ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РОЛЬ … NacDni2013...
Transcript of ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РОЛЬ … NacDni2013...
ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
РОЛЬ АУТОИММУНИТЕТА И АУТОВОСПАЛЕНИЯ
ФГБУ “НИИР им. В.А. Насоновой” РАМН
Е.Н. Александрова
Москва
2013
Иммуновоспалительные заболевания(immune-mediated inflammatory diseases – IMID)
Гетерогенная группа клинически разнородных заболеваний с общими механизмами патогенеза, характеризующимися сочетанием процессов аутовоспаления и аутоиммунитета, связанных с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды дефектами активации врожденного и приобретенного иммунного ответа.
•Этиология не известна
•Общие триггерные факторы (курение, инфекции и
др.)
•Общие факторы генетической предрасположенности,
семейная агрегация
•Частое развития нескольких иммуновоспалительных
заболеваний у одного больного
•Высокая коморбидность (атеросклероз, инфекция,
остеопороз, лимфопролиферативные заболевания)
•Эффективность глюкокортикоидов
Частота в популяции 5-7%
(более 100 нозологических форм)
Гены
Иммунныенарушение
Иммуно-
воспалительные
болезниТригерныефакторы
Е.Л.Насонов, 2012 г.
Аутовоспалительные заболевания
Аутоиммунные заболевание
Редкие моногенные
аутовоспалительные
заболевания
•Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)•Периодический синдром, ассоциированный с ФНО- рецептором (TRAPS)•Гипер IgD синдром (HIDS)•Пиогенный стерильный артрит (PAPA)•Хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит (CMRO) •Синдром Blau (увеит)
Полигенные
аутовоспалительные
заболевания
•Болезнь Крона, язвенный колит•Остеоартроз•Подагра/псевдоподагра/другие кристаллические артриты•Некоторый формы реактивного и псориатического артритов•Гигантоклеточный артериит, болезнь Такаясу•Идиопатический увеит•Угри и заболевания, ассоциированные с угрями•Некоторые неврологические заболевания: энцефаломиелит и др.•Узловатая эритема, саркоидоз
Аутовоспалительно-аутоиммунные заболевания
(связанные с классом I ГКГ)
•Анкилозирующий спондилит•Псориаз/псориатический артрит•Болезнь Бехчета•Системный ювенильный идиопатический артрит (болезнь Стилла)•Увеит (HLA-B27)•Рассеянный склероз•АТЕРОСКЛЕРОЗ?
Классические полигенные
аутоиммунные заболевания
(органонеспецифические и органоспецифические)
•Ревматоидный артрит•Системная красная волчанка•Синдром Шегрена•АНЦА – васкулиты•ДерматомиозитПолимиозит•Системная склеродермия•Аутоиммунный увеит
•Целиакия•Первичный биллиарный цирроз•ХАГ•Аутоиммунный гастрит/•пернициозная анемияАутоиммунные заболевания щитовидной железы•Болезнь Аддисона•Синдром Гудпасчера•Миастения гравис•Диабет типа I•Пузырчатка;Витилиго•Аутоиммунные цитопении
Редкие моногенные
аутоиммунные
заболевания
Аутоиммунный пимфопролиферативный синдром (ALPS)Связанная с Х хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия (IPEX)Синдром аутоимунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии (APЕCED)
Ау
то
во
сп
ал
ит
ел
ьн
о-а
ут
ои
мм
ун
ны
й
ко
нт
ин
иум
D McGonagle и MF McDermott, 2006
Иммуновоспалительные заболевания: механизмы
Аутоиммунитет –патологический процесс, связанный с активацией
приобретенного иммунитета.
Основан на аберрантном ответе дендритных
клеток, В- и Т-лимфоцитов в первичных и
вторичных иммунных органах, ведущему к
нарушению толерантности и развитию иммунных
реакций против нативных белков (аутантигенов)
собственных тканей. Характеризуется
образованием аутоантител и
сенсибилизированных Т-лимфоцитов.
