Лечение метастатического кастрационно-резистентного...

Лечение метастатического кастрационно-

резистентного рака предстательной железы.

Как добиться оптимального результата?Д.А. Носов

«Российское Общество Клинических Онкологов» (RUSSCO)

«Российское Общество Онкоурологов» (РООУ)

С-Петербург

10 апреля 2015

Определение метастатического кастрационно-

резистентного рака предстательной железы:

Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ):

– Кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл или <1,7

нмоль/л),

– Повышение уровня ПСА >50% от надира в трех

последовательных анализах с интервалом в одну неделю (при

ПСА >2 нг/дл)

– Радиологическая прогрессия: появление >2 новых костных

очагов при сцинтиграфии или появление новых висцеральных

очагов, или увеличение мягкотканных поражений по критериям

RECIST

– Отмена антиандрогенов (после МАБ)

Рекомендации EAU 2014Рекомендации Ассоциации онкологов России 2014

Метастатический рак предстательной железы:

Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ)

– Доцетаксел (антимикротубулярные агенты)

– Кабазитаксел

– Абиратерон (ингибитор CYP17a/ 17a-гидролазы)

– Энзалутамид (антиандроген)

– Сипулеуцил-Т (иммунотерапия)

– Алфарадин (Radium-233)

Лекарственные возможности «2015»:

Метастатический рак предстательной железы:

Кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ)

– Доцетаксел - зарегистрирован

– Кабазитаксел - зарегистрирован

– Абиратерон - зарегистрирован

– Энзалутамид – ожидает регистрации

Лекарственные возможности «2015»:

Метастатический кастрационно-резистеный рак предстательной железы (КРРПЖ):

Исследование Первая линия HR Выживаемость (мес.)

TAX327Доцетаксел/преднизон vs

митоксантрон/преднизон

0.79 19.3 vs 6.3

COU-AA-302Абиратерон/преднизон vs

плацебо/преднизон

0.79 35.3 vs 31.1

PREVAILЭнзалутамид vs плацебо

0.70 32.4 vs 30.2

IMPACTСипулеицил-Т vs плацебо

0.78 25.8 vs 21.7

Вторая линия (после доцетаксела)

TROPICКабазитаксел/преднизон vs


0.70 15.1 vs 12.7



0.74 15.8 vs 11.2

AFFIRMЭнзалутамид vs плацебо

0.63 18.4 vs 13.6

ALSYMPCARadium-223 vs плацебо

0.70 14.9 vs 11.3

+2.4 мес.

+4.6 мес.

+4.8 мес.

Кастрационно-резистентный РПЖ: текущие лекарственные опции

кабазитаксел

Больные КРРПЖ:

Прогрессирование после

• LHRH+кастрационный

уровень тестостерона

или

• после MAB + отмена

антиандрогенов

химиотерапия

доцетаксел

2004 г..

2010 г..

Кабазитаксел:

Причины резистентности к доцетакселу:

– Активность гена множественной лекарственной устойчивости

(P-гликопротеин),

– Высокая аффинность доцетаксела к P-гликопротеину,

– Гиперэкспрессия тубулина, BCL-2, Aurora-A и др.

– Поликлональность опухоли


Причины резистентности к доцетакселу:

– Активность гена множественной лекарственной устойчивости

(P-гликопротеин),

– Высокая аффинность доцетаксела к P-гликопротеину,

– Гиперэкспрессия тубулина, BCL-2, Aurora-A и др.

– Поликлональность опухоли


– Таксан второго поколения,

– Низкая аффиность к P-гликопротеину (продукт гена-MDR),

– Большая проницаемость через ГЭ барьер,

– Активность in vivo/ in vitro в отношении опухолей резистентных к

доцетакселу

РАНДОМИЗАЦИЯ

мКРРПЖ: терапия после доцетаксела

n=755

Больные мКРРПЖ:

Прогрессирование в

процессе или после

химиотерапии

доцеткселом (1 и

более линий)

TROPIC:

Кабазитаксел 25 мг/м2, 1 раз в 3 недели+ Преднизон

Митоксантрон 12 мг/м2, 1 раз в 3 недели+ Преднизон

De Bono et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

80

60

40

20

10

кабазитаксел митоксантМедиана ОВ (мес.) 15,1 мес. 12,7 мес.

Соотношение рисков (HR) 0,70 P <0,0001

Исследование 3 фазы TROPIC: кабазитаксел vs митоксантрон

2 линия химиотерапии при КРРПЖ:

Кабазитаксел+2.4 мес.

Кабазитаксел+11%

de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; for the TROPIC Investigators. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

Ввы

жив

аем

ость

без

про

грес

сиро

вани

я (%

)Время до прогрессирования:


Терапия после доцетаксела:кабазитаксел vs митоксантрон

80

60

40

20

11

кабазитаксел митоксантМедиана ОВ (мес.) 15,1 мес. 12,7 мес.

Соотношение рисков (HR) 0,70 P <0,0001

Общ

ая в

ыж

ивае

мос

ть (%

)

100

00 6 12 18 24 30

Месяцы

de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; for the TROPIC Investigators. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

Общая выживаемость


Кабазитаксел+11%

митоксантрон + преднизон (MP)

кабазитаксел + преднизон

Терапия после доцетаксела:кабазитаксел vs митоксантрон

Исследование 3 фазы TROPIC:

пациенты резистентные к доцетакселу

60% больных

40

Веро

ятно

сть

общ

ей в

ыж

ивае

мос

ти (%

)

Месяцы

20

0

80

60

100

0 6 12 18 24 30



60% больных

Кабазитаксел

Митоксантрон


Кабазитаксел МитоксантронМедиана ОВ (мес.) 13,8 10,9

HR 0,70

95%CI = 0,57–0,87

de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. J Clin Oncol. 2011 29:(suppl; abstr 4526).

40

Веро

ятно

сть

общ

ей в

ыж

ивае

мос

ти (%

)

Месяцы

20

0

80

60

100

0 6 12 18 24 30



60% больных

Кабазитаксел

Митоксантрон


• Нет перекрестной резистентности

Кабазитаксел МитоксантронМедиана ОВ (мес.) 13,8 10,9

HR 0,70

95%CI = 0,57–0,87


12

13

14

15

16

Docetaxel q3w Mitoxantone

| 15

15.1 мес.

12.7 мес.Med

ian

over

all s

urvi

val

12

13

14

15

16

Docetaxel q3w Mitoxantone

15.2 мес.

12.7 мес.

p =0.008 p =0.0001

Общая популяция Gleason 7-10 (60% больных)

S. Oudard et al, ESMO 2012, Abs 1857

+2.4 мес. +2.5 мес.

• Кабазитаксел эффективен у пациентов с висцеральными метастазами (25%

больных) и Глисон >7

Cabazitaxel Cabazitaxel

Кто выигрывает от назначения кабазитаксела после доцетаксела?

кабазитаскел + преднизон (n=371)

митоксантрон + преднизон (n=371)

Все степени (%) Степени ≥3 (%) Все степени (%) Степени ≥3 (%)

Все нежелательные явления 95,7 57,4 88,4 39,4

Фебрильная нейтропения 7,5 7,5 1,3 1,3

Диарея 46,6 6,2 10,5 0,3

Усталость 36,7 4,9 27,5 3,0

Боли в спине 16,2 3,8 12,1 3,0

Тошнота 34,2 1,9 22,9 0,3

Рвота 22,6 1,9 10,2 0

Гематурия 16,7 1,9 3,8 0,5

Боли в животе 11,6 1,9 3,5 0

Наиболее распространенные нежелательные явления


Исследование TROPIC: кабазитаксел vs митоксантрон

Выводы:

Эффективен при резистентности к доцетакселу:

– Отсутствует перекрестная резистентность с

доцетакселом,

Активен при неблагоприятных, т.е. агрессивных

вариантах течения КРРПЖ:

– Глисон >7

– Висцеральные метастазы







или



абиратерон


гормонотерапия


2004 г..

