Antimicrobianos II - hutec.com.br · 1) Parede celular – penicilinas, cefalosporinas, aztreonam,...
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1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos
2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B
3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais
4) Síntese proteica –aminoglicosideo, macrolídeos, clindamicina,
cloranfenicol, rifamicina
5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina
Antimicrobianos - Mecanismos de ação:
1) Parede celular –penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, glicopeptídeos
2) Membrana citoplasmática –anfotericina B, fluconazol, polimixina B
3) Replicação cromossômica –quinolonas, metronidazol, antivirais
4) Síntese proteica –aminoglicosídeos, macrolídeos, clindamicina,
cloranfenicol, rifamicina
5) Via metabólica –sulfametoxazol, trimetoprim, pirimetamina
Antimicrobianos - Mecanismos de ação:
ßetalactâmicosEstrutura central - Ácido 6- aminopenicilânico
• Anel betalactâmico (1)
• Anel tiazolidínico (2)
• Grupo amino (NH)
Cadeia lateral (R)
Bactericidas
1 2
CefemsCefalosporinas
– 1a. geração: cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxila
– 2a. geração: cefuroxima, cefaclor– 3a. geração: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima– 4a. geração:cefepime– 5a. geração: ceftaroline
Cefamicinas– 2a. geração: cefoxitina
muito ativas contra cocos Gram +
moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e K. Pneumoniae
Sem atividade contra enterococos
Não têm atividade contra:
H. influenzae, Moraxella catarrhalis, estafilococosresistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios.
Podem ser usadas durante a gestação.
INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário
Cefalosporinas de primeira geração
Cefalosporinas primeira geração
Indicações
• infecções de pele e partes moles + faringoamigdalite.
• infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e
Streptococos pyogenes
Cefalosporinas primeira geração
Indicações
• infecções do trato urinário não complicadas
• baixa toxicidade, baixo custo e meia vida prolongada: a cefazolina é o antimicrobiano recomendado paraprofilaxia de várias cirurgias.
Cefalosporinas primeira geração
Contra - indicações• não é adequado em infecções causadas por
Haemophilus influenzae ou Moraxellacatarrhalis: sinusite, otite média e Pneumonia
não estafilocócica
Cefalosporinas primeira geraçãoContra - indicações
• não devem ser utilizadas em infecções do sistema
nervoso central: não atravessam a barreira
hematoencefálica.
• atividade contra bacilos gram-negativos é limitada.
Cefalosporinas de segunda geração
• maior atividade contra H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae
• aumento da atividade “in vitro” contra algumas
enterobacteriaceae.
• INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário
Cefalosporinas de segunda geração
• Drogas disponíveis no Brasil :
cefuroxima
cefuroxima axetil
cefaclor
cefoxitina (cefamicina)
Cefalosporinas de segunda geração
Indicações• Cefuroxima: S. pneumoniae, H. influenzae, e M.
catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de ß-
lactamase: tratamento de infecções respiratórias
adquiridas na comunidade, sem agente etiológico
identificado.
Cefalosporinas de segunda geração• Meningococcemia: Com o aumento da potência das
cefalosporinas de terceira geração contra meningococos e melhor penetração das cefalosporinas de 3a. Ger. no líquido cefalorraquidiano, as Cef 2a. Ger não são maisutilizadas.
Cefalosporinas de segunda geração
Indicações
Cefuroxima axetil e cefaclor:
pneumonias, sinusite e otites médias,
infecções urinárias, infecções de pelee partes moles.
Cefalosporinas de segunda geraçãoCefoxitina (cefamicina):• Cobertura também para anaeróbios (Bacteroides fragilis)
e bacilos gram negativos (exceto Pseudomonas)
• Indicações: – infecções intra-abdominais; – infecções pélvicas e ginecológicas; – infecções do pé-diabético; – infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos
moles. – profilaxia de cirurgias colorretais.
Forte indutora de resistência
Cefalosporinas de terceira geração• mais potentes contra bacilos gram neg. facultativos
• atividade superior contra S. pneumoniae (incluindoaqueles com sensibilidade intermediária àspenicilinas)
• Excreção renal, exceto Ceftriaxone (biliar)
Cefalosporinas de terceira geração• atividade moderada contra S. aureus sensível
à oxacilina (exceto ceftazidima) • atividade contra P. aeruginosa - apenas
ceftazidima
• Drogas disponíveis no Brasil:ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima
Cefalosporinas de terceira geração
IndicaçõesCefotaxima e ceftriaxona
• meningites por H. influenzae, S. pneumoniae e
N. meningitidis.
• drogas de escolha no tratamento de meningites
por bacilos gram-negativos sensíveis.
Cefalosporinas de terceira geração
Indicações
• DST – Gonococcia• Uso em ambiente hospitalar:
– meningoencefalite bacteriana– pneumonias (Pneumococo R)– infecções do trato urinário resistente aos AG– pacientes com insuficiência renal, com contra-indicação
de aminoglicosídeos– Peritonite bacteriana espontânea (Nefróticos)– Infeções intestinais (Salmonella spp.)
Cefalosporinas de terceira geração
IndicaçõesCeftazidima
• meningites por P. aeruginosa - boa penetração no sistema
nervoso central
Porém é forte indutora de resistência !!
Brasil - SIREVA II - 2013
Grupo de idade
n Sensível
N %
Intermediário
N %
Resistente
N %
< 12 meses
35 32 91,4 2 5,7 0 0
12 – 23 meses
21 18 85,7 3 14,3 0 0
24 – 59 meses
36 31 86,1 5 13,9 0 0
5 -14 anos 29 27 93,1 2 6,9 0 0
Total 121 108 89,2 12 9,9 0 0
PNEUMOCOCO - CEPAS NÃO MENÍNGEAS
MIC = Sensível < 2,0 g/ml Intermediário < 4,0 g/ml Resistente > 8,0 g/ml (CLSI, 2013)
> 15 anos = 413 pacientes = 95,6% Sensíveis a Penicilina18 Resistência Intermediária (4,3%)0 % Resistência Plena
Resposta com penicilina = 100%
Pneumonia por S. pneumoniae
MIC ≤ 2,0 µ/ml para Penicilina
Penicilina (200.000 – 250.000 U/Kg/dia de 4/4 h ou 6/6 h) ou Ampicilina (150 – 200 mg/kd/dia)
MIC ≥ 4,0 µ/ml para Penicilina
Ceftriaxona (100 mg/kg/dia de 12/12 ou 1x/dia)ouAmpicilina (300- 400 mg/kg/dia de 6/6 h) ou Penicilina (250.000 – 300.000 U/Kg/dia de 4/4 h )ouAlternativas: clindamicina, cloranfenicol, vancomicina
Bradley el al. Clinical Infectious Diseases. 2011
Cefalosporinas de quarta geração• conserva a ação sobre bactérias gram-negativas, incluindo
Pseudomonas.
• atividade contra cocos gram-positivos, especialmenteestafilococos sensíveis à oxacilina.
• Atravessa as meninges = tratamento de meningitehospitalar.
• São resistentes às ß-lactamases e pouco indutoras da suaprodução.
Cefalosporinas de quarta geração
• Droga disponível no Brasil: Cefepima
• INSUF.RENAL: ajuste necessário
• INSUF.HEPÁTICA: sem necessidade de ajuste
Cefalosporinas de quarta geraçãoIndicações
• atividade antipseudomonas: pneumonias hospitalares, infecções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos
• esquema empírico em paciente granulocitopênicofebril
Cefalosporinas de 5ª. geraçãoCeftarolina (Zinforo)
Atividade: estafilococos meticilino–resistentes (MRSA, VISA, VRSA) e S. pneumonie resistente a Penicilina
Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae, Morganella spp., peptoestreptococos, Fusobacterium.
Sem ação: Pseudomonas spp., Enterobactérias ESBLs das familiasTEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC).
Indicações ( 18 anos) (600 mg EV 12/12 h)• Infecção de pele e partes moles• Pneumonia
A sensibilidade do Staphylococcus spp. para ceftarolina foi de 91.7%: 38,5 % S. aureus Res OXA (10/26) 61,5 % S. coagulase neg. Res OXA (16/26)
CefalosporinasEfeitos colaterais
• boa tolerância• tromboflebite (1 a 5%) • hipersensibilidade
–5 a 16% nos pacientes, com antecedente de alergia às penicilinas
–1 a 2,5% nos pacientes sem esteantecedente
CefalosporinasEfeitos colaterais
• anafilaxia muito rara
• evitar em caso hipersensibilidade grave às penicilinas
• eosinofilia e neutropenia
• pouco nefrotóxicas e hepatotóxicas
Monobactam
Propriedades farmacológicas
Aztreonam
• descobertos em 1981 e são caracterizados
por um anel monocíclico em sua estrutura.
• ação bactericida e atuam como as penicilinas
e cefalosporinas, interferindo com a síntese
da parede bacteriana
R
ON OS
O3 OCH3
Propriedades farmacológicas
• ligação protéica é de 50 a 60%.
• boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo ossos, próstata, pulmão, trato gastrintestinal , secreção traqueal, •sistema nervoso central
Aztreonam (Azactam)
Aztreonam
ativo contra a maioria das BGN, incluindo cepas de
Pseudomonas
não tem atividade para cocos gram-positivos e/ou
anaeróbios
não são inativados por várias betalactamases
via intramuscular ou endovenosa.
Indicações clínicas:Infecções por enterobactérias sensíveis.
Tratamento: •infecções do trato urinário; •bacteremias; •infecções pélvicas; •infecções intra-abdominais; •infecções respiratórias
Aztreonam
Indicações clínicas:
Alternativa útil aos aminoglicosídeos por
não ser nefro ou ototóxico, assim como às
penicilinas com IB e cefalosporinas,
nos pacientes alérgicos.
Aztreonam
Aztreonam
Indicações clínicas
Não deve ser usado como monoterapiaem infecções graves por P. aeruginosa.
Mantém-se ativo em meios ácidos, sendouma opção no tratamento de abscessos.
Efeitos colaterais
• reações adversas ocorrem em 7% dos pacientes, mas
apenas em 2% dos casos há necessidade de suspender o
tratamento.
• reações locais relacionados à administração da droga, como dor no local da aplicação intra-muscular ou flebite.
• reações sistêmicas como “rash”, náusea e vômitos
Aztreonam
Efeitos colaterais
não foram observadas nefrotoxicidade, ototoxicidade
ou alterações hematológicas
pode ocorrer elevação das transaminases que retornam
ao normal com a suspensão da droga
Aztreonam
Aztreonam
Indicações:
Infecções neonatais precoces• RN com Insuficiência Renal• Sem meningite• Associado a ampicilina ou penicilina cristalina
Origem natural:
Streptomyces griseus Estreptomicina (1943)
Fungo gênero MicromonosporaGentamicina(1963)
Streptomyces tenebrarius Tobramicina (1967)
Origem sintética :
Amicacina (1972)
AMINOGLICOSÍDEOS
AMINOGLICOSIDEOS - Mecanismo de ação
Liga-se à subunidade 30S do ribossoma
Proteínas anômalas ou não produz proteínas
Prejuízo função celular
Morte celular
AMINOGLICOSÍDEOS - Mecanismo de resistência
1) Alteração do receptor (ribossoma) = modificação das proteínas ligadoras na unidade 30S
2) Alteração de permeabilidade = diminuição da penetração, por ex. P. aeruginosa resistente a todos AG
3) Produção de enzimas inativadoras ou modificadoras = específicas para cada tipo de aminoglicosídeo
(pode não ter resistência cruzada)
A amicacina é menos atingida por enzimas.
