Physiopathologie des lithiases cholestéroliques
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Physiopathologie des lithiases
cholestéroliquesJournées de DES octobre 2013 Caen
Sommaire• Lithogénèse
• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse
Lithogénèse
Sommaire• Lithogénèse
• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse
Lithogénèse: 3 conditions
Sursaturation de la bile en cholestérol
Hypomotilité de la vésicule biliaire
Déshydratation de la bile
% Acides biliaires
% Cho
lesté
rol
% Phospholipide
0100
00
100100
Admirand and Small 1968
Bile normale: 80% d’acides biliaires, 15 % de phospholipides et 5 % de cholestérol
Diagramme de Small
% Acides biliaires
% Cho
lesté
rol
% Phosphatidylcholine
0100
00
100100
Bile sursaturée en cholestérol
formation de cristaux de cholestérol
Excès de cholestérol
Déficit en acides biliaires et en phospholipides
Sursaturation en cholestérol
Lithogénèse: cholestérol
Organisation en micelles
Phospholipides
Cholestérol
LIPOSOLUBLE HYDROSOLUBLEWang et al. 2009
Phospholipides
Cholestérol
Bilirubine conjuguée
Acide biliaire
Peu
3 structures macromoléculaires
formées par les lipides biliaires:-micelle simple-micelle mixte
-vésicule
Wang et al. 2009
Lithogénèse
Micelles simplesVésicules unilamellaires: PL + CH
Micelles mixtes AB + PL + CH stables
Vésicules multilamellaires: PL + CH instables
Paumgartner, Lancet 1991
Fusion
Nucléation
Micellisation
Agrégation
Calcul biliaire
Sursaturation en cholestérol
Cristaux
LithogénèseRôle de la vésicule biliaire
Mucus = matrice pour la formation des cristaux et des lithiases biliaires
Concentration de la bile: - 90% poids
Favorise la nucléation
Clinics and research in Hepatology and Gastroenterology , 2011
Phase de jeune
LithogénèseRôle de la vésicule biliaire
Réponse à l’alimentation
Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006
Physiologie biliaire
Sommaire• Lithogénèse
• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse
Métabolisme du cholestérolTransport du cholestérol dans l’hépatocyte
Hépatocyte
LDL
HDLSR-B1
LDLR
ChylomicronsLRP
Sang sinusoïdal
LCAT
VLDL
TG
Lipase hépatique APO E
Zanlungo et al., Curr Opin Lipidol, 2004
CH
Entérocyte
CE
CH
LCATCE
LCAT
Métabolisme du cholestérolMétabolisme intra-hépatique du cholestérol
Canalicule biliaire
Acides biliaires
primaires
CYP7A1
ABCB11
VLDL
Hépatocyte HépatocyteAcétyl-CoA
HMG CoA R
ACATABCG5
ABCG8
Stockage
CH
CHCE
CH
Métabolisme du cholestérolHoméostasie du cholestérol
Hépatocyte
Acides biliaires primairesSynthèse des acides biliaires
CHOLESTEROL
ACIDE CHOLIQUE (70%)
ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUE (30%)7 alpha-hydroxylase
FOIE
Hépatocyte
Hépatocyte
Conjugaison des acides biliaires
ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES
SECONDAIRESTERTIAIRES
ACIDES BILAIRES CONJUGUES
GlycineTaurine
VESICULE BILIAIRE
Tube digestif
FOIE
Synthèse des acides biliaires
Ac CHOLIQUE
Ac CHENODESOXYCHOLIQUE
Ac DESOXYCHOLIQUE
Ac LITHOCHOLIQUE
PRIMAIRES SECONDAIRES
ACTION BACTERIES COLIQUESDESHYDROXYLATION
DECONJUGAISON
Acides biliaires secondaires LUMIERE INTESTINALE
Cycle entéro-hépatique
Dowling 1973
Réabsorption des sels biliaires: -90% dans l’iléon terminal-5% dans le colon
Production des sels biliaires: 5%Excrétion dans le fécès: 5%
Syndrome du grêle court par résection étendue du grêlé malabsorption des
sels biliaires
Métabolisme des phospholipides
Canalicule biliaire
Smit et al. 1993
PHOSPHATIDYLCHOLINE
SYNTHESE DE NOVO
CHOLINEPE
PEMT Voie ubiquitaire
PHOSPHATIDYLCHOLINE
HDL
ABCB4ABCB4
MEMBRANE DES HDL
Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires
Phospholipides
Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
+
+Cholestérol
Acides biliaires
CYP7A1
SHP
+-
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+
Transporteurs biliaires & récepteurs nucléaires
Phospholipides
Emina Halilbasic, et al. in the liver and beyond Journal of Hepatology 2013
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
+
+Oxystérols
Acides biliaires
CYP7A1
SHP
+-
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+
LITHOPROTECTION: FXR, ABCB4 et
ABCB11
LITHOGENESE: LXR, ABCG5 et ABCG8
Facteurs influençant la lithogénèse
Sommaire• Lithogénèse
• Diagramme de Small• Cholestérol• Lithogénèse• Rôle de la vésicule biliaire
• Physiologie biliaire• Métabolisme hépatique du cholestérol• Synthèse des acides biliaires• Cycle entéro-hépatique• Métabolisme des phospholipides• Transporteurs biliaires et récepteurs nucléaires
• Facteurs influençant la lithogénèse• Anomalies des transporteurs biliaires• Anomalies des récepteurs cellulaires• Hypomobilité biliaire• Synthèse
Anomalies des transporteurs biliaires
Phospholipides
Erlinger 2009
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+Mutation inactivatrice du
transporteur ABCB4 (= MDR3)-Cholestase hépatique intrafamiliale-Lithiase intrahépatique cholestérolique
Anomalies des transporteurs biliaires
PhospholipidesABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+Mutation inactivatrice du
transporteur ABCB11
Anomalie des transporteurs biliaires
Phospholipides
Erlinger 2009
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+Mutation activatrice du
transporteur ABCG8 et ABCG5
Mutation p.D19H du transporteur ABCG8
Anomalies des récepteurs nucléaires
Phospholipides
Erlinger 2009
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+Mutation inactivatrice du FXR
Anomalies des récepteurs nucléaires
Phospholipides
Erlinger 2009
ABCB4
Acides biliairesABCB11
Hépatocyte
Canalicule biliaire
CholestérolABCG8LXR
FXR+
+
+ABCG5
Réabsorption intestinale des acides biliaires
+Mutation activatrice du LXR?
Hypomobilité biliaire
Anomalie des
récepteurs CCK1
Inflammation de la paroi de
la vésicule biliaire:
bactéries, cholestérol
Cholesterol gallstone disease, Lancet 2006
Origine multifactorielle de la lithogénèse
Gènes lith
Gènes MUC
Hypersécrétion de mucus
Transporteurs biliaires: ABCB4, ABCB11, ABCG8
Réc nucléaires
Infection bactérienne
Hypomobilité biliaire
Mutation réc. CCK-1 Régime riche
en cholestérol
Anomalie de réabsorption
des sels biliaires
Déplétion du stock d’acides biliaires
Conclusion• Les calculs de cholestérols = sursaturation de la bile en cholestérol,
défaut de solubilisation du cholestérol• Transporteurs hépatocytaires des acides biliaires, des phospholipides
et du cholestérol cause génétique de la lithiase biliaire?• Anomalies des récepteurs nucléaires sursaturation en cholestérol• Récepteurs nucléaires et transporteurs biliaires futures cibles
thérapeutiques?