2010 г..

2011 г..


n=1195




химиотерапии

доцеткселом (1 и


COU-AA-301:

Абиратерон 1000 мг/сутки + Преднизон 10 мг/день

Плацебо + Преднизон 10 мг/день

de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.



Абиратерон 14.8 мес.

Плацебо10.9 мес.

+5.2 мес.

.




Глисон <8

K Fizazi et al. ASCO GU 2014; abstr. 20

Глисон >8

+5.2 мес. абиратерон +2.9 мес. абиратерон

16.3 мес.

13.4 мес.

15.5 мес.

10.3 мес.

Кто выигрывает от назначения абиратерона после доцетаксела?

Общая выживаемость и висцеральные метастазы

OB Goodman et al. Prostate Cancer and Pros Disease 2014; 17: 34-39

абиратерон без висц мтс 17.1 мес.плацебо без висц мтс 12.3 мес.абиратерон с висц мтс 12.9 мес.плацебо с висц мтс 8.3 мес.

Без висцеральных мтс + 4.8 мес.


Общая выживаемость и висцеральные метастазы

OB Goodman et al. Prostate Cancer and Pros Disease 2014; 17: 34-39

абиратерон без висц мтс 17.1 мес.плацебо без висц мтс 12.3 мес.абиратерон с висц мтс 12.9 мес.плацебо с висц мтс 8.3 мес.

С висцеральными мтс + 4.6 мес.


ОсложненияАбиратерон + преднизон

(n=797)Плацебо + преднизон

(n=398)

Все степени (%) Степени ≥3 (%) Все степени (%) Степени ≥3 (%)

Отеки 31% 3% 22% 1%

Гипокалиемия 17 4 8 <1

Гипертензия 10 1 8 -

Нарушения функции печени 10 3 8 3

Сердечные нарушения 13 4 11 2

Наиболее распространенные нежелательные явления


Выводы:

Абиратерон эффективен при резистентности к

доцетакселу,

Активен при неблагоприятных, т.е. агрессивных

вариантах течения КРРПЖ:

– Глисон >8

– Висцеральные метастазы

Абиратерон после доцетаксела

Абиратерон или Кабазитаксел?

Что назначить после доцетаксела?

• Возможная эффективность абиратерона

• Риск токсических осложнений для кабазитаксела

Факторы неблагоприятного прогноза:

Высокий уровень ЛДГ (> ВГН)

ECOG >1

Метастазы в печени

Альбумин (< 4 g/dL)

ЩФ (> ВГН)

Время от начала андрогенной блокады до терапии

абиратероном <36 мес.

K Chi et al. ASCO 2013 abst 5013 (Poster Discussion)

0-1 факторов: мед. выживаемости 21.9 vs 19.7 мес.

2-3 фактора: мед. выживаемости 13.9 vs 8.7 мес.

4-6 факторов: мед. выживаемости 6.1 vs 5.3 мес.

Абиратерон после доцетаксела:

+2.2 мес.

+5.2 мес.

+0.8 мес.

Абиратерон малоэффективен у пациентов с неблагоприятным

прогнозом,

Эффективен ли кабазитаксел в данной подгруппе?

Фактор риска (n=500 больных) 3-5 ст. токсичность, %

Отношение рисков (95% CI)

Баллы

Возраст >72 60 1.85 (1.22-2.82) 2

Тип опухоли: ЖКТ или опухоли GU 65 2.13 (1.39-3.24) 2

Стандартные дозы 54 2.13 (1.29-3.52) 2

Комбинированная химиотерапия 55 1.69 (1.08-2.65) 2

Hb < 10/11 g/dL 74 2.31 (1.15-4.64) 3

Клиренс креатинина< 34 mL/min 77 2.46 (1.11-5.44) 3

Нарушение слуха 62 1.67 (1.04-2.69) 2

≥ 1 падение/коллапс за последние 6 мес. 67 2.47 (1.43-4.27) 3

Прием препаратов с помощью посторонних 72 1.50 (0.66-3.38) 1

Не может пройти самостоятельно 1 квартал 63 1.71 (1.02-2.86) 2

Низкая социальная адаптация 58 1.36 (0.90-2.06) 1

Hurria A, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3457-3465.

Кабазитаксел после доцетаксела:

Риск развития токсических осложнений 3-5 ст. у больных >65 лет

Пац

ие

нты

с 3

-5 с

т.

токс

ич

но

сти

(%

)

100

80

60

40

20

00-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-19

Total Risk Score

A

Low

Medium

High

2532

50 54

7789

Pat

ient

s W

ith

Gra

de 3

-5 T

oxic

ity

(%)

100

80

60

40

20

0100 90 80 70 <70

KPS (%)

B

5448 51

63 57

Пац

ие

нты

с 3

-5 с

т.

токс

ич

но

сти

(%

)

Риск развития токсических осложнений 3-5 ст. у больных >65 лет

Hurria A, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3457-3465.

Факторы, ассоциированные с пациентом:

1. Прогноз заболевания2. Распространенность процесса3. Симптомы и статус ECOG4. Возраст, сопутствующая

патология

Факторы, которые необходимо учитывать при

выборе препарата:

Факторы, ассоциированные с препаратом:

1. Механизм действия

2. Токсический профиль

3. Удобство назначения

4. Риск развития токсических осложнений 3-5 ст.

ОЭ* - объективные эффектыВДП* - время до прогрессирования

Цели терапии

Продолжительность жизни, время до прогрессирования, объективный эффект токсичность, качество жизни (QoL)







или







2004 г..

2010 г..

2011 г..

энзалутамид

2012 г..


мКРРПЖ после химиотерапии:исследование AFFIRM




химиотерапии (1 и


AFFIRM: Энзалутамид 160 мг/день p.o.

Плацебо

Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1.

Первичная цель: OS Вторичная цель: PSA ответ, объективный ответ, rPFS, время до

PSA прогрессии

n=1199

Исследование 3 фазы: AFFIRM энзалутамид vs плацебо

+4.8 мес.

Энзалутамид 18.4 мес.

Плацебо13.6 мес.

Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1.

Общая выживаемость, мес.


Существует ли альтернатива доцетакселу?






или







2004 г..

энзалутамид

Berthold DR, et al. J Clin Oncol 2008;26:242–5 Tannock I, et al. N Engl J Med 2004;351:1502–12

Доцетаксел+преднизон 3 нед

Митоксантрон+преднизон 3 нед

Медиана ОВ (мес) HR

pДоцетаксел 3 нед: 19.2 0.79

0.004Митоксантрон 3 нед: 16.3 –

–

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7

годы

Общ

ая в

ыж

ивае

мос

тьИсследование 3 фазы TAX327:

1 линия химиотерапии при КРРПЖ: общая выживаемость

+2.9 мес.

| 37

19.2 мес.

16.3 мес.

Med

ian

over

all s

urvi

val

18.9 мес.

14.5 мес.

p =0.004 p =0.009

Общая популяция Gleason 7-10

Van Soest et al, ASCO GU 2013, Abs 44

Исследование 3 фазы TAX327:

+2.9 мес. +4.4 мес.

Доцетаксел обладает высокой эффектностью у пациентов с Глисон >7

Метастатический кастрационно-резистеный рак предстательной железы (КРРПЖ):

Исследование Первая линия HR Выживаемость (мес.)

TAX327Доцетаксел/преднизон vs


0.79 19.3 vs 6.3



0.79 35.3 vs 31.1

PREVAILЭнзалутамид vs плацебо

0.70 32.4 vs 30.2

IMPACTСипулеицил-Т vs плацебо

0.78 25.8 vs 21.7

Вторая линия (после доцетаксела)

TROPICКабазитаксел/преднизон vs


0.70 15.1 vs 12.7



0.74 15.8 vs 11.2

AFFIRMЭнзалутамид vs плацебо

0.63 18.4 vs 13.6

ALSYMPCARadium-223 vs плацебо

0.70 14.9 vs 11.3






или





2012 г..

