Penicilinas, Cefalosporinas e Sulfonamidas
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PENICILINAS, CEFALOSPORINAS E SULFONAMIDAS
PENICILINAS, CEFALOSPORINAS E SULFONAMIDASANTIBITICOS -LACTMICOS
ESTRUTURA QUMICAS DAS PENICILINAS
ESTRUTURA QUMICAS DAS PENICILINAS
CLASSIFICAO DAS PENCILINASAs modificaes realizadas na molcula do 6-APA permitiram a classificao das penicilinas nos seguintes grupos:Grupo 1 penicilinas sensveis penicilinases.Penicilina G ou BenzilpenicilinaPenicilina V ou FenoximetilpenicilinaCarbenicilinaGrupo 2 penicilinas que resistem a penicilinasesMeticilinaNafcilinaOxacilinaDicloxacilinaCloxacilinaCLASSIFICAO DAS PENCILINASGrupo 3 penicilinas de espectro aumentado (aminopenicilinas)AmoxicilinasAmpicilinasGrupo 4 penicilinas antipseudomonas (carboxipenicilinas)TicarcilinaCarbenicilinaGrupo 5 penicilinas de 4 gerao (ureidopenicilinas)AzlocilinasMezlocilinaspiperacilinas
PROBLEMAS COM AS PRIMEIRAS PENICILINASSo sensveis ao cidoNo so ativas em bactrias gram negativasAs bactrias resistentes tem -lactmase
PENICILINAS SEMISSINTTICAS + cido carboxlico6-APA + cloretos de acila + anidridos de cidos (cclicos)
PENICILINAS CIDO RESISTENTESGrupo eletroflico ligado a cadeia lateral amida
PENICILINAS LACTAMAESES RESISTENTESGrupo volumoso ligado a cadeia lateral
PENICILINAS CIDOS E LACTAMASES RESISTENTESGrupos volumosos e eletroflicos ligados a cadeia lateral
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO (AMINOPENICILINAS)Carter hidroflico da cadeia lateral
ASSOCIAO DE PENICILINA COM INIBIDORES DA LACTAMASEAmpicilina + sulbactamAmoxicilina + cido clavulnicoTicarcilina + cido clavulnicoPiperacilina + tazobactam
ASSOCIAO DE PENICILINA COM INIBIDORES DA LACTAMASE
ASSOCIAO DE PENICILINA COM INIBIDORES DA LACTAMASE
AO ANTIBITICA PROLONGADA: SAIS DE PENICILINA DE BAIXA SOLUBILIDADE
AO ANTIBITICA PROLONGADA: SAIS DE PENICILINA DE BAIXA SOLUBILIDADE
MECANISMO DE AO DAS PENICILINAS (E DAS CEFALOSPORINAS)
PAREDE CELULAR BACTERIANA
PAREDE CELULAR BACTERIANA
BIOSSNTESE DA PAREDE CELULAR BACTERIANA
SIMILARIDADE ESTRUTURAL
REAES ADVERSAS DOS LACTAMICOS
REAOES ALERGICAS AOS LACTAMICOS
REAOES ALERGICAS AOS LACTAMICOS
CEFALOSPORINASCefalosporinas Cephalosporium acremonium: isolado em 1948, por Brotzu, do mar prximo a uma sada de esgoto na costa da Sardenha;A cefalosporina C contm uma cadeia lateral derivada do cido D--aminoadpico, que condensada com um sistema de anel diidrotiazina--lactmico (estvel em cido diludo e altamente resistente penicilinase);Mecanismo de ao: inibio da sntese da parede celular bacteriana (semelhante penicilina);Constataram q os filtrados no purificados das culturas desse fungo inibiam o crescimento in vitro do S. aureus e curavam infeces estafilococicas e febre tifoide dos seres humanos. Alem disso, verificou-se q os liquidos das culturas nos quais o fungo da Sardenha era cultivado continham tres antibioticos diferentes, q foram denominados de cefalosporinas P, N e C.29Cefalosporinas A maioria rapidamente absorvida depois de administrao oral;
Excretadas pelos rins, principalmente;
Vrias penetram no lquido cerebrospinal em concentrao suficiente pra tratar meningite;
Tambm atravessam a placenta;Algumas so administradas por via intramuscular e intravenosa.Algumas so excretadas pela bile.
30Mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinasPLPs tambem so alvos das cefalosporinas.As -lactamases so liberadas MAIS por microorganismos gram positivos do q por gram negativos.
31Cefalosporinas de primeira geraoCefazolina, cefalotina, cefalexina, cefradina, cefadroxila;
Boa atividade contra bactrias gram-positivas e moderada contra gram-negativas;
Excretada por filtrao glomerular e liga-se amplamente s protenas plasmticas;
Indicaes teraputicas: infeces da pele e dos tecidos moles por S. aureus e S. pyogenes;Cefazolina a preferida VISTO QUE pode ser administrada em intervalos menos frequentes, em virtude de sua meia vida MAIS LONGA.
32Cefalosporinas de segunda geraoCefoxitina, cefaclor, loracarbefe, cefuroxina, cefprozila;
Um pouco mais eficientes contra microorganismos gram-negativos e anaerbios, tendo espectro mais amplo, mas muito menos ativas que os de terceira gerao;
Indicaes teraputicas: infeces do trato urinrio, intra-abdominais, doena inflamatria plvica;
Estao sendo substituidas pelos de terceiras geraao!!33Cefalosporinas de terceira geraoCefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefpodoxima, cefditoreno pivoxila, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, ceftazidima;
Menos ativas contra gram-positivos, mas muito mais ativas contra as Enterobacteriaceae, incluindo cepas produtoras de -lactamase;
Indicaes teraputicas: infeces graves por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia e Haemophilus; meningite;
Cefotaxima usada nas meningites;Ceftriaxona tem uma meia vida de 8h (longa!!)34Cefalosporinas de quarta geraoCefepima, cefpiroma;
Espectro ampliado comparadas s de terceira, maior estabilidade hidrlise por -lactamase;
Indicaes teraputicas: infeces hospitalares, nas quais se espera resistncia aos antibiticos, devido s -lactamases;Reaes adversasReaes de hipersensibilidade so as mais comuns;
So agentes nefrotxicos;SULFONAMIDAS
Trimetoprima o a IntroduoO cido flico uma vitamina (B9) que atua em diversas reaes enzimticas envolvendo a transferncia de unidades de um carbono.
A inibio da biossntese de folato e a interferncia no ciclo do folato tem sido amplamente utilizadas no tratamento de infeces bacterianas.
As bactrias so incapazes de obter o cido flico do meio ambiente e, portanto, precisam sintetizar vitamina de novo a partir do PABA, da pteridina e do glutamato.
As sulfas, como o sulfametoxazol e a sulfadiazina, so anlogos do PABA que inibem competitivamente a diidropteroato sintase, impedindo assim a sntese de cido flico nas bactrias.
Frmula Qumica e derivadosBase molecular das sulfonamidas (*)ANTIBACTERIANOS
sulfadiazinasulfamerazinaftalilsulfacetamidasulfametoxazolsulfadimetoxinasulfametoxipiridazina
sulfanilamidaEfeitos antimicrobianos1. Ampla faixa de atividade antimicrobiana contra bactrias gram-positivas e gram-negativas.
2. Efeito bacteriosttico.
3. Grupo de microrganismos sensveis s sulfonamidas in vitro: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia, Actinomyces, entre outros.
4. Resistncia um problema crescente.
Mecanismo de Ao1. As sulfonamidas so inibidoras competitivas da diidropteroato-sintase (antimetablito).
Mecanismos de ao e resistnciaO efeito bacteriosttico da sulfonamida anulada competitivamente pelo excesso de PABA.Menor afinidade da diidropteroato sintase pelas sulfonamidas (/\)Diminuio da permeabilidade bacteriana ou do efluxo ativo do frmaco.Via metablica alternativa Produo aumentada de um metablito essencial ou antagonista do frmaco.
Propriedades farmacolgicas das sulfonamidas especficas1. Existem quatro grupos de sulfonamidas classificadas com base na velocidade de sua absoro e excreo:
1.1 Frmacos com rpida absoro e excreo (Ex. Sulfisoxadol e Sulfadiazina)1.2 Frmacos pouco absorvidos por via oral (Ex. Sulfassalazina) **1.3 Frmacos utilizados por aplicao tpica (Ex. Sulfadiazina de prata)1.4 Sulfonamidas de ao prolongada (Absoro rpida e excreo lenta)
Frmacos com rpida absoro e excreo1. Sulfisoxazol- Elevada solubilidade vantagem em relao a sulfonamidas mais antigas, menos solveis, que apresentavam maior toxicidade renal.- Acetilsulfisoxazol Inspido (Crianas) 2. Sulfadiazina- Rpida absoro e rpida excreo.- Ingesto de gua ou bicarbonato de sdio Reduo do risco de cristalria.
3. Sulfametaxazol (+ Trimetoprina)
Sulfametaxazol + Trimetoprima (Cotrimoxazol)1. Aplica o princpio terica de 2 frmacos atuando em etapas sequenciais de determinada reao enzimtica.
2. Sulfametoxazol apresenta absoro e eliminao mais lenta.
3. Trimetoprima seletiva para a diidrofolato redutase de MO inferiores.(100000x)
Frmacos pouco absorvidos por via oral1. Sulfassalazina Utitlizada no tratamento de colite ulcerativa e enterite regional.
- Sua ao teraputica se d pela sua dificil absoro + degradao por bacterias intestinais em sulfapiridina + 5-ASA (5-aminossalicilato).
- O 5-ASA tem efeitos antiinflamatrios que resultam na ao do frmaco contra doenas inflamatrias intestinais.
- Os efeitos colaterais que vo desde nuseas, febre, artralgias at infertilidade masculina e anemia (por hemlise aguda em pacientes predispostos) esto associados a Sulfapiridina.
Frmacos pouco absorvidos por via oral
sulfaguanidina
succinilsulfatiazol
ftalilsulfatiazol
ftalilsulfacetamida
salazosulfapiridina pouco absorvidas por via oral formas latentes com transportadores hidroflicos agem na luz intestinal ativadas por amidases bacterianas
Frmacos utilizados por aplicao tpica1. Sulfacetamida- Derivado N1-Acetila da Sulfanilamida.- Em soluo de sal sdico a 30% apresenta pH de 7,4, euquanto solues sdicas de outras sulfonamidas so altamente alcalinas.- Utilizado para tratamento tpico no olho.
2. Mafenida- Acetato de mafenida.- Droga de profilaxia em tecido queimado.- Inibe a anidrase carbnica.- Acidose metablica com taquipneia e hiperventilao compensatria.
