NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2013.pdf

Viernes 20 de septiembre de 2013 DIARIO OFICIAL (Primera Seccin) 17

NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar queun medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen laspruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que debensujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebasde biocomparabilidad.

Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretarade Salud.

MIKEL ANDONI ARRIOLA PEALOSA, Comisionado Federal para la Proteccin contra RiesgosSanitarios y Presidente del Comit Consultivo Nacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario,con fundamento en los artculos 39, de la Ley Orgnica de la Administracin Pblica Federal; 4, de la LeyFederal de Procedimiento Administrativo; 3o., fracciones XXIV y XXV, 17 bis, fracciones III y VI, 100, 102, 194,194 bis, 195, 214, 221, 222, 222 Bis, 257, 258, 259, 260, fraccin I, 376, 376 Bis y 391 Bis, de la Ley Generalde Salud; 3o., fraccin XI, 38, fraccin II, 40, fracciones I, V, XI y XII, 41, 43 y 47, fraccin IV, de la LeyFederal sobre Metrologa y Normalizacin; 2o., fracciones VII bis 2 y XIII bis I, 11, 72, 73, 100, 122, 177 Bis 1,177 Bis 2, 177 Bis 3, 177 Bis 4, 177 Bis 5 y 211, del Reglamento de Insumos para la Salud; 28, delReglamento de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin; 2o., Apartado C, fraccin X, 36 y 37,del Reglamento Interior de la Secretara de Salud y 3, fracciones I, literal b y II, 10, fracciones IV y VIII, delReglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios, y

CONSIDERANDO

Que en cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I, de la Ley Federal sobre Metrologa yNormalizacin, el Subcomit de Insumos para la Salud present el 10 de abril de 2013 al Comit ConsultivoNacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, el anteproyecto de esta Norma.

Que con fecha del 6 de mayo de 2013, en cumplimiento del acuerdo del Comit y de lo previsto en elartculo 47, fraccin I, de la Ley Federal sobre Metrologa y Normalizacin, se public en el Diario Oficial de laFederacin el proyecto de la presente Norma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturalesposteriores a dicha publicacin, los interesados presentarn sus comentarios al Comit Consultivo Nacionalde Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario.

Que con fecha previa, fue publicada en el Diario Oficial de la Federacin, la respuesta a los comentariosrecibidos por el mencionado Comit, en los trminos del artculo 47, fraccin III, de la Ley Federal sobreMetrologa y Normalizacin.

Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit ConsultivoNacional de Normalizacin de Regulacin y Fomento Sanitario, he tenido a bien expedir y ordenar lapublicacin en el Diario Oficial de la Federacin de la:

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2013, QUE ESTABLECE LASPRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES

INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROSAUTORIZADOS QUE REALICEN LAS PRUEBAS DE INTERCAMBIABILIDAD.REQUISITOS PARA REALIZAR LOS ESTUDIOS DE BIOCOMPARABILIDAD.REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS,CENTROS DE INVESTIGACIN O INSTITUCIONES HOSPITALARIAS QUE

REALICEN LAS PRUEBAS DE BIOCOMPARABILIDAD

PREFACIO

En la elaboracin de la presente Norma participaron las siguientes instituciones y organismos:

SECRETARA DE SALUD.

COMISIN FEDERAL PARA LA PROTECCIN CONTRA RIESGOS SANITARIOS.

Comisin de Autorizacin Sanitaria.

Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura.

Comisin de Operacin Sanitaria.

Comisin de Fomento Sanitario.

Comisin de Evidencia y Manejo de Riesgos.

Coordinacin General Jurdica y Consultiva.

CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL.


Comisin Interinstitucional del Cuadro Bsico de Insumos del Sector Salud.

Grupo de expertos en pruebas de Intercambiabilidad.

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL.

Divisin Institucional de Cuadros Bsicos de Insumos para la Salud.

INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL.

Centro de Investigacin y de Estudios Avanzados.

Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas.

Escuela Superior de Medicina.

INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO.

Direccin Mdica. Cuadros Bsicos.

INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ISMAEL COSO VILLEGAS.

Unidad de Investigacin en Farmacologa.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO.

Facultad de Qumica.

Facultad de Medicina.

COMISIN PERMANENTE DE LA FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS.

CMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACUTICA.

ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACUTICAS, A.C.

ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A.C.

COLEGIO NACIONAL DE QUMICOS FARMACUTICOS BILOGOS MXICO, A.C.

PRODUCCIN QUMICO FARMACUTICA, A.C.

ASOCIACIN MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACUTICOS.

ASOCIACIN MEXICANA DE TERCEROS AUTORIZADOS PARA LA INTERCAMBIABILIDAD DEMEDICAMENTOS, A.C.

Axis Clinicals Latina, S.A. de C.V.

Centro de Estudios de Bioequivalencia, A.C.

Clnica de Enfermedades Crnicas y de Procedimientos Especiales, S.C.

Investigacin Farmacolgica y Biofarmacutica, S.A.P.I. de C.V.

Ipharma, S.A. de C.V.

Laboratorios Clnicos de Puebla de Bioquivalencia, S.A. de C.V.

Qually Corporacin, S.A. de C.V.

Red FARMED.

NDICE0. Introduccin

1. Objetivos

2. Campo de aplicacin

3. Referencias

4. Definiciones

5. Smbolos y abreviaturas

6. Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia)

7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de intercambiabilidadpara formas farmacuticas de liberacin inmediata


8. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia)en humanos

9. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas de un estudio de biodisponibilidad obioequivalencia

10. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen los estudios de intercambiabilidad.

11. Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o InstitucionesHospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad

12. Concordancia con normas internacionales y mexicanas

13. Bibliografa

14. Observancia de la Norma

15. Procedimiento de Evaluacin de la Conformidad

16. Vigencia

APNDICE A NORMATIVO. PROTOCOLOS CLNICOS PARA ESTUDIOS DE INTERCAMBIABILIDAD.

APNDICE B NORMATIVO. INFORME FINAL DE UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD.