Espectro de ação:
Enterobactérias: E. coli,Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp;
Morganella, Serratia sp, Citrobacter, Providencia,
Pseudomonas aeruginosa,Outros bacilos:Brucella, Yersinia sp
Estafilococos
Enterococos e Listeria monocytogenes(em associação com betalactâmico)
AMINOGLICOSÍDEOS
AMINOGLICOSÍDEOS
Espectro de ação:
Atividade “in vitro” e não “in vivo” para Salmonella spp e Shiguella spp
Espectro de ação:
Mycobacterium tuberculosis estreptomicina, amicacinaMycobacterium avium amicacina
Nocardia amicacinaYersinia sp estreptomicina, gentamicinaBrucella sp estreptomicina, gentamicina
Estafilococos gentamicina, amicacinaEnterococos gentamicina, estreptomicina
Bactérias hospitalares amicacina, gentamicina
AMINOGLICOSÍDEOS
AMINOGLICOSÍDEOS
Divisão conforme o MIC:MIC = 0,1 – 5 Gentamicina, tobramicinaMIC = 1 – 16 Estreptomicina, amicacina
Bactérias sensíveis à gentamicina mais ativa e maior potência antimicrobiana
Farmacocinética e metabolismo
Absorção parenteral: IM , EV
Carga elétrica + Não atravessam a barreira hematoencefálica
AMINOGLICOSÍDEOS
Farmacocinética
Ligação proteica distribuição vascular e interstício
Concentração da droga variável:edemaciado, queimado, sepse severa, obeso, RN
Dose deveria ser pela superfície corpórea(espaço extracelular)
RN: > volume de distribuição, porém< taxa de filtração renal
AMINOGLICOSÍDEOS
Farmacocinética
Não sofrem metabolização, droga eliminada inalterada, com concentração urinária 25 – 100X > que a sérica
(reabsorção tubular)
AMINOGLICOSÍDEOS
Farmacocinética
Dose única diária:
1. ATB pico de concentração dependente2. Concentrações mais elevadas aumentam a
atividade antimicrobiana2. Têm o efeito pós antibiótico mais prolongado
se o pico de concentração da droga for maior3. Diminui a nefrotoxicidade e parece não interferir
na ototoxicidade4. Exceto em endocardite
Menor nefrotoxicidade
com uma dose única maior
mais droga é excretada e não é reabsorvida pelo túbulo (em função da velocidade de transporte
das células tubulares)
menor acúmulo da droga no córtex renal
Dose única diária:
AMINOGLICOSÍDEOS
Indicações: Infecção urinária
TGI: infecção biliar, peritonite, apendicite PneumoniaEndocardite
Sepse
Conjuntivite – tópico (tobramicina)Piodermite – tópico (neomicina)
AMINOGLICOSÍDEOS
Sinergismo:Alteração da parede facilita penetração do AG
Endocardite enterococo: Ampicilina ou penicilina ou vancomicina + gentamicina
ou estreptomicina
Sepse/ endocardite estafilococo: oxacilina + gentamicina ou amicacina
Endocardite S. viridans:Penicilina + estreptomicina
Infecções por Pseudomonas aeruginosa: cefepime ou piperacilina + amicacina
Efeitos adversos
Nefrotoxicidade – necrose tubular (5 –25%);
Ototoxicidade (0,5 –25%);
Bloqueio neuromuscular com paralisia respiratória: injeção rápida (após curare); parestesia, fraqueza
(tratamento com gluconato de cálcio);
exantema , febre, eosinofilia, anafilaxia,
agranulocitose, plaquetopenia
AMINOGLICOSÍDEOS
Posologia (EV ou IM):Tabela para RNLactentes e crianças = 15 – 22,5 mg/kg/dia
Fibrose cística: 30 mg/kg/dia (dosagem pico* = 80-120 mg/L)
Adulto : 15 mg/kg/dia (máx. 1,5 g/dia)
Infusão em 45 min ( > 30 min)
Dosagem sérica (após a 3ª dose): Pico = 20 – 30* mg/L ( 30 min após IM e 1 hora após EV) -SNC*, Pulmão, osso, neutropenia febril, sepse grave.
Vale = 5 – 10 mg/L ( 30 min antes)
Beta lactâmico pode inativar o aminoglicosídeo = não administrar 1 hora antes ou 1 hora depois do AG