Sulfadiazina de prata- Bom espectro de ao (atua em espcias j resistentes s sulfonamidas, 2012)- Ao sobre a membrana celular e parede celular microbiana, promovendo o enfraquecimento destas, com conseqente rompimento da clula Bactericida.- Ao bacteriosttica atravs da reao do on Prata com o DNA microbiano. - A Prata reage com protenas, cloretos, grupos sulfidrlicos e toxinas presentes no exsudato da ferida, o que favorece o rpido aparecimento do tecido de granulao atravs da eliminao de tecidos desvitalizados e infeces presentes em feridas.- Reaes adversas pouco comuns.- Medicamento preferido para profilaxia das infeces das queimaduras- Alginato de Clcio/Sdio (Curatec)
Sulfonamidas de ao prolongada1. Sulfadoxina- Meia-vida de 7 a 9 dias- Utilizado em combinao com a pirimetamina** para profilaxia e tratamento da Malria causada por Plasmodium falciparum resistente cloroquina (1) e mefloquina (2).- Combinao tambm utilizada no tratamento de toxoplasmose.- Apresenta efeitos colaterais (Sindrome de Stevens-Johnson)
Sulfonamidas de ao prolongada
Uso clnico das sulfonamidasDiminuio acentuada dos distrbios nos quais as sulfonamidas so terapeuticamente teis devido a resistncia e o desenvolvimento de novos medicamentos mais eficazes.Em suma, os principais usos clnicos:> Combinadas com trimetoprima (co-trimoxazol) para Pneumocystis carinii. > Combinadas com pirimetamina para a malria resistente a frmacos e para a toxoplasmose. > Na doena intestinal inflamatria e como agente antiinflamatrio - utiliza-se a sulfassalazina (combinao de sulfapiridina-aminossalicilato). > Para queimaduras infectadas (sulfadiazina de prata administrada topicamente). > Para algumas infeces sexualmente transmitidas (por exemplo, tracoma, clamdia, cancride). > Para infeces respiratrias; na atualidade, este uso limita-se a um pequeno nmero de condies especiais (por exemplo, infeco por Nocardia). > Para a infeco aguda do trato urinrio (raramente utilizadas hoje em dia).> A incidncia global de ~5%.Distrbios Renais:> Cristalria evitada com ingesto de liquidos para manter pelo menos 1200mL de volume urinrio dirio. Mais comum em sulfonamidas antigas (menos solveis).
Reaes AdversasReaes AdversasDistrbios hematopoiticos:1. Anemia hemoltica aguda: (~0,05%) Associada a deficincia na atividade da glicose-6-fosfato-desidrogenase.2. Agranulocitose: (~0,1%) Falta ou acentuada reduo de glbulos brancos.* Ambos os distrbios acima esto associados sulfadiazina principalmente.3. Anemia aplstica: Supresso completa da atvidade da medula ssea com anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Mais comum em pacientes aidticos.4. O uso de inibidores no-seletivos da DIIDROFOLATO REDUTASE como o Metotrexato pode inibir a via mamfera do cido flico, resultando em uma Anemia Megaloblstica.
Reaes AdversasReaes de hipersensibilidade:1. Presena de manifestaes cutaneomucosas atribudas sensibilizao s sulfonamidas: morbiliformes, escarlatinaniformes, urticariformes, erisipeloides, penfigoides, purpricas e petequiais.2. Presena simultanea de febre, prurido e mal estar.3. Pacientes aidticos tem uma incidncia maior desse tipo de reao adversa. A posologia no um preditor do desenvolvimento de novas reaes alrgicas:
Reaes AdversasOutras reaes:>> Sulfonamidas em recm-nascidos, particulamente prematuros, pode causar o deslocamento da bilirrubina ligada albumina plasmtica.>> Meninges imaturas do neonatal permitem o a passagem de bilirrubina livre do sangue para o SNC, que se deposita nos gnglios da base e nos ncleos subtalmicos do crebro, causa a Ictercia Nuclear ou Encefalopatia Bilirrubnica (Kernicterus):>> Sintomas: Anormalidades no tnus muscular, como hipertonia ou hipotonia; letargia; arqueamento das costas. J dentre as manifestaes tardias desta desordem so observados atraso mental paralisia cerebral, perda de audio e paralisia do movimento dos olhos para cima.>> Sulfomanidas atravessam a placenta e so secretadas no leite, logo, devem ser evitadas em mes prximas ao parto.
Interaes medicamentosas>> As mais importantes envolvem os anticoagulantes orais, os hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias e os anticonvulsivantes derivados da hidantona.>> Em cada caso a sulfonamida pode potencializar os efeitos do outro frmaco por mecanismos que envolvem inibio de metabolismo e/ou deslocamento de protenas do sangue.
REFERNCIASBRUNTON, L. L.; CHABNER, B.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacolgicas da teraputica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.