Пауль Эрлих
D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases. PLos Medicine 2006; 3:1242-1248
«Horror autotoxicus»
Аутоиммунитет
• Целиакия• Первичный биллиарный цирроз• ХАГ• Аутоиммунный гастрит/• пернициозная анемия• Аутоиммунные заболевания
щитовидной железы• Болезнь Аддисона• Синдром Гудпасчера• Миастения гравис• Диабет типа I• Пузырчатка;Витилиго
• Ревматоидный артрит
• Системная красная волчанка
• Синдром Шегрена
• АНЦА – васкулиты
• Дерматомиозит
• Полимиозит
• Системная склеродермия
• Аутоиммунный увеит
Иммунный ответ против небольшого
числа аутоантигенов, присутствующих в
определенных тканях, приводит к
локальному (органоспецифическому)
воспалению, особенно характерному для
аутоиммунных эндокринопатий и
заболеваний нервной системы
Иммунный ответ против множества
аутоантигенов, присутствующих во всех
тканях (нуклеиновые кислоты,
нуклеоротеиды, белки плазмы и др.),
приводит к развитию генерализованного
(системного) воспаления
Е.Л.Насонов, 2001 г.
CИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКАРЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
CИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ
СИСТЕМНЫЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоантитела – основной иммунологический лабораторный маркер аутоиммунных заболеваний
•Антинуклеарные (ядерные) антитела
•Антитела при ревматических заболеваниях
•Антинейтрофильные антитела
•Антитела к биологическим факторам и структурам
•Сердечные антитела
•Эндокринные антитела
•Желудочно-кишечные и печеночные антитела
•Гематологические антитела
•Почечные антитела
•Неврологические антитела
•Антитела при заболеваниях кожи
•Антитела при аллергических заболеваниях
В настоящее время идентифицировано более 100 видов аутоантител,
многие из которых являются лабораторными критериями диагноза
аутоиммунных заболеваний
Генетические и иммунологические факторы при
аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях
Тип заболевания Заболевание Ген/белок Патология
Моногенные
аутоиммунные
APS-1
IPEX
ALPS
AIRE/AIRE
FOXP3.FOXP3
FAS/FAS
Негативная селекция Т клеток
Регуляторные Т
клетки/иммуномодуляция
Регулятор апоптоза
Полигенные
аутоимунные
СКВ, АЗЩЖ, Т1Д
РА, СКВ,Т1Д
Многие заб-ния
CTLA-4/CTLA-4
PTPN22/PTPN22
Связанные с ГКГ
Регуляция активации Т клеток
Регуляция активации Т клеток
Разнообразные функции Т и В клеток
Моногенные
аутовоспалительные
FMF
HIDS
TRAPS
FCAS, MWS,CINCA
PAPA
CRMO
Синдром Blau
MELF/пирин
MVK/мевалонат киназа
TNFRS1/TNFR1
CIAS1/NALP3/криопирин/
NALP3
PSTPIP1/PSTPIP1
LPIN2/?
PSTPIP/MAYP
NOD2/NOD2
Нф, Мц, стром. кл./ /регуляция воспал.
Биосинтез ХС, пренилирование
ФНО-рецептор
Мц, стром. кл./регуляция воспаления
Нф, Мц/регуляция воспаления
?
