ANTIBIOTICOTERAPIA

Penicilinas e Cefalosporinas

Artur Barbosa LimaElon Freire C. CarneiroGutemberg N. OliveiraHygor Casimiro M. OliveiraIsaac Linhares de OliveiraRenan Cabral Mota

Os quatro principais mecanismos pelos quais os antibióticos atuam...

Os quatro principais mecanismos pelos quais os antibióticos atuam...

Inibição da síntese da parede celular;

Inibição da síntese de proteínas;

Inibição da via de síntese do ácido fólico;

Inibição da síntese de DNA/RNA;.

Penicilinas Cefalosporinas

Carbapenens

Monobactans

Outros

PENICILINAS

Introdução

Primeiros antibióticos produzidos em larga escala;

Descoberta creditada ao Dr. Alexander Fleming, em 1928 – Penicilium notatum;

Uso no tratamento de infecções a partir de 1941 – Dr. Howard Florey;

Com o tempo, foram necessárias modificações na sua estrutura química inicial;

Mecanismo de ação

A penicilina inibe a síntese da parede celular e destrói a parede celular funcional ativando autolisinas;

Ocorre ligação das penicilinas as proteínas ligantes de penicilina e estas ativam as autolisinas (carbopeptidades e endopeptidades), inibindo a reação de transpeptidação.

Mecanismo de ação

Estrutura molecular

Trata-se de um grupo de antibiótico que contém o ácido 6-aminopenicilânico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino;

O núcleo penicilínico é o principal requisito estrutural para a sua atividade biológica;

Seu rompimento representa perda completa da atividade da droga;

A estrutura das cadeias laterais determina muitas das características do antibiótico.

Resistência

As bactérias podem tornar-se resistentes à penicilina por: Modificação de suas PBPs; Bombear ativamente o fármaco para fora

da célula; Clivar a estrutura do anel beta lactâmico da

penicilina dentro do espaço periplasmático, inativando o fármaco;

Alterar as purinas (Gram -), que previnem que os fármacos alcancem suas PBP alvos.

Efeitos Adversos

Hipersensibilidade; Doses devem ser menores em pacientes

com Insuficiência Renal; Em altas doses IV, podem causar

convulsões ou efeitos antiplaquetários; Destruição da flora normal por ATB de

largo espectro.

Interações Medicamentosas

Quando as penicilinas são combinadas com fármacos bacteriostáticos surgem resultados antagônicos;

Longa discussão sobre uso combinado de penicilinas com contraceptivos orais. Reforço a contracepção deve ser enfatizado em mulheres de idade fértil.

Classificação das penicilinas

Penicilinas Naturais

Penicilina G cristalina

Penicilina G procaína

Penicilina G benzatina

Penicilina V

AminopenicilinasAmpicilina

Amoxicilina

Resistentes a penicilinaseOxacilina

Meticilina

Amplo espectroUreidopenicilinas

Carboxipenicilinas

PENICILINAS NATURAIS

Espectro antibacteriano:

Estreptococos dos grupos A, B e D não enterococos, S. viridans, S. pneumoniae

Neisseria meningitidis Bacillus anthracis, Corynebacterium

diphteriae Streptobacillus moniliformis Treponema pallidum, Leptospira

Uso clínico

Penicilina G benzatina:

Tratamento de sífilis Profilaxia de febre reumática Profilaxia de erisipela

Uso clínico

Penicilina G cristalina

Erisipelas e celulites Meningites Pneumonias comunitárias Endocardite neurossífilis

Uso clínico

Penicilina G procaína

Penicilina V

DROGA VIA INTERVALO

Penicilina G cristalina IV 4 a 6 hs

Penicilina G procaína IM 12 a 24 hs

Penicilina G benzatina IM Dose única, semanal ou mensal

Penicilina V VO 6 hs

Aminopenicilinas

Amoxacilina

Ampicilina

AMINOPENICILINAS

Aminopenicilinas

● Administração por via oral, resistentes ao pH estomacal;

● Infecções respiratórias, infecção urinária, gonorreia, meningite bacteriana.