APNDICE C NORMATIVO. ANLISIS ESTADSTICO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA.

APNDICE D NORMATIVO. PROTOCOLO PARA PERFILES DE DISOLUCIN.

APNDICE E NORMATIVO. INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD PORPERFILES DE DISOLUCIN.

APNDICE F NORMATIVO. CONTENIDO DEL INFORME FINAL DE ASEGURAMIENTO DE CALIDAD.

APNDICE G NORMATIVO. LISTA DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE OPERACIN.

APNDICE H NORMATIVO. FORMATO DE PROTOCOLO CLNICO PARA ESTUDIOS DEBIOCOMPARABILIDAD.

APNDICE I NORMATIVO. FORMATOS DE PROTOCOLO PRECLNICO.

0. Introduccin

En la actualidad existen medicamentos con categora de genricos los cuales deben de cumplir conpruebas de intercambiabilidad, as como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben cumplircon pruebas de biocomparabilidad.

Los medicamentos con la categora de genricos, son las especialidades farmacuticas que cumplen conlas pruebas de intercambiabilidad sealadas por el Consejo de Salubridad General.

Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genricos es necesario realizar, de maneracientfica, pruebas que demuestren que stos son equivalentes con respecto al medicamento de referenciadentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, estn las de biodisponibilidad, bioequivalencia, yla comparacin de perfiles de disolucin, las cuales estn incluidas en esta Norma. Para asegurar la validezde los estudios, es necesario que stos se realicen de manera cientfica y tcnica, as como con calidad y enapego a la regulacin, por Terceros Autorizados especficamente para este propsito, que sean capaces dedemostrar su competencia tcnica y cumpliendo con lo establecido en esta Norma y en las demsdisposiciones jurdicas aplicables.

Los medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnolgicos deprueba que demuestran ser biocomparables con un medicamento biotecnolgico de referencia.

Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnolgicos se requieren llevar a cabopruebas que demuestren su seguridad, eficacia y calidad. Para efectos de lo anterior, la Secretara con baseen la opinin del Comit de Molculas Nuevas, previa consulta que ste realice al Subcomit de evaluacin deproductos biotecnolgicos determinar las pruebas de biocomparabilidad caso por caso. Para asegurar lavalidez de las pruebas preclnicas, clnicas y analticas es necesario que stas se realicen, de maneracientfica, tcnica, con calidad y apego a la regulacin, por Terceros Autorizados, Centros de Investigacin oInstituciones Hospitalarias que sean capaces de demostrar su competencia tcnica y cumpliendo con loestablecido en esta Norma y en las dems disposiciones jurdicas aplicables.


1. ObjetivosEsta Norma establece los criterios y especificaciones que deben observarse en:1.1 La realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as

como los requisitos a que debern sujetarse los Terceros Autorizados que lleven a cabo dichas pruebas.1.2 La realizacin de las pruebas para demostrar la biocomparabilidad de los medicamentos

biotecnolgicos, as como los requisitos a que debern sujetarse los Terceros Autorizados, Centros deInvestigacin o Instituciones Hospitalarias que lleven a cabo dichas pruebas.

2. Campo de aplicacin2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los Terceros

Autorizados que realicen las pruebas para demostrar la intercambiabilidad. Las pruebas debern realizarse enterritorio nacional con poblacin mexicana.

2.2 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los TercerosAutorizados, Centros de Investigacin o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar labiocomparabilidad. Las pruebas debern realizarse en territorio nacional con poblacin mexicana.

3. ReferenciasPara la correcta aplicacin de esta Norma es necesario consultar las siguientes normas oficiales

mexicanas o las que las sustituyan:3.1 Norma Oficial Mexicana NOM-004-SSA3-2012, Del expediente clnico.3.2 Norma Oficial Mexicana NOM-007-SSA3-2011, Para la organizacin y funcionamiento de los

laboratorios clnicos.3.3 Norma Oficial Mexicana NOM-008-SCFI-2002, Sistema General de Unidades de Medida.3.4 Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, Que establece los criterios para la ejecucin

de proyectos de investigacin para la salud en seres humanos.3.5 Norma Oficial Mexicana NOM-016-SSA3-2012, Que establece las caractersticas mnimas de

infraestructura y equipamiento de hospitales y consultorios de atencin mdica especializada.3.6 Norma Oficial Mexicana NOM-019-STPS-2011, Constitucin, integracin, organizacin y

funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene.3.7 Norma Oficial Mexicana NOM-026-STPS-2008, Colores y seales de seguridad e higiene, e

identificacin de riesgos por fluidos conducidos en tuberas.3.8 Norma Oficial Mexicana NOM-036-SSA2-2012, Prevencin y control de enfermedades. Aplicacin de

vacunas, toxoides, faboterpicos (sueros) e inmunoglobulinas en el humano.3.9 Norma Oficial Mexicana NOM-051-ZOO-1995, Trato humanitario en la movilizacin de animales.3.10 Norma Oficial Mexicana NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas, el

procedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de los residuos peligrosos.3.11 Norma Oficial Mexicana NOM-054-SEMARNAT-1993, Que establece el procedimiento para

determinar la incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma OficialMexicana NOM-052-SEMARNAT-1993.

3.12 Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin de medicamentos.3.13 Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999, Especificaciones tcnicas para la produccin, cuidado

y uso de los animales de laboratorio.3.14 Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica a

la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).3.15 Norma Oficial Mexicana NOM-087-SEMARNAT-SSA1-2002, Proteccin ambiental - Salud ambiental -

Residuos peligrosos biolgico-infecciosos - Clasificacin y especificaciones de manejo.3.16 Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin para frmacos.3.17 Norma Oficial Mexicana NOM-176-SSA1-1998, Requisitos sanitarios que deben cumplir los

fabricantes, distribuidores y proveedores de frmacos utilizados en la elaboracin de medicamentos deuso humano.

3.18 Norma Oficial Mexicana NOM-206-SSA1-2002, Regulacin de los servicios de salud. Que establecelos criterios de funcionamiento y atencin en los servicios de urgencias de los establecimientos deatencin mdica.