Мф/регуляция воспаления
Мф, Paneth клетки/чувствительность к
бактериям
Полигенные с
аутовоспалительные
Болезнь Крона NOD2/NOD2 Мф, Paneth клетки/чувствительность к
бактериям
Примечание: APS-аутоиммунный полиэндокринный синдром-1; IPEX – иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, свяязанная с Х-
хромосомой; ALPS-аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; FMF-семейная средиземноморская лихорадка; HIDS-гипер IgD синдром; TRAPS-
периодический синдром, ассоциированный с ФНО-рецептором; MVS- синдром Muckle-Wells; CINCA- хронический детский неврологический, кожный,
суставной синдром; PAPA-пиогенный стерильный артрит, гангренозная пиодермия, акне; CRMO-хронический мультифокальный рецидивирующий миелит
Проблема концепции аутоиммунитета
Патогенез многих иммунологических заболеваний,
ассоциирующихся с развитием хронического воспаления,
направленного против собственных клеток и тканей организма,
не укладывается в рамки классических представлений о
механизмах аутоиммунной патологии, связанных с активацией
аутореактивных Т- и В-лимфоцитов и гиперпродукцией
аутоантител.
D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases.
PLos Medicine 2006; 3:1242-1248
Иммуновоспалительные заболевания: механизмы
Аутовоспаление –патологический процесс, связанный с
локальными тканевыми факторами,
ведущий к активации врожденного
иммунитета (макрофагов, нейтрофилов)
и развитию тканевого повреждения.
В основе этого открытия лежат работы
Мечникова о способности фагоцитирующих
клеток вызывать воспалительные реакции
в тканях в ответ на чужеродный антиген в
отсутствие сывороточных факторов
(аутоантител).
Илья Мечников
D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases. PLos Medicine 2006; 3:1242-1248
РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОК ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
(PATTERN RECOGNITION RECEPTOR, PRR)
● Ключевую роль в развитии аутовоспалительных заболеваний играют
•Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), экспрессирующиеся
на наружной мембране клеток
•NOD (“nucleotid oligomerisation domain”) – подобные рецепторы
(NOD-like receptor, NLR), находящиеся в цитозоле клеток
● TLR и NLR распознают молекулярные последовательности,
ассоциированные с экзогенными и эндогенными патогенами (pathogen
associated molecular pattern, PAMP): микроорганизмы и их метаболиты;
компоненты ядра, высвобождающиеся из апоптотических клеток; белки
теплового шока; кристаллы мочевой кислоты и др.
● Активация и кооперативное взаимодействие TLR и NLR, запускает
формирование и усиление функциональной активности инфламасом
(внутриклеточных высокомолекулярных белковых комплексов) с
последующим накоплением и выделением клеткой провоспалительных
цитокинов IL-1β, IL-18 и IL-33.
Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
TLR• Cемейство из 11 протеиновых рецепторов
(TLR1-11).
• Большинство TLR экспрессируются на
наружной мембране клеток; TLR-3, 7, 8, 9 – на
мембранах клеточных эндосом.
• Внеклеточный домен TLR содержит богатые
лейцином остатки LRR для связывания с
лигандами; внутриклеточный
цитоплазматический участок TLR несет TIR
(Toll/IL-1 receptor) домен, сходный с
цитоплазматическими доменами рецепторов
IL-1, IL-18 и IL-33.
• Стимуляция TLR при взаимодействии с
патогенными лигандами приводит к активации
промежуточных сигнальных молекул с
накоплением в клетках факторов транскрипции
NF-κB и АР-1 (активатор-протеин-1), которые
запускают продукцию провоспалительных
цитокинов (в том числе про-IL-1β, IL-18 и IL-33).
Сигналы, передаваемые от TLR-3, 4, 7, 8 и 9 к
ядру клетки, активируют IFN-регуляторный
фактор-3 (IRF-3) и IRF-7, индуцирующие синтез
IFNα и IFNβ.
Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
Кашкин К.П. Современная лаборатория 2011;1:9-27
NLR
• Семейство из 22 мультидоменных
рецепторов в цитозоле клеток (5
вариантов): NOD 1-5, NALP 1-14, IPAF (IL-1β
converting enzyme-protease-activating
factor), NAIP (neuronal apoptosis inhibitor
factor) и CIITA (MHC class II transactivator).