Penicilinas Resistentes a Penicilinases

● Uso IV;● Estafilococcias

Comunitárias Graves: Impetigo, celulite, broncopneumonia, osteomielite, meningite, artrite séptica, endocardite, sepse.

Oxacilina

Penicilinas de Amplo Espectro

● Piperaciclina, Ticarciclina;

● Anti-pseudomonas;

● Sempre associadas a inibidores da beta-lactamase.

Pseudomonas Aeruginosa

Penicilinas Combinadas com Inibidores da Beta-lactamase

Combinação Indicações Clínicas

Amoxacilina-clavulanato Empregado na Otite Média Aguda (OMA) em crianças, sinusite, faringoamigdalite,

exacerbação aguda da bronquite crônica, mordedura de animais com infecção

secundária, infecções de partes moles com tecido necrótico, estafilococcia,

infecções ginecológicas e infecções intra-abdominais.

Ampicilina-sulbactam Ação contra Acinobacter baumannii.

Ticarcilina-ácido clavulânico Infecções abdominais e pneumonia adquirida em ambiente hospitalar.

Pireracilina-tazobactam Infecções abdominais e pneumonia adquirida em ambiente hospitalar.

CEFALOSPORINAS

Introdução

Anel Beta-lactâmico + anel diidrotiazínico

1961

Amplo espectro

Farmacologia

Inibem as enzimas transpeptidase (PBP)

Tempo dendente.

Biodisponibilidade oral alta

Atingem bem quase todos os tecidos do corpo

Excreção renal ou hepática

CLASSIFICAÇÃO

Classificação

1 Geração: Essencialmente GRAM +

2 Geração: Cocos GRAM + e Algumas GRAM -

3 Geração: GRAMs –

4 Geração: GRAM + e GRAM -

Espectros de ação

Primeira Geração Cefazodril, Cefalexina, Cefazolina (única

que pode ser usada IV), Cefalotina, Cefapirina e Cefradina

Cocos GRAM+ Alguns GAM –

(E. coli, Klebsiella peneumoneae e Proteus mirabilis)

Espectros de ação

Segunda geração Cefaclor, cefamandol, cefonicida,

cefuroxima, cefprozil, lorarcabef, cefoanida, CEFAMICINAS (cefoxitina).

Começa a demonstrar expressiva ação contra GRAM –

Usadas em profilaxia de cirurgias de cabeça e pescoço.

Espectros de ação

Terceira geração Cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima

(pseudomonas), ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima

Maior ação contra GRAM – em detrimento de ação contra GRAM +

Atravessam LCR. Alta potencia contra proteus, Serratia,

enterobacter, citrobacter e uteis contra Shigella e salmonella

Espectros de ação

Quarta geração Cefepima

Resgata os efeitos contra GRAM + das primeiras gerações e soma os efeitos contra GRAM – da terceira geração

Mais resistencia a beta-lactamases

Contra indicadas

Legionella Chlamydia Micoplasma

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA ÀS CEFALOSPORINAS

Mecanismos de Resistência

1. Hidrólise por enzimas

2. Alteração estrutural do sítio de ação (PBP)

3. Diminuição da permeabilidade da membrana externa

4. Aumento do efluxo da droga

1. Hidrólise por enzimas

- Predomina em gram negativas- Ação no espaço periplásmico- Dois tipos principais: AmpC e ESBL

Beta-Lactamase AmpC

- Codificada por gene cromossômico- Normalmente encontra-se reprimida- Possui grande importância prática

- Típica dos gêneros: Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Providencia e Pseudomonas.

Beta-Lactamase: ESBL

- Atua através de hidrólise das cefalosporinas- Inativadas por IBL - Em sua presença, indicado o uso de outras

classes- Importância epidemiológica

- Tipicamente encontrada em: E. Coli e Klebsiela

2. Alteração do Sítio de ação (PBP)

- Comum em estafilococos- Penicilinases possuem pouca efetividade

sobre o anel cefêmico.- Diminuição da afinidade

- Outras: Streptococcus pneumoniae H. Influenza Neisseria gonorrhoeae

3. Diminuição da permeabilidade

- Comum em gram negativos- Mecanismos utilizando porinas- Alterações qualitativas e quantitativas

4. Aumento do efluxo

- Comum em gram negativos- Processo ativo ATP-dependente

Cefalosporinas de Primeirageração

Cefalosporina

Dose usual Doença grave

Crianças

Cefazolina 0,5-1g a cada 8h

2g a cada 6-8h 12,5 a 33mg/kg – 6h

Cefalotina 0,5-1g a cada 6h

2g a cada 4-6h 20 a 25mg/kg – 6h

Cefalexina 0,25 a 0,5g – 6h

1g a cada 6h 6,25 a 25mg/kg – 6h

Cefadroxila 500mg a cada 12h

1g a cada 12h 15mg/kg a cada 12h

Cefalosporinas de 1ª geração – Oral

- Infecções estafilocócicas ou estreptocócicas

- Leves a moderadas

- Principalmente abrangendo partes moles

- Shift terapêutico (ex: piomiosites, abcessos)

- Ineficaz contra Pasteurella multocida- Podem ser usadas em ITU baixo não

complicadas em casos de contra-indicação à quinolonas.

Cefalosporinas de 1ª geração – Parenteral

- Alternativa para infecções estreptocócicas ou estafilocócicas extensas

- Pacientes com restrição de volume

- Profilaxia em cirurgias limpas ou sítios estéreis (microbiota da pele), como: pele não infectada, cirurgias de cabeça e pescoço, mastectomias, herniorrafias, cirurgias plásticas, partos vaginais, etc.

Cefalosporinas de 2ª geração

Cefuroxima Atividade aumentada contra Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moroxella catarrhalis;

Tratamento ambulatorial de infecções respiratórias: Via oral; Amigdalites, sinusites, faringites, epiglotites;

Meningite e pneumonia*

Cefalosporinas de 2ª geração

Cefuroxima Profilaxia (espectro > cefazolina):

Cabeça e pescoço ou otorrinolarigonlógicas com abordagem de mucosas;

Cardíaca; Neurológica

Cefoxetina (cefamicina) Eficaz contra anaeróbios e gram-negativos:

Infecções intrabdominais; Infecções pélvicas e ginecológicas; Infecções do pé diabético; Profilaxia em cirurgias colorretais;

Cefalosporinas de 3ª geração Farmacologia:

Amplo espectro (bacilos gram-negativos, pneumococos resistentes à penicilina);

Baixa toxicidade; Concentrações adequadas no líquor;  H. influenzae, S. pneumoniae e N.

meningitidis.

Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima e ceftriaxona:

Pneumonia adquirida na comunidade (pneumococo resistente);

Meningite no adulto; Outras indicações:

Pneumonias hospitalares; Infecções complicadas do TU; Infecções abdominais e de vias biliares;

Ceftazidima: Boa ação contra Pseudomonas aeriginosa; Descompensação infecciosa de pneumopatia

crônica, fibrose cística, meningites;

Cefalosporinas de 4ª geração

Cefepima Maior espectro entre as cefalosporinas;

Boa ação sobre gram-negativos (principalmente Pseudomonas) e gram-positivos (pneumococos e estafilococos meticilino-sensíveis);

Tratamento de infecções hospitalares: Bacteremias, pneumonias, ITU complicadas

Neutropenia febril.

Reações adversas e toxicidades

Em geral, há boa tolerância. Dentre as reações adversas descritas, as

mais freqüentes são: a tromboflebite (1 a 5%); a hipersensibilidade em:

5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas, e

1 a 2,5% nos pacientes sem este antecedente);

Reações adversas e toxicidades

A anafilaxia é muito rara. Nos pacientes com história de reação de

hipersensibilidade grave às penicilinas, o uso das cefalosporinas deve ser evitado.

Eosinofilia e neutropenia são raramente observadas.

São pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas.