95% IC)

E-C (95% IC)

Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferenciadiferencia


2828

Eficacia: No-inferioridadEficacia: No-inferioridad

No-inferioridad demostrada

No demostrada

E - C (95% IC)

E - C (95% IC)

0

Estudios diseñados para demostrar que un nuevo Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamientotratamiento no es peor que otro tratamiento


2929

Protocolo: Características del ECProtocolo: Características del EC

• Fase del estudio: I, II, III, IVFase del estudio: I, II, III, IV• Unicéntrico / MulticéntricoUnicéntrico / Multicéntrico• Randomizado / No randomizadoRandomizado / No randomizado• Abierto / Sinple ciego / Doble Abierto / Sinple ciego / Doble

ciego / Triple ciegociego / Triple ciego• Tiempo de duración del tratamientoTiempo de duración del tratamiento• DiseñoDiseño


3030

Protocolo: Diseño del estudio (1)Protocolo: Diseño del estudio (1)

Placebo (PL) y/o FR

A

B

C

RND

D

a) Paralelo randomizadoa) Paralelo randomizado

FR: Fármaco de referenciaFR: Fármaco de referencia


3131


Periodos

Secuencia 1 2 3 4

I A B PL C

I I B C A PL

I I I C PL B A

RND

I V PL A C B

b) Cruzado randomizadob) Cruzado randomizado


3232


c) Dosis escalonadac) Dosis escalonada

Placebo y/o FR

* D - 4

* D - 3

* D - 2

D - 1

* * *

FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosFR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuestaD1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta


3333


Placebo y/o FR

D - 1 * D – 1

* D – 2

D - 3 * D – 3

RND

* D – 4

d) Paralelos randomizados a dosis escalonadad) Paralelos randomizados a dosis escalonada

FR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosisFR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosisD-1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuestaD-1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta


3434


Placebo y/o FR

D - 1 * D - 2

D - 2 * D - 3

RND

D - 3 * D - 4

* Incremento de la dosis* Incremento de la dosis fija o forzadafija o forzada


3535

Protocolo: VariablesProtocolo: Variables

• Variable(s) primaria(s) de eficaciaVariable(s) primaria(s) de eficacia• Variables secundarias de eficaciaVariables secundarias de eficacia• Variables de seguridad y Variables de seguridad y

tolerabilidad (acontecimientos tolerabilidad (acontecimientos adversos, signis vitales, pruebas adversos, signis vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.de laboratorio, ECG, etc.

• Variables farmacocinéticasVariables farmacocinéticas• Variables de calidad de vidaVariables de calidad de vida


3636

Protocolo: Randomización (1)Protocolo: Randomización (1)

• Es el proceso de asignar aleatoria- Es el proceso de asignar aleatoria- mente un un tratamiento a cada mente un un tratamiento a cada sujeto/pacientesujeto/paciente

• En general, la asignación aleatoria En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante números cabo mediante números pseudoaleatorios (programa de pseudoaleatorios (programa de SAS)SAS)


3737

Protocolo: Randomización (2)Protocolo: Randomización (2)

• El objetivo principal es evitar el sesgo El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es decir evitar que un de selección. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con conjunto de sujetos/pacientes con determinadas características sean determinadas características sean asignados únicamente a un grupo de asignados únicamente a un grupo de tratamientotratamiento

• Se debe tener en cuenta: Diseño del Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de tratamientos, estudio, Numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.tamaño del bloque, etc.