• NLR имеют 3 домена:
• срединный нуклеотид-связывающий домен
(NBD, NACHT или NAD), обеспечивающий
олигомеризацию молекул NLR с
образованием инфламасомы;
• С-терминальный домен (LRR) из 22-28
остатков лейцина, осуществляющий
распознавание внутриклеточных лигандов;
• N-терминальный эффекторный домен –
PYD (pirin domain), CARD (caspase-
recruitment domain) и BIR (baculovirus
inhibitor of apoptosis protein repeat).
Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
Кашкин К.П. Современная лаборатория 2011;1:9-27
Активация инфламасомы NALP3
Лиганды TLR
TLR
Клеточная мембранаАТФ
Прокаспаза-1
Синтез про-ИЛ-1
или про-ИЛ-18
Активация
NF-B
ИЛ-1 или ИЛ-18
NALP3
инфламмасома
Каспаза-1
Бак. РНК, МП,
кристаллы МУН/ПФ,токсины,кожные
иританты
CARDINAL
Неактивный NALP3
Процессинг
NALP3
активация
Каспаза-1
активация
ИЛ-1РА
мАТ к ИЛ-1
К+ эффлюкс
LRR
Прокаспаза
● Взаимодействие TLR с лигандами
приводит к активации сигнального пути,
опосредованного NF-κB, что индуцирует
синтез про-IL-1 β, про-IL-18 и про -IL-33.
● NALP3 активируется (олигомеризуется
в инфламасому) под влиянием
микробных продуктов (РНК, мурамил
дипептид, бактериальные токсины),
кристаллов мочевой кислоты, УФО и
внутриклеточных сигналов опасности
(снижение уровня К+ в цитоплазме
клеток, внеклеточное накопление АТФ).
●Инфламасома активирует фермент
каспаза-1, конвертирующего неактивные
предшественники провоспалительных
цитокинов (про-IL-1 β, про-IL-18 и
про -IL-33 в их активные формы.
● Мутантная форма NACHT домена
NALP3/CIAS1 гена криопирин вызывает
развитие генетически детерминиро-
ванных аутовоспалительных синдромов
(FCAS, cиндром Muckle-Weiss, CINCA),
патогенез которых ассоциируется с
гиперпродукцией IL-1, а положительный
эффект терапии – с назначением IL-1ra.
Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin
Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42.
Генетические и иммунологические факторы при
аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях
Тип заболевания Заболевание Ген/белок Патология
Моногенные
аутоиммунные
APS-1
IPEX
ALPS
AIRE/AIRE
FOXP3.FOXP3
FAS/FAS
Негативная селекция Т клеток
Регуляторные Т
клетки/иммуномодуляция
Регулятор апоптоза
Полигенные
аутоимунные
СКВ, АЗЩЖ, Т1Д
РА, СКВ,Т1Д
Многие заб-ния
CTLA-4/CTLA-4
PTPN22/PTPN22
Связанные с ГКГ
Регуляция активации Т клеток
Регуляция активации Т клеток
Разнообразные функции Т и В клеток
Моногенные
аутовоспалительные
FMF
HIDS
TRAPS
FCAS, MWS,CINCA
PAPA
CRMO
Синдром Blau
MELF/пирин
MVK/мевалонат киназа
TNFRS1/TNFR1
CIAS1/NALP3/криопирин/
NALP3
PSTPIP1/PSTPIP1
LPIN2/?
PSTPIP/MAYP
NOD2/NOD2
Нф, Мц, стром. кл./ /регуляция воспал.
Биосинтез ХС, пренилирование
ФНО-рецептор
Мц, стром. кл./регуляция воспаления
Нф, Мц/регуляция воспаления
?
Мф/регуляция воспаления
Мф, Paneth клетки/чувствительность к
бактериям
Полигенные с
аутовоспалительные
Болезнь Крона NOD2/NOD2 Мф, Paneth клетки/чувствительность к
бактериям
Примечание: APS-аутоиммунный полиэндокринный синдром-1; IPEX – иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, свяязанная с Х-
хромосомой; ALPS-аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; FMF-семейная средиземноморская лихорадка; HIDS-гипер IgD синдром; TRAPS-
периодический синдром, ассоциированный с ФНО-рецептором; MVS- синдром Muckle-Wells; CINCA- хронический детский неврологический, кожный,
суставной синдром; PAPA-пиогенный стерильный артрит, гангренозная пиодермия, акне; CRMO-хронический мультифокальный рецидивирующий миелит
Иммунопатологический континуум: роль механизмов врожденного иммунитета (аутовоспаления) в развитии
аутоиммунных заболеваний
Лиганды pattern-
распознающих рецепторов
(TLR, NLR и др.)
Микроорганизмы и их
продукты
Фрагменты апоптозных клеток
Обломки клеток
Системная
красная
волчанка
Аутоиммунные
болезни
Болезнь
Крона
Аутоиммунные
болезни
Аутовоспалительные
болезни
Аутоантитела
В клеточный рецептор
Костимуляция В клеток ВКР и TLRs
индуцирует синтез аутоантителВзаимодействие
TLR-лиганд
Взаимодействие
NLR-лиганд
Апоптозные
фрагменты
NOD2
NALP инфламмасома
Нарушение активации
NF-kB в кишечнике
Активация генов
ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33
ии других провос-палительных цитокинов
Антиген-презентирующиеили дендритные клетки
Цитокины
Синтез цитокинов(интерферон-)
TLR7, TLR8 или TLR9
Каспаза-1
Каспаза-5
ASC
TLR
PK Gregersen. New Engl J Med 2007; 356:1263-1266
Ревматоидный артрит (РА) – системное воспалительное
аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим
воспалением синовиальной оболочки суставов и
прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани.
• Наиболее распространенное аутоиммунное заболевание человека.
• Регистрируется во всех странах мира, климатогеографических зонах, возрастных, расовых и этнографических группах.
• Поражает 0,5-2% населения в наиболее работоспособном возрасте 30-35 лет.
• У 60-70% больных имеет тяжелое, неуклонно прогрессирующее течение.
• В отсутствие эффективной терапии приводит к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных.
МОДЕЛЬ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ
АУТОИММУНИТЕТА И ВОСПАЛЕНИЯ
Генетические дефекты, ассоциированные с
развитием РА
McInnes I.B., Schett G. N Engl J Med 2011;365 (23):2205-19.
Патогенез ревматоидного артрита
McInnes I.B., Schett G. N Engl J Med 2011;365 (23):2205-19.
Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунноезаболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованиемширокого спектра органонеспецифических аутоантител к различнымкомпонентам клеточного ядра и иммунных комплексов, вызывающихиммунное воспалительное поражение внутренних органов
• Чрезвычайное разнообразие клинических проявлений
• Множество клинико-иммунологических (и иммуногенетических?) субтипов
• Необходима агрессивная иммуносупрессивная терапия
• Трудно достичь баланс между эффективностью и токсичностью
• Очень высокая ко-морбидность• Соотношение женщин и мужчин
10:1 • Заболеваемость 4-250 случаев на
100000 населения в год• Пик заболеваемости приходится
на возраст 15-25 лет.• Смертность в 3 раза выше, чем в
популяции
Патогенез системной красной волчанки: 2012 г.
Генетическая
предрасположенность
Эпигенетическая
модуляция
Патология активации врожденного иммунитета
Патология активации приобретенного иммунитета и
иммунологической памяти
Поражение внутренних
органов
Плазматическиеклетки
АутоантителаИммунные комплексыПотребление комплемента
Нейтрофил
Активация плазмацитоидныхдендритных клеток
Миелоидные дендритные
клетки
BLyS
BR3
В клетка
Макрофаг
Синтез
ИФН-
Т клетка
Индексгенетического
рискаУльтрафиолет
Половые гормоны
Курение
Инфекция
клетка
Нефрит
Васкулит
Пневмонит
Дерматит
Атеросклероз
Цитопения
Субфенотип 1•HLA-DRB1*0301(DR3)•Люпус нефрит
Субфенотип 2Кумулятивный генетический риск и аДНК•Молодой возраст, гематологические нарушения, отсутствие язв в полости рта
Субфенотип 3•Отсуствие генов-
кандидатов
•Кожная сыпь,
фотосенсибилизация,
нефрологические
нарушения
ДНК
Иммунный ответ
NETosis
комплексы
T. Dorner Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8; 68-70
Препараты Мишень Заболевания Структура
Этанерцепт Гибридный белок
ФНО-FcРФНО-,
ЛТРА, АС,
ПА,ЮРА
Абатацепт Гибридный белок
CTLA4-Fc
CD80/86 РА, ЮРА
Инфликсимаб Химерное мАТ ФНО- РА, АС, ПА.
Ритуксимаб Химерное мАТ B клетка
(CD20)РА; другие
аутоиммунные
заболевания
Адалимумаб Человеческое мАТ ФНО- РА, АС, ПА,
ЮРА
Голимумаб
Белимумаб
Человеческие мАТ
Человеческие мАТ
ФНО-
BLyS
РА
CКВ
Цертолизумаб Гуманизированное
мАТ
ФНО- РА
Тоцилизумаб Гуманизированное
мАТ
ИЛ-6Р РА
Генно-инженерные биологические препараты
Аутовоспалительные заболевания
Аутоиммунные заболевание
Редкие моногенные
аутовоспалительные
заболевания
Ингибиторы ФНО-•Инфликсимаб
•Этанерцепт
•Адалимумаб
Антагонист ИЛ-1
•Анакинра
Ингибиторы ИЛ-6•Тоцилизумаб
Блокаторы ко-стимуляции
Т клеток•Абатацепт
Полигенные
аутовоспалительные
заболевания
Аутовоспалительно-аутоиммунные заболевания (связанные с классом I ГКГ)
Классические
полигенные
аутоиммунные
заболевания (органонеспецифические и
органоспецифические)
Анти-В клеточная терапия
•Ритуксимаб
Аут
ов
осп
ал
ит
ел
ьн
о-а
ут
ои
мм
ун
ны
й
ко
нт
ин
иум
Фармакотерапия иммуновоспалительных заболеваний: XXI век
Фа
рм
ако
ло
ги
че
ски
й к
он
ти
ни
ум
Иммуновоспалительные заболевания
Полигенные
аутовоспалительные
заболевания
Аутовоспалительно-
аутоиммунные
заболевания
Полигенные аутоиммунные
заболевания
ЦИТОКИНЫ
•Доминантный цитокин
•Вторичный цитокин
КЛЕТКИ
ИЛ-1 ФНО- ≥ ИЛ-6
ИЛ-6 > ФНО ИФН, ИЛ-17, ИЛ12/23
Макрофаги > Т клетки > В клетки Т клетки ≥ В клетки > макрофаги
•Аутовоспалительные
синдромы у детей
•Подагра
•Гигантоклеточный
артериит
•Болезнь Такаясу
•Анкилозирующий Ревматоидный артритспондилит•Псориаз Системная красная•Псориатический волчанкаартрит•Болезнь Бехчета Синдром Шегрена•Болезнь Стилла АНЦА – васкулиты•Увеит (HLA-B27) Воспалительные миопатии•Рецидивирующий Системная склеродермия
полихондрит
Генно-инженерные биологические препараты
Анакинра (ИЛ-1)
Канакимумаб (ИЛ-1)
Тоцилизумаб (ИЛ-6)
Ингибиторы ФНО-
Ингибиторы ФНОРитуксимаб (В кл)
Белимумаб (BLyS)Тоцилизумаб (ИЛ-6)
Абатацепт (Т кл) Устекимумаб (ИЛ-12/23) Иксекизумаб (ИЛ-17)
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