OH CH H N CH OH
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O CH 2 CH OH CH 2 NH CH 3 CH 3 H 2 N O O NH OH CH 3 CH 3 NH 2 O
Transcript of OH CH H N CH OH
O CH2 CH
OH
CH2 NH
CH3
CH3H2N
O
O NH
OH
CH3
CH3
NH2
O
Elektrostatisches Potential
Lipophilie Potential
Nifedipin: elektrostatisches Potential
Butanole: Lipophilie-Verteilung
Basisgleichungen:
G = H -T SG = -RT ln KA
Retinol-bindendes Protein mit Bindungstasche
Substrat: Dihydrofolsäure (DHF)
Komplementarität der Eigenschaften
Hemmstoff: Methotrexat (MTX)
N
N N
N CH2 N
H2N
C NH
O
CH
COOH
CH2
CH2
COOH
NH2
CH3
HN
N NH
N CH2 N
H2N
O
C NH
O
CH
COOH
CH2
CH2
COOH
H
Elektrostatische Potentiale von MTX und DHF
MTX DHF
DHF
MTX DHF
Elektrostatische Potentiale von MTX und DHF
Wasserstoffbrückenbindungsmuster
MTX DHF
Wasserstoffbrückenbindungsmuster
MTX DHF
Modelling Vorhersage
Modelling bei unbekannter Zielstruktur
Liganden:SubstrateInhibitorenAgonistenAntagonisten
Kenntnis von:
QSAR
PharmacophorMapping
PharmakophorGeometrie
Aktivitätswerte
Design
Molekülfeld-Analyse
Pseudo-Rezeptoren
QSAR
Pharmakophor Mapping
räumliche Anordnung der essentiellen Gruppen
Vergleich der Konformationenverschiedener Liganden
Pharmakophor Mapping
Enalaprilat
Zn2+
N
CH3
O
N
COO-H
COO-
C=O
COO-
COO-
Captopril
N
CH3
O
HS
COO-
Zn2+
C=O
SH
COO-
Hemmwirkung gegenüber ACEIC50 (µM)
HS
O
N
COOH
HS
O
N
COOH
0.2 17HS
O
N
COOEt
S
O
N
COOH
H3C 4300„
H
NHS
O COOH
HS
COOH2.8 1100
Carboxylat-Gruppe, Zink-Bindungsgruppe, Carbonylgruppe sind essentiell
Beispiel: ACE-Hemmer
Zn2+
N
NN
O
COOH
HS
O
N
N
COOH
O
O
HS
Zn2+
N
COOHO
CH3
N
H
P
O
O
O
Zn2+Zn2+
COOHOSO
ACE-Hemmer
Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen
Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen(2 Derivate)
Mögliche Abstände der pharmakophoren Gruppen(4 Derivate)
Überlagerung aller Derivate
Modelling Vorhersage
Modelling bei bekannter 3D-Struktur
Kenntnis von:
QSAR
LigandDocking
Virtuelles Screening
Analyse der Bindungstasche
LigandenundStruktur von Ligand-Protein-Komplexen
Identifizierungwichtiger
Aminosäuren
Aktivitätswerte
Design
Docking von Liganden
4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
-64
-62
-60
-58
-56
-54
-52
-50
-48
Doc
king
Ene
rgie
pGI50
Antivirale WirkstoffeNeuraminidase-Hemmstoffe
Zanamivir
Analyse der Bindungstasche:Neuraminidase mit gebundenem Liganden
Analyse der Bindungstasche:Neuraminidase mit gebundenem Zanamivir
Grenzen: alternative Bindungsmodi
Beispiel:
Phenylimidazole als Inhibitoren
von Cytochrom aus E. coli
Auf dem Weg zu neuenArzneistoffen...
...sind computergestützte Verfahren wertvolle Werkzeuge