3838

Protocolo: Tamaño de la Protocolo: Tamaño de la muestra (1)muestra (1)

• La variable principalLa variable principal• El test estadísticoEl test estadístico• La hipótesis nulaLa hipótesis nula• La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo)La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo)• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula La probabilidad de rechazar la hipótesis nula

siendo verdadera (el error tipo I, siendo verdadera (el error tipo I, ) )• La probabilidad de aceptar la hipótesis nula La probabilidad de aceptar la hipótesis nula

siendo falsa (el error tipo II, siendo falsa (el error tipo II, ) )• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula La probabilidad de rechazar la hipótesis nula

siendo falsa (poder = 1 - siendo falsa (poder = 1 - ) )

Para la estimación del tamaño de la muestra, se ha dePara la estimación del tamaño de la muestra, se ha detener en cuenta:tener en cuenta:


3939

Protocolo: Tamaño de la muestra Protocolo: Tamaño de la muestra (2)(2)

Convencionalmente:Convencionalmente:

- La probabilidad del error de tipo I (- La probabilidad del error de tipo I () es ) es igual igual o menor al 5%o menor al 5%

- La probabilidad del error de tipo II (- La probabilidad del error de tipo II () está ) está comprendida entre el 10% y el 20%comprendida entre el 10% y el 20%

Los cálculos del tamaño de la muestra se Los cálculos del tamaño de la muestra se deberían deberían

referir al número de sujetos necesarios para referir al número de sujetos necesarios para el el análisis principal (ITT, por protocolo, etc.)análisis principal (ITT, por protocolo, etc.)


4040

Protocolo: Tamaño de la muestra Protocolo: Tamaño de la muestra (3)(3)

nQuery nQuery Elashoff JD, Statistical Solutions LtdElashoff JD, Statistical Solutions Ltd

StplanStplanBrown y col., The University of Texas. Brown y col., The University of Texas. Programa de libre circulación. Programa de libre circulación. http://odin.mdacc.edu/anonftp/http://odin.mdacc.edu/anonftp/

SampleSampleMachin D, Campbell MMachin D, Campbell M


4141

Protocolo: Variables (1)Protocolo: Variables (1)

Variables principales de eficaciaVariables principales de eficacia

- - Cambio respecto al valor basal en la Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV)Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV) a las 6 semanas de inicio del tratamientoa las 6 semanas de inicio del tratamientoCambio:Cambio: EAVEAV BASAL BASAL - EAV - EAV 6 SEMANAS6 SEMANAS

-- Cambio respecto al valor basal en el Cambio respecto al valor basal en el Índice de Índice de Gravedad de la Artrosis (IGA)Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de a las 6 semanas de tratamientotratamientoCambio:Cambio: IGAIGA BASAL BASAL - IGA - IGA 6 SEMANAS6 SEMANAS


4242

Protocolo: Variables (2)Protocolo: Variables (2)

Variables secundarias de eficaciaVariables secundarias de eficacia

- - Cambio respecto al valor basal en el Cambio respecto al valor basal en el DolorDoloren Reposo (DR)en Reposo (DR) a las 6 semanas de inicio del a las 6 semanas de inicio del tratamientotratamientoCambio:Cambio: DRDR BASAL BASAL - DR - DR 6 SEMANAS6 SEMANAS

-- Cambio respecto al valor basal en el Cambio respecto al valor basal en el Dolor al Dolor al Iniciar la Marcha (DIM)Iniciar la Marcha (DIM) a las 6 semanas de a las 6 semanas de tratamientotratamientoCambio:Cambio: DIMDIM BASAL BASAL - DIM - DIM 6 SEMANAS6 SEMANAS


4343

Protocolo: Poblaciones (1)Protocolo: Poblaciones (1)Si todos los sujetos randomizados de un ensayo Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):clínico (EC):

Cumplieran todos los criterios de inclusiónCumplieran todos los criterios de inclusión

Siguieran todos los procedimientos del Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimientoestudio sin pérdidas de seguimiento

Tuvieran todos los datos completosTuvieran todos los datos completos

la población para el análisis estadístico estaría la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos randomizadosconstituida por todos los sujetos randomizados


4444

Protocolo: Poblaciones (2)Protocolo: Poblaciones (2)

Sin embargo, en muchos EC un número más o Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido randomizados menos grande de sujetos que han sido randomizados y asignados a un tratamiento presentan:y asignados a un tratamiento presentan:

Violaciones de los criterios de inclusión Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.y exclusión.

Diagnósticos incorrectos.Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento.Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s) Uso de medicación(es) concomitante(s)

prohibida(s).prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamientoInsuficiente observancia del tratamiento


4545


No finalización del estudio, debido a:No finalización del estudio, debido a:-- Pérdida del seguimiento.Pérdida del seguimiento.-- Acontecimientos adversos.Acontecimientos adversos.-- Falta de eficacia del tratamiento.Falta de eficacia del tratamiento.

Pérdida de datos o datos erróneos Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)(errores administrativos)

Reasignación a otro tratamientoReasignación a otro tratamiento


4646


PACVisita

SelecciónVisitaBasal RND

Toma de 1a.Medicación Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

1 X X A X X X X X

2 X X A

3 X X B X X X

4 X X A X

5 X X B X X X X/A @ X/A @

6 X X B X X

7 X X A X X X X

8 X

9 X X B X X X X X

10 X X B X X/ERR. X X X


4747


TratamientosSujetos A BSujetos seleccionados 150 150

Sujetos RND 120 120No cumplen criterios de inclusión 10 5No toman medicación del estudio 8 10No tienen valores de efi cacia post-randomización 6 7Seguimiento completo (4 visitas) 95 90Han cumplimentado las 3 primeras visitas 5 5Han cumplimentado las 2 primeras visitas 2 1Han cumplimentado únicamente la 1a. visita 4 1

Distribución de los pacientesDistribución de los pacientes


4848


La exclusión del análisis estadístico de estos La exclusión del análisis estadístico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento más que a otro.a un grupo de tratamiento más que a otro.

Por tanto, en el protocolo se deben definir:Por tanto, en el protocolo se deben definir:

Los grupos o poblaciones de sujetos Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) análisis que se van a incluir en el(los) análisis principal(es)principal(es)

El tratamiento de los datos faltantes El tratamiento de los datos faltantes (missing data)(missing data)


4949


Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en cuenta en el análisis estadístico son:cuenta en el análisis estadístico son:

Grupo completo de análisis (Full Analysis Set)Grupo completo de análisis (Full Analysis Set)(Población Intención de Tratar, ITT)(Población Intención de Tratar, ITT)

Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set)Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set)(Población Por Protocolo, PP)(Población Por Protocolo, PP)

SeguridadSeguridad


5050

Protocolo: Missing dataProtocolo: Missing data

El método de imputación de los missing data El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudiose debe definir en el protocolo del estudio

Métodos de imputaciónMétodos de imputación Métodos de derivación de valores:Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF)- Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)- Basal Obervation Carried Forward (BOCF) Métodos de estimación de valores:Métodos de estimación de valores:

- Media de la serie- Media de la serie- Mediana de la serie- Mediana de la serie- Tendencia lineal- Tendencia lineal- Imputación mútiple- Imputación mútiple


5151

Protocolo: Métodos estadísticos Protocolo: Métodos estadísticos (1)(1)

Hipótesis:Hipótesis:

HHoo : : El cambio respecto al valor basal en las variables El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (principales de eficacia (EAV, IGAEAV, IGA) es igual en los ) es igual en los dos tratamientosdos tratamientos

HH11 : : El cambio respecto al valor basal en las variables El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (principales de eficacia (EAV, IGAEAV, IGA) es distinta en ) es distinta en los dos tratamientos.los dos tratamientos.

La probabilidad del error de Tipo I (La probabilidad del error de Tipo I ( ) bilateral será ) bilateral será igual a 0.05.igual a 0.05.


5252


Análisis principal de eficaciaAnálisis principal de eficacia

Las variables principales de eficacia (EAV y IGA) serán Las variables principales de eficacia (EAV y IGA) serán analizadas mediante el siguiente modelo de análisis de la analizadas mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA):covarianza (ANCOVA):

yyijij = = + + jj + + X Xij0ij0 + + eeijij

donde,donde,yyijij es el cambio respecto al valor basal en las varialeses el cambio respecto al valor basal en las variales

principales de eficacia (EAV y IGA) del paciente iprincipales de eficacia (EAV y IGA) del paciente itratado con el fármaco jtratado con el fármaco j

es la gran mediaes la gran mediajj es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) es el coeficiente del valor basal de las variables es el coeficiente del valor basal de las variables

EAV o IGA (EAV o IGA (XXij0ij0))eeijij es el término del error, es el término del error, eeijijN(0, N(0, 22

ee))


5353


• NO:NO:– Variables correlacionadasVariables correlacionadas– Naturaleza exploratoria del estudioNaturaleza exploratoria del estudio– etc.etc.

• SISI– Procedimientos one-stepProcedimientos one-step– Procedimientos step-wiseProcedimientos step-wise– Procedimientos closedProcedimientos closed

Protección de la tasa global del error de Tipo I Protección de la tasa global del error de Tipo I (() debido a múltiples tests/comparaciones) debido a múltiples tests/comparaciones

Plan de Análisis Estadístico (PAE)Plan de Análisis Estadístico (PAE)


5555

Plan de análisis estadístico (PAE)Plan de análisis estadístico (PAE)

• Descripción detallada de los modelos Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocoloy/o métodos descritos en el protocolo

• Especificación de las asunciones de los Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticosmodelos y/o métodos estadísticos

• Formato de las tablas, gráficos y Formato de las tablas, gráficos y listadoslistados

• Se debe aprobar antes del cierre de la Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o rotura del código de base de datos y/o rotura del código de randomizaciónrandomización

Programación EstadísticaProgramación Estadística


5757

Programación estadísticaProgramación estadística

• Plan de programación estadística Plan de programación estadística (PPE)(PPE)

• Elaboración de los programasElaboración de los programas• RandomizaciónRandomización• Implantación de los programas de Implantación de los programas de

nuevos métodos/modelos estadísticosnuevos métodos/modelos estadísticos• Implantación de nuevo softwareImplantación de nuevo software


5858

Programación estadística: PPEProgramación estadística: PPE

BD estadísticas (SAS Datasets)BD estadísticas (SAS Datasets)-- Formatos de las variablesFormatos de las variables-- Directorio de archivoDirectorio de archivo-- DocumentaciónDocumentación

ProgramasProgramas-- ArchivoArchivo-- DocumentaciónDocumentación-- MacrosMacros-- Plan de Validación de los programasPlan de Validación de los programas

Tablas y listadosTablas y listados-- Formato de encabezado y pié de página Formato de encabezado y pié de página -- Archivo de los outputs y traspaso a WordArchivo de los outputs y traspaso a Word


5959

Programación estadística: Programación estadística: ProgramasProgramas

Los programas de SAS se elaboran a Los programas de SAS se elaboran a partir de las especificaciones del PAEpartir de las especificaciones del PAE

Proceso:Proceso:

PAE Programa

Análisis y traducción a SAS


6060

Programación estadística: Programación estadística: ProgramasProgramas DocumentaciónDocumentación

-- Descripción de la función que Descripción de la función que realiza cada realiza cada módulo del programamódulo del programa- - Punto del PAE a que corresponde Punto del PAE a que corresponde cada cada módulomódulo

ValidaciónValidación- - Asegurar que los programas hacen Asegurar que los programas hacen lo que lo que deben de hacerdeben de hacer- - Trazabilidad de los programasTrazabilidad de los programas


6161

Programación estadística: Programación estadística: ProgramasProgramas

Informe de programación estadísticaInforme de programación estadística

Descripción de:Descripción de:

- Programas generados- Programas generados- Macros utilizadas- Macros utilizadas- BD que utiliza cada programa- BD que utiliza cada programa- Outputs que produce cada programa- Outputs que produce cada programa- Incidencias de la programacion- Incidencias de la programacion


6262

Programación estadística: RNDProgramación estadística: RND

Programa de asignación aleatoriaPrograma de asignación aleatoria

-- Ejecución de acuerdo con las Ejecución de acuerdo con las especificaciones del diseño del ECespecificaciones del diseño del ECy tamaño del bloquey tamaño del bloque

-- ValidaciónValidación

-- Definición de las especificaciones deDefinición de las especificaciones denuevas versionesnuevas versiones

Informe EstadísticoInforme Estadístico


6464

Informe estadísticoInforme estadísticoDecripción de los resultados del análisis Decripción de los resultados del análisis

estadísticosestadísticos

Apartados:Apartados:- Resumen- Resumen- Introducción- Introducción- Metodología estadística utilizada- Metodología estadística utilizada- Poblaciones del estudio- Poblaciones del estudio- Resultados- Resultados- Conclusiones- Conclusiones- Referencias- Referencias- Tablas y Gráficos- Tablas y Gráficos

La interpretación de los resultados es La interpretación de los resultados es estadística, estadística,

nunca clínicanunca clínica

Proyectos de Proyectos de desarrollo clínicodesarrollo clínico


6666

ProyectosProyectos

- Plan de análisis estadístico global- Plan de análisis estadístico global

- Análisis de la BD global de un - Análisis de la BD global de un proyecto:proyecto:

Resumen integrado de eficaciaResumen integrado de eficaciaResumen integrado de seguridadResumen integrado de seguridad


6767

PAE global de un proyectoPAE global de un proyecto

Descripción detallada de:Descripción detallada de:

- tamaño de la muestra- tamaño de la muestra- poblaciones- poblaciones- variables- variables- comparaciones entre - comparaciones entre

tratamientostratamientos- métodos y/o modelos - métodos y/o modelos

estadísticosestadísticos

que se van a utilizar en una que se van a utilizar en una determinada determinada fase (I, II, III) de un proyecto de fase (I, II, III) de un proyecto de desarrollo clínicodesarrollo clínico


6868

Resumen de eficacia y Resumen de eficacia y seguridadseguridad

• CualitativoCualitativo

No hay una estimación de la magnitud global No hay una estimación de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-análisis cualitativo)estudios (Meta-análisis cualitativo)

• CuantitativoCuantitativo

Estimación de la magnitud global de eficacia Estimación de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-y seguridad de los diferentes estudios (Meta-análisis cuantitativo)análisis cuantitativo)

Desarrollo e implantación Desarrollo e implantación de nuevos de nuevos

métodos/modelos métodos/modelos estadísticosestadísticos


7070

Desarrollo de nuevos métodos Desarrollo de nuevos métodos

• Optimizar el diseño y análisis de los datosOptimizar el diseño y análisis de los datosde EECC y proyectosde EECC y proyectos

• Mejora de métodos aplicados en el desarrolloMejora de métodos aplicados en el desarrollode fármacos similaresde fármacos similares

• Desarrollo de nuevos métodos/modelosDesarrollo de nuevos métodos/modelos

• Preparación e implantación de los métodos quePreparación e implantación de los métodos quelas agencias reguladoras van a exigir en el las agencias reguladoras van a exigir en el futurofuturo


7171

Desarrollo de nuevos métodosDesarrollo de nuevos métodos

Determinación del tamaño de la muestraDeterminación del tamaño de la muestra Modelos para el análisis de variables de seguridad Modelos para el análisis de variables de seguridad Diseño y análisis de EECC secuencialesDiseño y análisis de EECC secuenciales Interim análisisInterim análisis Bioequivalencia individual y poblacionalBioequivalencia individual y poblacional Tratamiento de missing dataTratamiento de missing data Estadística bayesianaEstadística bayesiana Modelos para estimar la estabilidad de fármacosModelos para estimar la estabilidad de fármacos Análisis de multiplicidad de tratamientos/variablesAnálisis de multiplicidad de tratamientos/variables Reajuste del tamaño de la muestra (BLISSA)Reajuste del tamaño de la muestra (BLISSA)

La Estadística en el desarrollo de nuevos fármacos

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