3.19 Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalacin y operacin de la farmacovigilancia.


4. DefinicionesPara efectos de esta Norma se entiende por:4.1 Aditivo, a toda sustancia que se incluya en la formulacin de los medicamentos y que acte como

vehculo, conservador o modificador de alguna de sus caractersticas para favorecer su eficacia, seguridad,estabilidad, apariencia o aceptabilidad.

4.2 Alternativa farmacutica, a los productos que se administran por la misma va, contienen la mismadosis molar del frmaco(s) o sustancia(s) activa(s) que pueden diferir en la forma farmacutica (tabletas ocpsulas), en la forma qumica del frmaco o sustancia activa (diferentes sales, diferentes steres) o enambas y que cumplen con las especificaciones de la FEUM. (La cual debe de ser previamente autorizada porla autoridad sanitaria).

4.3 Aseguramiento de calidad, a un sistema planeado de actividades que provee la certeza de que losproductos y los servicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejoracontinua. Esencialmente, el aseguramiento de calidad describe los medios para hacer cumplir los estndaresdel control de calidad y se utiliza para confirmar que un sistema es eficaz.

4.4 Biodisponibilidad, a la proporcin de frmaco que se absorbe a la circulacin general despus de laadministracin de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo.

4.5 Biodisponibilidad comparativa, a la relacin entre biodisponibilidades de dos formas farmacuticasadministradas por va extravascular.

4.6 Bioequivalencia, a la relacin entre dos equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticascuando al ser administrados bajo condiciones similares producen biodisponibilidades semejantes.

4.7 Biofrmaco, a toda substancia que haya sido producida por biotecnologa molecular, que tengaactividad farmacolgica, que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas y que rena lascondiciones para ser empleada como principio activo de un medicamento biotecnolgico.

4. Bioterio, al conjunto de instalaciones, muebles e inmuebles destinados al alojamiento y manutencin deanimales de laboratorio durante una o varias de las fases de su ciclo vital; esto es, nacimiento, desarrollo,reproduccin y muerte.

4.9 Buenas Prcticas Clnicas, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre s,destinadas a regir los estudios clnicos de suerte que su diseo, ejecucin y el correspondiente informe sobrelas actividades realizadas ofrezcan garanta pblica que los datos son confiables y que los derechos,integridad y confidencialidad de los sujetos han sido debidamente protegidos.

4.10 Buenas Prcticas de Laboratorio, al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y prcticasestablecidas para asegurar la calidad e integridad de las actividades realizadas en el laboratorio y de los datosanalticos obtenidos de ensayos o pruebas.

4.11 Calibracin, a la demostracin de que un instrumento particular o dispositivo produce resultadosdentro de lmites especificados, en comparacin con los producidos por una referencia o estndar trazablesobre un intervalo de mediciones establecido.

4.12 Calificacin de la ejecucin o desempeo de los equipos, a la evidencia documentada de quelos equipos se desempean cumpliendo los criterios de aceptacin previamente establecidos.

4.13 Calificacin operacional de los equipos, a la evidencia documentada que demuestra que losequipos operan consistentemente, de acuerdo a las especificaciones de diseo establecidas.

4.14 Calificacin de la instalacin de los equipos, a la evidencia documentada de que los equipos sehan instalado de acuerdo a las especificaciones de diseo previamente establecidas.

4.15 Cegado, al desconocimiento de pacientes y/o investigadores de si los sujetos estn recibiendo lasintervenciones en investigacin o las de control (o estndar) en un ensayo clnico.

4.16 Centros de Investigacin, a todas aquellas instituciones que realicen investigacin en el reade la salud.

4.17 Certificado de anlisis, al resumen de los resultados obtenidos de las determinaciones efectuadas amuestras de productos, materias primas, materiales o cualquier otro insumo, que incluya las referencias de losmtodos de anlisis o de prueba utilizados y la determinacin del cumplimiento a especificacionespreviamente establecidas, avalado por la persona autorizada.

4.18 Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento emitido por la Autoridad Sanitariade un pas, posterior a una visita de verificacin sanitaria realizada a un establecimiento, para confirmar suestado de cumplimiento de las Buenas Prcticas de Fabricacin conforme al marco regulatoriosanitario aplicable.

4.19 Comit de Bioseguridad, al encargado de determinar y normar al interior del establecimiento el usode radiaciones ionizantes o de tcnicas de ingeniera gentica, con base en las disposiciones jurdicasaplicables.


4.20 Comit de tica en Investigacin, al responsable de evaluar y dictaminar los protocolos deinvestigacin en seres humanos, formulando las recomendaciones de carcter tico que correspondan, ascomo de elaborar lineamientos y guas ticas institucionales para la investigacin en salud, debiendo darseguimiento a sus recomendaciones.

4.21 Comit de Investigacin, al responsable de evaluar y dictaminar los protocolos de investigacin enseres humanos, formulando las recomendaciones de carcter cientfico que correspondan.

4.22 Comit Interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio, al que tiene como funcin elasegurar la existencia de un mecanismo institucional encargado de revisar que el cuidado y uso de losanimales de laboratorio con propsitos de investigacin, pruebas y/o enseanza sea de manera apropiada yhumanitaria.

4.23 Comit de Molculas Nuevas, al rgano auxiliar de consulta y opinin previa a las solicitudes deregistros de medicamentos y dems insumos para la salud que sean presentados ante la Secretara y quepuedan contener una molcula nueva en trminos del Reglamento de Insumos para la Salud y la normatividadaplicable en la materia.

4.24 Concentracin, a la cantidad del frmaco presente en el medicamento expresada como peso/peso,peso/volumen o unidad de dosis/volumen.

4.25 Confidencialidad, a la garanta de no divulgar la identidad u otra informacin de los sujetos deinvestigacin sanos o pacientes, conforme a la disposiciones jurdicas aplicables, as como la identidad de losprofesionales de la salud, instituciones y organismos que formulan las notificaciones de sospecha delas reacciones adversas. As como mantener confidencial la informacin proporcionada por el patrocinador.

4.26 Consentimiento informado, al acuerdo por escrito, mediante el cual el sujeto de investigacin o, ensu caso, su representante legal autoriza su participacin en la investigacin, con pleno conocimiento de lanaturaleza de los procedimientos y riesgos a los que se someter, con la capacidad de libre eleccin y sincoaccin alguna.

4.27 Contaminante, a las impurezas indeseables de naturaleza qumica o microbiolgica o de materiaextraa, introducidas a una materia prima, intermedio o frmaco durante la produccin, muestreo, empaque oreempaque, almacenamiento o transporte.

4.28 Control de calidad, a un sistema de actividades operacionales rutinarias puestas en el lugar dondese desarrollan los procesos para identificar y corregir las desviaciones de los requisitos establecidos.

4.29 Corrida analtica, al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismascondiciones experimentales.

4.30 Cromatograma o espectrograma, a la figura grfica de la respuesta analtica derivada de laaplicacin de la tcnica y el mtodo analtico correspondiente.

4.31 Curva de calibracin, al conjunto de concentraciones que describen el intervalo en el cual secuantifica el compuesto por analizar.

4.32 Denominacin Comn Internacional, al nombre que identifica una sustancia farmacutica oprincipio activo farmacutico mediante un nombre nico que es reconocido a nivel mundial y es dedominio pblico.

4.33 Documento fuente, a los documentos, datos y registros originales o primarios.4.34 Efecto de acarreo, al efecto generado por la aparicin o aumento de la seal del analito o estndar

interno causado por la contaminacin de muestras anteriores.

4.35 Eficacia, al grado en que una intervencin o tratamiento origina un resultado esperado en ciertascondiciones, medido en el contexto de un Ensayo Clnico o Preclnico Controlado.

4.36 Enmienda al protocolo, a la descripcin escrita de una modificacin o clarificacin formal deun protocolo.

4.37 Equivalente farmacutico, a la especialidad farmacutica con el mismo frmaco y formafarmacutica, con igual concentracin o potencia, que utiliza la misma va de administracin y que cumple conespecificaciones farmacopeicas u otros estndares internacionales. Los aditivos pueden ser diferentes que losdel medicamento de referencia.

4.38 Estabilidad, a la capacidad de un frmaco, biofrmaco o un medicamento de permanecer dentro delas especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida til.

4.39 Estabilidad a largo plazo, a la propiedad del compuesto por analizar en una matriz biolgica, deconservar sus caractersticas, desde el momento del muestreo hasta el anlisis de todas las muestras ascomo reanlisis (en caso de realizarse este ltimo).


4.40 Estudio de biocomparabilidad, a las pruebas, ensayos y anlisis que sean indispensables parademostrar que un medicamento biotecnolgico de prueba tiene las mismas caractersticas de calidad,seguridad y eficacia de un medicamento biotecnolgico de referencia.

4.41 Estudios clnicos, a las pruebas realizadas en seres humanos para demostrar la calidad, seguridady eficacia de los medicamentos.

4.42 Estudios preclnicos, a los estudios in vitro o en animales para demostrar la calidad, seguridad yeficacia del producto y cuyos resultados pudieran ser extrapolados a los humanos.

4.43 Estudio piloto, al estudio con carcter exploratorio (descriptivo, comparativo o informativo), cuyoobjetivo es investigar o conocer las caractersticas farmacocinticas y/o seguridad de un frmaco en lapoblacin en estudio, para establecer los procesos, los tiempos de muestreo, sensibilidad del mtodoanaltico, determinacin del nmero de sujetos participantes o alguna otra necesidad con base a los objetivosdel estudio, que quedarn definidos en un protocolo clnico final.

4.44 Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia.4.45 Expediente clnico, al conjunto nico de informacin y datos personales de un paciente, que se

integra dentro de todo tipo de establecimiento para la atencin mdica, ya sea pblico, social o privado, elcual, consta de documentos escritos, grficos, imagenolgicos, electrnicos, magnticos, electromagnticos,pticos, magneto-pticos y de cualquier otra ndole, en los cuales, el personal de salud deber hacer losregistros, anotaciones, en su caso, constancias y certificaciones correspondientes a su intervencin en laatencin mdica del paciente, con apego a las disposiciones jurdicas aplicables.

4.46 Formato de reporte de caso, a un documento impreso, ptico o electrnico diseado para registrartoda la informacin requerida del sujeto de investigacin a ser reportada al patrocinador.

4.47 Gestin de calidad, a las actividades coordinadas para dirigir y controlar una organizacin en lorelativo a la calidad y que est conformada por cuatro elementos: planificacin, control, aseguramiento ymejora continua de la calidad.

4.48 Inactivacin viral, a la reduccin de la actividad viral, causada por modificacin qumica o fsica.4.49 Inmunogenicidad, a la capacidad de una sustancia de inducir una respuesta inmune.4.50 Instalacin, a las reas, los equipos y los servicios destinados para realizar una operacin o proceso

especfico.4.51 Intervalo de trabajo, al intervalo de un mtodo analtico definido por las concentraciones

comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el mtodoes preciso, exacto y lineal.

4.52 Justificacin, al informe que contiene los datos tcnicos y la evaluacin de profesionales expertosque fundamentan las decisiones correspondientes.

4.53 Linealidad, a la capacidad de un mtodo analtico, en un intervalo de trabajo, para obtener unarespuesta proporcional a la concentracin del compuesto en la muestra.

4.54 Lnea Celular, al tipo de poblacin celular originada por subcultivos consecutivos de una poblacincelular que puede ser almacenada.

4.55 Lmite inferior de cuantificacin de la curva de calibracin, a la concentracin ms baja delanalito que puede medirse cumpliendo con la precisin y exactitud, determinada en funcin de lasnecesidades de cuantificacin del estudio.

4.56 Lmite superior de cuantificacin de la curva de calibracin, a la concentracin ms alta delanalito que puede medirse con la precisin y exactitud, determinada en funcin de las necesidades decuantificacin del estudio.

4.57 Lote, a la cantidad de un frmaco o un medicamento, que se produce en un ciclo de fabricacin ycuya caracterstica esencial es su homogeneidad.

4.58 Lote de produccin, es la cantidad de unidades producidas en un solo ciclo de fabricacin ydestinado para comercializacin.

4.59 Material de referencia, al material o sustancia, en la cual uno o ms valores de sus propiedades sonsuficientemente homogneos y bien definidos, para ser utilizados para calibracin de aparatos, la evaluacinde un mtodo de medicin o para asignar valores a materiales.

4.60 Matriz biolgica, al material de origen biolgico en el cual se encuentra el analito o frmaco deinters.

4.61 Medicamento biotecnolgico de prueba, al medicamento biotecnolgico proveniente de un loteescalado o de produccin, que se fabrique conforme a las buenas prcticas de fabricacin, cuyosprocedimientos hayan sido validados y que cumplan con los atributos de calidad establecidos en laFarmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, cuando en sta no aparezca la informacin, podr recurrirse aotras farmacopeas o bibliografas reconocidas internacionalmente.


4.62 Medicamento Biotecnolgico de referencia, al medicamento biotecnolgico innovador que seutilice de referencia para el registro de medicamentos biotecnolgicos biocomparables y que sea reconocidocomo tal por la Secretara de Salud. Cuando el medicamento Biotecnolgico innovador no se encuentreregistrado en Mxico, se podr reconocer como tal a un medicamento biotecnolgico biocomparablepreviamente registrado ante la Secretara de Salud.

4.63 Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote de produccin o de un tamao nomenor al 10% del mismo cuando ste sea mayor a 100 000 unidades, manteniendo el equipo y el proceso demanufactura, que se fabrique conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, (vase punto 3.5,del captulo de referencias) y que cumpla con los estndares de calidad oficiales establecidos en laFarmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.

4.64 Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretara como tal, que cuenta con elregistro de dicha dependencia, que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a loscriterios establecidos en las Normas.

4.65 Mejora de la calidad, a incrementar la capacidad de cumplir con los requisitos establecidos.4.66 Muestra blanco, a la matriz biolgica sin la adicin del analito o sustancia de inters y sin el estndar

interno.4.67 Muestra cero, a la matriz biolgica con la adicin del estndar interno.4.68 Muestras control, a las muestras de matriz adicionada con el analito en concentracin especfica

usada para validar y monitorear el desempeo de un mtodo analtico.4.69 Muestra control baja, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentracin equivalente

hasta 3 veces el lmite inferior de cuantificacin.4.70 Muestra control media, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentracin intermedia

entre muestra control baja y la muestra control alta.4.71 Muestra control alta, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentracin entre el

75-85% de la concentracin del lmite superior de cuantificacin.4.72 Muestra control diluida, a la muestra de la matriz adicionada de analito en concentracin mayor al

lmite superior de cuantificacin de la curva de calibracin, que se diluye con matriz exenta del analito a unaconcentracin dentro del intervalo de la curva de calibracin.

4.73 Patrocinador, a la persona fsica o moral que acepta responsabilidades que se expresan por escrito,para participar y financiar total o parcialmente un proyecto o protocolo de investigacin.

4.74 Placebo, a la muestra que contiene todos los componentes de un producto a excepcin del frmaco.4.75 Plan de manejo de riesgos, al documento que describe las actividades e intervenciones designadas

para caracterizar y prevenir los potenciales riesgos previamente identificados, relacionados con losmedicamentos, incluyendo la medicin de la efectividad de dichas intervenciones. Se llevan a cabo en lasfases preclnica, clnica y de comercializacin. Deben tener objetivos prcticos, especficos y medibles parapoder alcanzar la meta y esto depender del tipo, frecuencia y severidad del riesgo. Consta de tres partes:1) especificacin sobre la seguridad del producto y caractersticas epidemiolgicas a tratar, 2) plan defarmacovigilancia y 3) actividades de minimizacin de riesgos (acciones propuestas de cmo minimizar laspreocupaciones relacionadas a asuntos de seguridad).

4.76 Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentestiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacutica.

4.77 Polifrmaco, a aquel medicamento que en su formulacin contiene dos o ms frmacos.4.78 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento

se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea; se evala como repetibilidad yreproducibilidad.

4.79 Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacuticos en los cuales no se observa diferenciasignificativa en la velocidad y cantidad absorbida del frmaco, cuando son administrados ya sea en dosisnica o dosis mltiple bajo condiciones experimentales similares.

4.80 Producto intermedio, al material obtenido durante etapas de la produccin de un frmaco, que sufreotros cambios moleculares o purificacin antes de convertirse en un frmaco. Puede o no estar aislado.

4.81 Proporcionalidad de frmulas, a la relacin constante entre el frmaco y los excipientes dentro deuna formulacin con distintas dosis y misma forma farmacutica.

4.82 Protocolo, al documento que describe el objetivo(s), justificacin, diseo, metodologa,consideraciones estadsticas, organizacin de un estudio, la forma en que se cumplir con los requerimientosregulatorios y, en su caso, las enmiendas correspondientes.


4.83 Protocolo de validacin, al documento donde se definen y describen las pruebas, criterios yprocedimientos para realizar y demostrar que un mtodo analtico cumple con lo establecido.

4.84 Pruebas Toxicolgicas, a los ensayos que evalan las relaciones nocivas entre la cantidad de unmedicamento administrado y el efecto txico que produce.

4.85 Reaccin adversa, a cualquier efecto perjudicial y no deseado que se presenta a las dosisempleadas en el hombre para la profilaxis, el diagnstico, la teraputica o la modificacin de la funcinfisiolgica.

4.86 Repetibilidad, a la precisin bajo las mismas condiciones de operacin en un intervalo corto detiempo.

4.87 Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin bajo las variaciones que comnmente puedenocurrir dentro del laboratorio: diferentes das, diferentes analistas, diferentes equipos.

4.88 Requisito, a la necesidad o expectativa generalmente implcita u obligatoria.4.89 Seguridad, a la valoracin del beneficio que produce un medicamento frente a sus posibles riesgos

en un momento dado.

4.90 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto aanalizar, en presencia de otros compuestos en la muestra.

4.91 Sistema de gestin, a la estructura aprobada para la gestin y mejora continua de las polticas,procedimientos y procesos de la organizacin.

4.92 Sistema de Gestin de Calidad, al conjunto de actividades coordinadas para dirigir y controlar unaorganizacin con respecto a la calidad.

4.93 Sistema vector-hospedero, al elemento gentico capaz de introducir cido desoxirribonucleico ycausar su replicacin y expresin en una clula hospedera.

4.94 Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos, al Subcomit del Comit de MolculasNuevas responsable de la evaluacin de la informacin cientfica presentada para el proceso de solicitud deregistro sanitario de medicamentos biotecnolgicos innovadores y biotecnolgicos biocomparables, conformeal artculo 177 Bis 2, del Reglamento de Insumos para la Salud.

4.95 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse encomprobaciones analticas, fsicas, qumicas o microbiolgicas en el transcurso de las cuales sus propiedadesse comparan con las sustancias en evaluacin.

4.96 Sujeto de investigacin, al sujeto sano o paciente de investigacin que haya expresado librementey por escrito su consentimiento informado para participar en el estudio.

4.97 Tercero Autorizado, a la persona autorizada por la Secretara de Salud para realizar con probidad,imparcialidad y de manera calificada actividades en apoyo al control sanitario, as como la evaluacin tcnicade actividades, establecimientos, procedimientos y servicios en el territorio nacional o en el extranjero, ascomo proporcionar informacin y realizar estudios respecto del cumplimiento de requisitos establecidos por lapropia Secretara de Salud o en las disposiciones jurdicas aplicables, cuyos informes tcnicos podrn auxiliara la autoridad sanitaria.

4.98 Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar, por la cualsta puede relacionarse por un material de referencia reconocido a travs de una cadena ininterrumpida decomparaciones, teniendo todas las incertidumbres determinadas. Sus requisitos deben especificarse para uncierto periodo o desde un cierto momento de la partida.

4.99 Unidades Analticas, a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el proceso analticode acuerdo a la presente Norma.

4.100 Unidades Clnicas, a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el proceso clnicode acuerdo a la presente Norma.

4.101 Unidades Preclnicas, a aquellas que cuentan con la capacidad para implementar el procesopreclnico de acuerdo a la presente Norma.

4.102 Verificacin, a la constatacin ocular o comprobacin mediante muestreo, medicin, pruebas delaboratorio, o examen de documentos que se realizan para evaluar la conformidad en un momentodeterminado.

4.103 Verificacin del Sistema, a la verificacin de que el sistema analtico opera con base en criteriospreestablecidos, que permitan asegurar su desempeo ptimo.


5. Smbolos y abreviaturas.Cuando en esta Norma se haga referencia a las siguientes abreviaturas, se entender:5.1 Grado Celsius.5.2 + Ms, menos.5.3 % Por ciento.5.4 < Menor que.5.5 < Menor o igual que.5.6 > Mayor que.5.7 > Mayor o igual que.5.8 m Micrmetro.5.9 % desv. Por ciento de la desviacin relativa.5.10 AgsVHB Antgeno de superficie del Virus de la Hepatitis B.5.11 ABC rea bajo la curva.5.12 ABC0- rea bajo la curva de concentracin plasmtica extrapolada a infinito.5.13 ABC0-t rea bajo la curva de concentracin plasmtica desde la administracin hasta

el tiempo t.5.14 ABC0-tau rea bajo la curva de la concentracin srica, plasmtica o en sangre total

durante un intervalo de dosificacin en estado estacionario.5.15 ABC0-72 rea Bajo la Curva de 0 a 72 horas de muestreo en estudios truncados.5.16 Add-on Estudio secuencial en dos etapas.5.17 Aet Excrecin urinaria acumulada del frmaco inalterado desde la administracin

al tiempo t.5.18 Ae Excrecin urinaria acumulada del frmaco inalterado extrapolada a infinito.5.19 Aex/t Tasa (velocidad) de excrecin urinaria, expresada como el cambio de la

cantidad excretada con respecto al tiempo.5.20 ANADEVA Anlisis de varianza.5.21 BPC Buenas Prcticas Clnicas (ICH-GCP-E6)5.22 CONBIOTICA Comisin Nacional de Biotica.5.23 BPL Buenas Prcticas de Laboratorio.5.24 Cavee Concentracin srica, plasmtica o en sangre total promedio al estado

estacionario.5.25 CCAYAC Comisin de Control Analtico y Ampliacin de Cobertura.5.26 C mxee Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mxima en estado

estacionario.5.27 Cmnee Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mnima en estado

estacionario.5.28 Cl Depuracin o aclaramiento.5.29 CME Cuadrado Medio del Error.5.30 CNFV Centro Nacional de Farmacovigilancia.5.31 Cmx Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mxima.5.32 Cmn Concentracin srica, plasmtica o en sangre total mnima.5.33 COFEPRIS Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.5.34 CV% Coeficiente de variacin.5.35 DCI Denominacin Comn Internacional.5.36 dL Decilitro.5.37 EI Estndar interno.5.38 f2 Factor de similitud.5.39 FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.5.40 FMN Factor Matriz Normalizado.5.41 FTM Fluctuaciones a travs del mximo (Cmxee-Cmnee)/Cavee.5.42 h Hora.5.43 HPLC Cromatografa Lquida de Alta Resolucin.


5.44 IC Intervalo de confianza.5.45 ICH International Conference on Harmonisation.5.46 IPP Informacin para prescribir.5.47 Ke Constante de eliminacin.5.48 kg/m2 Kilogramo por metro cuadrado.5.49 LC-MS Cromatografa de lquidos acoplada a un espectrmetro de masas.5.50 LC-MS-MS Cromatografa de lquidos acoplada a un espectrmetro de masas/masas.5.51 LIC Lmite inferior de cuantificacin de la Curva de Calibracin.5.52 LSC Lmite superior de cuantificacin de la Curva de Calibracin.5.53 Log-terminal Fase terminal para obtener la constante de velocidad de eliminacin.5.54 m/s Metro sobre segundo.5.55 m3 Metro cbico.5.56 M.B. Medicamento biotecnolgico.5.57 M.B.B. Medicamento biotecnolgico biocomparable.5.58 MC Muestra control.5.59 MCA Muestra control alta.5.60 MCB Muestra control baja.5.61 MCD Muestra control diluida.5.62 MCM Muestra control media.5.63 mg Miligramo.5.64 mL Mililitro.5.65 mm Milmetro.5.66 N Normalidad.5.67 NOM Norma Oficial Mexicana.5.68 OGM Organismo Genticamente Modificado.5.69 OMS Organizacin Mundial de la Salud.5.70 pH Potencial de hidrgeno.5.71 PK/PD Farmacocintica/farmacodinamia.5.72 PNO Procedimiento normalizado de operacin.5.73 r Coeficiente de correlacin.5.74 r2 Coeficiente de determinacin.5.75 Rmx Proporcin mxima de excrecin urinaria.5.76 Rpm Revoluciones por minuto.5.77 S Segundo.5.78 Secretara Secretara de Salud.5.79 t Vida media de eliminacin.5.80 tmx Tiempo en el que se alcanza la concentracin plasmtica mxima desde la

administracin del medicamento.5.81 Tmx,ee Tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima en estado

estacionario.5.82 TMR Tiempo medio de residencia.5.83 UV Ultravioleta.5.84 Vd Volumen aparente de distribucin.5.85 VDRL Prueba de utilidad en el diagnstico de sfilis.5.86 VHC Virus de la Hepatitis C.5.87 VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana.6. Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad (biodisponibilidad o bioequivalencia)6.1 Pruebas de Intercambiabilidad.6.1.1 Para el cumplimiento de esta Norma, los tipos de prueba que pueden practicarse estn basados en

el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos genricosy sus actualizaciones.

6.1.2 Las pruebas de intercambiabilidad debern realizarse por Terceros Autorizados en territorio nacionalcon poblacin mexicana.


6.2 Medicamentos.

6.2.1 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de produccin, elaborado deacuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 (vase punto 3.12, del captulo de referencias), y que cuente con uncertificado de anlisis de acuerdo a la FEUM; cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse afarmacopeas de otros pases o utilizar mtodos analticos validados.

6.2.2 El medicamento de referencia ser el indicado por la autoridad sanitaria competente y deber seradquirido por el patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en su envase original y con copia de lafactura de compra. Las guas de criterios para la determinacin de los medicamentos que sern consideradoscomo Medicamentos de referencia, se encuentran disponibles en http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx.

6.2.2.1 En caso de que no se comercialice el medicamento de referencia, se podr utilizar otromedicamento de referencia as reconocido a nivel internacional, siempre y cuando ste se encuentre en elprotocolo autorizado por la COFEPRIS.

6.2.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar laprueba de intercambiabilidad para cada uno de ellos, de acuerdo a esta Norma.

6.2.4 El medicamento de prueba y de referencia deben tener una fecha de caducidad vigente al momentode ser utilizados en el estudio clnico, de tal manera que su vigencia abarque toda la duracin del estudio, asmismo para el medicamento empleado en el estudio de perfil de disolucin.

6.2.5 Los medicamentos de prueba y de referencia deben proporcionarse al Tercero Autorizado encantidad suficiente para realizar una vez el estudio y que mantenga en resguardo otro tanto.

6.2.6 Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar con un certificado de anlisis en el quese sealen las pruebas de control de calidad realizadas, ya sea proporcionado por el patrocinador o por unlaboratorio de prueba, Tercero Autorizado.

6.2.7 Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, entre las que seincluyen valoracin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido y si aplica, disolucin;deben realizarse siguiendo los mtodos descritos en la FEUM, en farmacopeas reconocidasinternacionalmente o mtodos analticos validados.

6.2.8 El porcentaje de valoracin del medicamento de prueba debe estar dentro de los lmitesfarmacopeicos y no debe diferir en ms del 5% del medicamento de referencia.

6.2.9 Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad slo son vlidas para los lotes subsecuentes delmedicamento de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 (vase punto 3.12, delcaptulo de referencias), que incluyan la validacin del proceso de produccin y no presenten cambios en laformulacin o en el proceso de produccin del medicamento que puedan modificar la farmacocintica delmedicamento.

6.3 Prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.

6.3.1 En caso de que no se comercialice la concentracin a comparar del medicamento de referencia, sepodr utilizar una concentracin proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando est definido comoreferencia y previa consulta a la COFEPRIS.

6.3.2 Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigacin participantes en un estudio, la pruebade bioequivalencia se podr realizar a una dosis diferente a la mxima, cuando se establezca que el uso de ladosis mxima provoca reacciones adversas conocidas, que podran poner en riesgo la integridad de lossujetos de investigacin. Esto debe establecerse claramente en el protocolo.

6.4 Exencin de la prueba de bioequivalencia para otras concentraciones.

6.4.1 Para aquellos medicamentos que se presentan en ms de una concentracin, en la misma formafarmacutica, se puede realizar el estudio de bioequivalencia con una de las concentraciones, siempre ycuando estn consideradas en el medicamento de referencia. Los resultados pueden ser extrapolables paralas otras concentraciones, cumpliendo con los siguientes requisitos:

6.4.1.1 Existe proporcionalidad en el contenido del (os) frmaco(s) y aditivo(s) en la frmulacuali-cuantitativa con respecto al medicamento que fue declarado bioequivalente. La proporcionalidad sedetermina bajo los siguientes criterios:

6.4.1.1.1 El o los frmaco(s) y el o los aditivo(s) se encuentran en la misma proporcin entre las diferentesconcentraciones.


6.4.1.1.2 El o los frmaco(s) y el o los aditivo(s) no se encuentran exactamente en la misma proporcinentre las diferentes dosis, pero la relacin de ingredientes activos con respecto al peso total de la forma dedosificacin puede variar hasta un 10% sin que exista impacto en la velocidad de disolucin del frmaco.

6.4.1.1.3 Para frmacos de alta potencia, en donde la cantidad de stos dentro de la forma de dosificacines muy baja (menores a 10 mg), y el peso total de la forma de dosificacin es igual en todas las dosis, existeproporcionalidad, si stas no varan en ms del 10% del peso total de la forma de dosificacin.

6.4.1.1.4 En el caso de formulaciones de liberacin inmediata, los componentes de la recubierta,colorantes, saborizantes y cubierta de la cpsula no deben ser considerados en los clculos para establecer laproporcionalidad de las frmulas.

6.4.1.2 El perfil de disolucin es similar entre el medicamento bioequivalente y el medicamento con laconcentracin a exentar, mismo que deber ser realizado por un Tercero Autorizado.

6.4.1.3 Deber presentar la evidencia cientfica suficiente, para demostrar que el medicamento presentauna farmacocintica lineal en el intervalo de las concentraciones solicitadas.

6.4.1.4 Los procesos de fabricacin estn validados.

7. Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba deintercambiabilidad para formas farmacuticas de liberacin inmediata

7.1 Verificacin y calibracin del equipo de disolucin.

7.1.1 El equipo y la realizacin de la prueba de disolucin debe cumplir con las especificaciones descritasen los mtodos generales de anlisis MGA 0291 o MGA 0521 de la edicin vigente de la FEUM y sussuplementos.

7.2 Perfil de disolucin como prueba de intercambiabilidad.

7.2.1 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras provenientes de un perfilde disolucin, deben ser validados por el Tercero Autorizado, en el sitio de anlisis.

7.2.2 Las condiciones para la prueba de perfiles de disolucin deben ser las establecidas en la FEUM ysus suplementos vigentes. Cuando en stos no aparezca la informacin, podr recurrirse a farmacopeas deotros pases cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismosespecializados y, en ltima instancia, a otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.

7.2.3 El estudio del perfil de disolucin se debe registrar en un protocolo antes de su realizacin.El protocolo debe contener lo indicado en el Apndice D Normativo. La informacin contenida en dichoApndice, se actualizar en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).

7.2.4 En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de disolucin en tres medios se llevarn acabo con el aparato I (canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando 900 mL de los mediosde disolucin siguientes:

7.2.4.1 Solucin 0.1 N de cido clorhdrico pH 1.2 o fluido gstrico simulado sin enzima.

7.2.4.2 Solucin reguladora pH 4.5.

7.2.4.3 Solucin reguladora pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzima.

7.2.5 En el caso de que se justifique, se puede utilizar fluido gstrico o intestinal simulado con enzima.

7.2.6 Realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como el dereferencia, en cada uno de los medios de disolucin.

7.2.7 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, quepermitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. nicamente dos puntosestarn en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de inflexin.

7.2.8 En los medios de disolucin en los que tanto el medicamento de prueba como el medicamento dereferencia se disuelva en ms del 85% en 15 minutos o menos, no es necesario emplear el f2 y por lo tanto noes necesario caracterizar la curva ascendente.

7.2.9 En cada uno de los medios de disolucin utilizar una curva de calibracin del estndar de referenciapara calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto.

7.2.10 El volumen extrado puede o no reemplazarse; cuando no se reemplace el volumen, no se debeextraer ms del 10% del medio de disolucin. En cualquier caso para el clculo de porcentaje disuelto sedebe considerar el volumen de la alcuota tomada en cada muestreo.


7.3 Perfil de disolucin para exencin.7.3.1 El medicamento de prueba cuya concentracin se busca exentar debe cumplir con lo sealado en el

punto 6.2, de esta Norma, en los requerimientos que aplique.

7.3.2 El perfil de disolucin se debe realizar entre la concentracin del medicamento de prueba quedemostr bioequivalencia y la concentracin del medicamento de prueba que se solicita exentar.

7.3.3 Las condiciones para la prueba de perfiles de disolucin deben ser las establecidas en la FEUM ysus suplementos vigentes. Cuando en sta no aparezca la informacin, podr recurrirse a farmacopeas deotros pases cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismosespecializados u otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.

7.3.4 El informe de perfil de disolucin para exencin debe contener lo sealado en el Apndice ENormativo. La informacin contenida en dicho Apndice, se actualizar en el sitio oficial de la COFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).

7.4 Validacin del mtodo analtico para cuantificar el (los) frmaco(s) disuelto(s).7.4.1 Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de inters deben validarse por el Tercero

Autorizado de acuerdo a esta Norma.

7.4.2. La validacin del mtodo debe estar descrita en un protocolo, aprobado por el responsable del reaanaltica, el mtodo analtico para cuantificar muestras de perfiles de disolucin, debe cumplir al menos conlos siguientes parmetros de desempeo:

7.4.3 Parmetros de validacin con el frmaco.7.4.3.1 Linealidad. Preparar una curva, por duplicado, al menos con 5 puntos de concentracin, sin incluir

el punto cero.

7.4.3.1.1 r > 0.99.7.4.3.1.2 Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2%.7.4.3.2 Precisin. Con los datos de linealidad del sistema calcular el CV% del factor de respuesta.7.4.3.2.1 CV% del factor de respuesta menor o igual al 2%.7.4.3.3 Estabilidad de la muestra. Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las

que el compuesto permanezca estable.

7.4.3.3.1 La diferencia absoluta del promedio del porcentaje cuantificado en el anlisis inicial y final debeser menor o igual a 3%.

7.4.3.4 Influencia del filtro. Determinar que no exista adherencia del frmaco al filtro.7.4.3.4.1 La diferencia absoluta entre el promedio de los datos de por lo menos 6 muestras de solucin

filtrada y sin filtrar debe ser igual o menor al 2%.

7.4.4 Parmetros de validacin con el medicamento.Validar el mtodo, tanto para el medicamento de prueba como para el medicamento de referencia.

7.4.4.1 Linealidad. El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que incluya lospuntos extremos excepto el cero) por triplicado, con un coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 y unerror relativo debido a la regresin no mayor que el 3%.

7.4.4.2 Exactitud. