Hospital Universitario

San Ignacio

Riesgo de Fractura Cayre

Universidad Nacional de Colombia. Pontificia Universidad Javeriana

Secukinumab en Espondilitis anquilosante:

evidencia clínica

Programa de estudios clínicos MEASURE:Evaluación de Secukinumab en AS

MEASURE 1 es un estudio a 2 años mas 3 años de extensión; MEASURE 2 estudio a 5 años ; MEASURE 3 estudio a tres años; MEASURE 4 estudio a dos años. El desenlace primario de todos los estudios es a la semana 16. i.v., intravenoso; s.c., subcutáneo.

Clinicaltrials.gov: NCT01358175 (MEASURE 1);NCT01649275 (MEASURE 2);NCT02008916 (MEASURE 3);NCT02159053 (MEASURE 4).

2013 2014 2015 2016

Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4

MEASURE 2 – N = 219s.c. impregnación (75 o 150 mg) → s.c. dosis de mantenimiento (75 o 150 mg)Jeringa pre-cargada

Estudio de extensiónMEASURE 1 – N = 371i.v. impregnación (10 mg/kg) → s.c. dosis de mantenimiento (75 or 150 mg)

MEASURE 3 – N = 226i.v. impregnación (10 mg/kg) → s.c. dosis de mantenimiento (150 o 300mg)

MEASURE 4 – N = 350s.c. 150 mg con o sins.c. impregnación (jeringa pre-cargada)

§

*P < 0.0001; †P < 0.001; §P < 0.01; ‡P < 0.05 vs. placebo.Valor-P a la semana 16 fue ajustado por multiplicidad de evaluacionesNRI, Imputación por no respondedor; ASAS20, mejoría del 20% en los criterios ASAS.

Desenlace primario

Secukinumab 150 mg (n = 72)

Secukinumab 75 mg (n = 73)

Placebo (n = 74)

Semanas

‡

* †

†

†

†

†

‡

§

* 53.4%

41.1%

61.1%

28.4%

62.5%

Datos NRI hasta la semana 52

100

0

20

40

60

80

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Porc

enta

je R

esp

on

ded

ore

s

§

Desenlace primario

Semanas

‡

* †

†

†

†

†

‡

§

*

41.1%

61.1%

28.4%

Datos NRI hasta la semana 16; Datos observados semanas 20−52

100

0

20

40

60

80

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

63.9%

73.8%

N = 72 72 72 72 72 65 65 62 63 63 61

N = 74 74 74 74 74N = 73 73 73 73 73 68 67 68 66 64 61

Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373:2534–48.

MEASURE 2: Mejoría rápida, significativa y sostenida en la respuesta ASAS20 con Secukinumab 150 mg (población global)

GMA/Franquicia Inmunología y Dermatología

Conclusiones del Programa de estudios MEASURE

• Secukinumab 150 mg proporciona una mejoría rápida y

significativa en los signos y síntomas de EA presentando

mejoría sostenida en función física, calidad de vida e

inflamación a tres años1,2, 3

• Beneficios clínicos observados en población anti–TNF-naïve

y anti–TNF-IR 3

• Alrededor del 80% de pacientes recibiendo secukinumab no

presentaron aumento de mSASSS al cabo de dos años4

1. Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373:2534–48; 2. Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:345; 3. Baraliakos X et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:357-8. 4. Baraliakos X, et al. Late-breakingabstract 6L: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 5. Novartis data on file. MEASURE 1 Week 156 Clinical Study Report; 6. Deodhar A, et al. Poster presentation at: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 7. Langley RG, et al. N Engl J Med 2014; 371:326–38; 8. McInnes IB, et al. Lancet 2015;386:1137–46; 9. Mease P, et al. N Engl J Med 2015; 373:1329–39.

GMA/Franquicia Inmunología y Dermatología

Conclusiones del Programa de estudios MEASURE

• El régimen de impregnación i.v. no mostros una eficacia

superior a la impregnación por via s.c. 150 mg1

• Secukinumab fue bien tolerado y presento un perfil de

seguridad consistente con los estudios fase 3 de psoriasis y

artritis psoriásica5–9

• Secukinumab es el primer biológico diferente a los anti-TNF

en demostrar eficacia en estudios fase 3 para EA.1

1. Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373:2534–48; 2. Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:345; 3. Baraliakos X et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:357-8. 4. Baraliakos X, et al. Late-breakingabstract 6L: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 5. Novartis data on file. MEASURE 1 Week 156 Clinical Study Report; 6. Deodhar A, et al. Poster presentation at: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 7. Langley RG, et al. N Engl J Med 2014; 371:326–38; 8. McInnes IB, et al. Lancet 2015;386:1137–46; 9. Mease P, et al. N Engl J Med 2015; 373:1329–39.

Secukinumab en Artritis Psoriasica(PsA):

• PsA: Carga de la enfermedad y Necesidades insatisfechas

• Se estima que la artritis psoriásica afecta entre el 0.3% -1% de la población y se desarrolla

• en aproximadamente el 30% de las personas con psoriasis

• Si no es tratada oportunamente puede resultar en discapacidad severa y un elevado riesgo

• de mortalidad prematura en comparación a la población general

• Aproximadamente el 50% de los pacientes con PsA desarrollan erosiones articulares en 2

• años

1. Gladman D, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):ii14–ii17;2. 2. Dougados M, Baeten D. Lancet. 2011;377:127;3.. Lebwohl et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:871-881;3. 4. Langley RG, et al. N Engl J Med. 2014;371:326–38;4. 5. Mease PJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:1329–39;5. 6. Baeten D, et al. N Engl J Med. 2015;373:2534‒48.

• Necesidades insatisfechas:

• – Muchos pacientes no logran una respuesta adecuada con DMARDs convencionales y AINES

• – Hasta 40% de los pacientes con PsA no responden ni toleran el estándar de cuidado y la eficacia de los anti-TNF puede reducir con el tiempo

• 8 de cada 10 pacientes no están satisfechos con las opciones de tratamiento actuales

1. Gladman D, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):ii14–ii17;2. 2. Dougados M, Baeten D. Lancet. 2011;377:127;3.. Lebwohl et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70:871-881;3. 4. Langley RG, et al. N Engl J Med. 2014;371:326–38;4. 5. Mease PJ, et al. N Engl J Med. 2015;373:1329–39;5. 6. Baeten D, et al. N Engl J Med. 2015;373:2534‒48

Lin A, et al. J Immunol. 2011;187:490–500; Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361:496–509; Res P, et al. PLoS One. 2010;5:e14108; Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1–15; Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009;361:888–98.

IL-17A

queratinocito

Inn

ata

Ad

qu

irid

a

Mastocito

Macrófago

Neutrófilo

T citotóxica(CD8+)

Th17 (CD4+)

Célula γδTCélula ILC3

Fibroblasto

Neutrófilo

Macrófago

Célula endotelial

Osteoblasto/osteoclasto

Condrocito

IL-1TNFIL-6CRP

IL-6Coagulación

MMP

IL-6Quimioquinas

Factores de Crecimiento

MMP

RANKLMMP

Osteoclastogenesis

MMP

Inflamación

Activación de vasos

sanguíneos

Destrucción de matriz

Erosión/proliferación

ósea

Daño de cartílago

IL-1TNFIL-6

Quimioquinas

Inflamación

IL-8TNF

MMPInflamación

Citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias

IL-17A – es una citoquina clave en la pathogenesis de las SpA, efectora de inflamación, entesitis, dactilitis, psoriasis, y daño structural.

aIL-17 junto con otras citoquinas relevantes son producidas por las células Th17, células T γδ, ILC3, células iNKTT, células T CD4/CD8m mastocitos y neutrófilos7 bLa erosión ósea precede a la neoformación ósea en PsA. IL-17, IL-22, TNFα, IL-12/23 hacen parte del proceso de erosión. cSegún modelos animales IL-17 y IL-22 están involucradas en la neoformación ósea.6

Neoformación óseab,c

IL-17Aa

IL-22

Neoformaciónóseab,c

Signos y Síntomas1Daño estructural1

EA

PsA

Sano1 Entesitis2-5,8 Enfermedad ósea2-6

Estrés Mecánico & genética3

& Erosión óseab

IL-17Aa

IL-22IL-17Aa

IL-22

IL-17Aa

IL-22

IL-17Aa

IL-22

IL-17Aa

IL-22

IL-17Aa

IL-22

1. Hochberg MC, et.al. Rheumatology Edition 6 Section 19 2015; 2. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18:1018–9; 3. RitchlinCT, et al. N Engl J Med. 2017;376:957–70; 4. Sherlock JP, et al.

Nat Med. 2012;18:1069–76; 5. Kehl AS, et al. ArthritisRheumatol. 2016;68:312–22; 6. van Tok M, et al. ArthritisRheumatol. 2015;67(Suppl. 10):Abstract 981; 7. Smith JA,

Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66:231–41; 8. Schett G, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;13:731-741.

IL-17A – su actividad es clave en la entesitis y el daño estructural en EA y PsA

2013 2014 2015 2016 2017

Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4

Estudio de Extensión FUTURE 1 – N = 606i.v. Dosis de carga (10 mg/kg) s.c.Dosis de mantenimiento(75 y 150 mg)

FUTURE 2 – N = 397s.c. Dosis de carga (75, 150, and 300 mg) s.c. dosis de mantenimiento (75, 150, and 300 mg)Jeringa pre-cargada

FUTURE 3 – N = 414s.c. Dosis de carga (150 and 300 mg) s.c. Dosis de mantenimiento (150 and 300 mg)Autoinjector

FUTURE 4 – N = 341s.c 150 mg con o sin s.c. Dosis de cargaJeringa pre-cargada

FUTURE 5 – N = 996s.c 150 mg and 300 mg con o sin s.c. dosis de carga (Jeringa pre-cargada)

Clinicaltrials.gov: NCT01392326 (FUTURE 1);NCT01752634 (FUTURE 2);NCT01989468 (FUTURE 3);NCT02294227 (FUTURE 4); NCT02404350 (FUTURE 5).

Programa de estudio FUTURE: Evaluación de secukinumab en PsA

FUTURE 1 es un estudio a 2-años (desenlace primario a la semana 24) y 3 años de extensión; FUTURE 2 es un estudio de 5 años (desenlace primario a la semana 24); FUTURE 3 estudio a 3 años (desenlace primario a la semana 24); FUTURE 4 estudio a 2 años (desenlace primario semana 16); FUTURE 5 es un estudio a 2 años (desenlace primario semana 24). i.v., intravenoso; s.c., subcutaneou

• Secukinumab es una anticuerpo monoclonal completamente humano que neutraliza selectivamente la IL-17A

• Secukinumab proporcionó una mejoría significativa y sostenida en los signos y síntomas de la artritis psoriásica, incluidos los síntomas en articulación, piel, entesitis, dactilitis, calidad de vida y función física 1–4

• Se observaron mejorías clínicas en sujetos anti-TNF-näive y anti-TNF-IR1–4

• La dosis de 300 mg s.c. proporcionó la mejor respuesta en ACR en pacientes anti-TNF-IR y en los síntomas en piel en pacientes con psoriasis moderada a severa1

• Secukinumab demostró inhibición de la progresión radiográfica sostenida durante 2 años5,6 Secukinumab fue bien tolerado con un perfil de seguridad consistente con los estudios fase 3 de Psoriasis y Espondilitis Anquilosante

P 16

IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities1,2

Monocytes/macrophages

T-cell activation

Endothelial cells Mesenchymal cells,fibroblasts/

synoviocytes

Hepatocytes

Acute-phase response

Hepcidin, CRP

↓ CYP450

Maturation ofmegakaryocytes

Thrombocytosis

Osteoclast activation

Bone resorptionB-cells

Hyper--globulinemiaAuto-antibodies (RF)

Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356-361. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc. 2003; 2:473-488.

IL-6

P 17

IL-6 Has Numerous Articular Effects in RA1,2

Synoviocytes

Osteoclast activation

bone resorption

Endothelial cells

VEGF

Pannus formation

Joint destruction

Mediation of chronicinflammation

IL-6Macrophage

T-cell

B-cell

Neutrophil

Antibodyproduction

Adapted from 1 Choy E. Rheum Dis Clin North Am. 2004;30:405–415. 2 Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3.

P 18

IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab

Signaling via the mIL-6R: Restricted expression on hepatocytes,

neutrophils, subsets of T-cells

Trans-signaling via the sIL-6R: Expands the IL-6 responsiveness to all

cells expressing gp130 signaling complex

Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors

Adapted from Rose-John S, Expert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11, 613-624

Biosimilares

Nueva generación

. BiosimilaresAnti Receptor IL 6 (Sarilumab)Anti IL 17 (Secukinumab)Anti IL 20Anti CD 22 (Epratuzumab)Inhibidor de Citoquinas (CCX354 L2)Inhibidor PDE4 (Apremilast)

Lupus

Nefritis Lúpica

Rituximab Anti CD 20Ocrelizumab Anti CD 20 Humanizado (menor inmunogenicidad)Epratuzumab Anti Cd 22 ( Deplecion de Linfocitos B)Belimumab Anti Blys humanizado (inhibidor de la activación de Célula B)Atacicept Proteina de Fusion (inhibidor de la activación de célula B)Abatacept Inhidor de la coestimulación (ligando Cd 80/86)Abetimus Cross link ds DNA en la Celula B

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Riesgo de Fractura Cayre

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