2004 г..


Исследование COU-AA-302: мКРРПЖ до химиотерапии

• Асимптомный или

малосимптомный

метастатический

КРРПЖ

• Без висцеральных

мтс

• Не получавшие

химиотерапию

Абиратерон 1000 мг/сутки + Преднизон 10 мг/день

Плацебо + Преднизон 10 мг/день

Первичная цель: – улучшение OS на 25%– улучшение rPFS на 50%

Ryan et al. N Eng J Med 2013, 368:138

(n=1088)

Вторичные цели: – Время до назначения нарк. анальгетиков– Время до химиотерапии

Группы сравнения были хорошо сбалансированы

Абиратерон (n = 546)

Преднизон(n = 542)

Медиана возраста, годы 71 (44-95) 70 (44-90)

Медиана времени с момента установки диагноза (годы) 5.5 5.1

Медиана ПСА (нг/мл) 42.0 37.7

Глисон (≥ 8) на момент постановки диагноза 54% 50%

Распространенность процесса

Кости 83% 80%

> 10 костных очагов 49% 47%

Мягкие тканиa 49% 50%

Боль (BPI-SF)

0-1 66% 64%

2-3 32% 33%

Aвисцеральные мтс исключались.

BPI-SF, короткая шкала оценки боли (шкала 0-10). Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

Исследование 3 фазы: INTORSECTИсследование 3 фазы: COU-AA-302 абиратерон vs преднизон

Выживаемость без прогрессирования (радиологического)

+20%

1. Rathkopf DE et al. Eur Urol 2014; [Epub ]


Общая выживаемость (медиана FU=49 мес.)

Rathkopf S et al, ASCO GU 2013, Abs 5

+4.4 мес.

Последующая терапия:

Абиратеронn (%)

Преднизонn (%)

Кол-во пациентов получивших последующую терапию мКРРПЖ 365 (67) 435 (80)

Абиратерон 69 (13) 238 (44)a

Кабазитаксел 100 (18) 105 (19)

Доцетаксел 311 (57) 331 (61)

Энзалутамид 87 (16) 54 (10)

Кетоконазол 42 (8) 68 (13)

Радий-223 20 (4) 7 (1)

Сипулеуцел-T 45 (8) 32 (6)

aвключая 93 пациента, получивших абиратерон по условиям протокола.

Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)


Время до назначения наркотических анальгетиков

Rathkopf S et al, ASCO GU 2013, Abs 5

+10 мес.

Нежелательные явления: профиль безопасности остаётся благоприятным

Абиратерон(n = 542)

%

Преднизон(n = 540)

%

Все степени Степень 3/4 Все степени Степень 3/4

Задержка жидкости/отеки 31 1 24 2

Гипокалиемия 19 3 13 2

Гипертензия 24 5 14 3

Нарушение функции сердца 23 8 18 4

Фибрилляция предсердий 6 2 5 1

Повышение АЛТ 13 6 5 1

Повышение АСТ 12 3 5 1

Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

Абиратерон эффективен у больных с первичным кастрационно-

резистентным РПЖ:

Увеличивает время до прогрессирования,

Увеличивает общую выживаемость,

Обладает хорошим профилем безопасности,

Удлиняет время до назначения наркотических анальгетиков

Улучшает качество жизни больных

Абиратерон перед химиотерапией при КРРПЖ:

Абиратерон или Доцетаксел?

Что назначить после развития КРРПЖ?

Какие больные получат максимальную пользу от продолжения

гормонотерапии и назначения абиратерона?

Асимптомные больные или с «минимальными симптомами»,

– Как объективно оценить «минимальные симптомы»?

Абиратерон до химиотерапии при КРРПЖ:

1.Charle S.Cleeland, Сlin Cancer Res 2006;12:6232.S.Oudard et al. ASCO GU 2014 ; Abstract 143. Loriot Y et al. JCO 2012; 30: abst 213 (ASCO GU 2012)

Как объективно оценить «минимальные симптомы»?




Асимптомные больные или с «минимальными симптомами»,

– Как объективно оценить «минимальные симптомы»?

Отсутствие висцеральных метастазов,

– В исследовании COU-301 (после доцетаксела) абиратерон был эффективен у

больных с висцеральными мтс,

– Эффективен абиратерон при висцеральных мтс ДО ХИМИОТЕРАПИИ?

Хороший соматический статус,

– Больные с ECOG >1 не включались в исследование





Влияет ли продолжительность андрогенной блокады и индекс Глисона на

эффективность абиратерона в первой линии КРРПЖ?

– В COU-3022 время до прогрессирования не зависело от индекса Глисона

(>7 vs <7) и продолжительности АБ (<37 мес. vs >37 мес.),

– Эффективен ли абиратерон при минимальной (АБ) <16 мес.3?



Продолжительность ответа на ГТ (n=108)

<16 мес. >16 мес. p

ПСА >50% 18% 58% 0.01

Время до прогрессиров. (медиана)

3.0 мес. 5.0 мес. <0.04



Существуют ли молекулярные маркеры, прогнозирующие эффективность

гормонотерапии после развития кастрационной резистентности?

Основные механизмы резистентности:

– AR мутация в лиганд-связывающем домене (F876L) резистентность к

энзалутамиду,

– AR амплификация/гиперэкспрессия резистентность к абиратерону,

– AR-V7 – «сплайс» - вариант рецептора резистентность к абиратерону и

энзалутамиду


ПСА ответ в зависимости от AR-V7:

1.Antonarakis ES et al. JCO 2014; 32 (suppl): abstr 50012. Antonarakis ES et al. An Oncol; 2014; 25 (Suppl) 4): abstr 798O

AR-V7 в зависимости от стадии:

1.Qu Y et al. Scien Rep; 2015; 5;

Локальная стадия ГЗ мРПЖ КРРПЖ



Влияет ли продолжительность андрогенной блокады и индекс Глисона на

эффективность абиратерона в первой линии КРРПЖ?

– В COU-3022 время до прогрессирования не зависело от индекса Глисона

(>7 vs <7) и продолжительности АБ (<37 мес. vs >37 мес.),

– Эффективен ли абиратерон при минимальной (АБ) <16 мес.3?

Как назначение одного препарата может повлиять на эффективность другого

при их последовательном использовании?

1. Абиратерон Доцетаксел Кабазитаксел

2. Доцетаксел Абиратерон Кабазитаксел

3. Доцетаксел Кабазитаксел Абиратерон





абиратерон энзалутамид





или








абиратерон энзалутамид





или







доцетакселкабазитаксел


Заключение: Какой из препаратов использовать после терапии доцетакселом:

– Абиратерон эффективен при наличии висцеральных метастазах и Глисон >7,

– Абиратерон малоэффективен при неблагоприятном прогнозе (Chi et al. 2013),

– Необходимо учитывать риск развития токсических осложнений, связанных с

проведением терапии кабазитакселом (шкала «Huarri»),

Какой из препаратов использовать в первой линии после развития

кастрационной резистентности:

– Нет прямого сравнения между препаратами,

– При отсутствии висцеральных мтс, симптомов, ECOG >1, продолжительности

предшествующей АБ >16 мес. терапия абиратероном – возможная опция,

Наличие «сплайс» варианта AR-V7 исключает продолжение

гормонотерапии (абиратерон, энзалутамид и др.):

– Требует валидации в проспективном исследовании

Благодарю за внимание!

Лечение метастатического кастрационно-резистентного...

Healthcare

Transcript of Лечение метастатического кастрационно-резистентного...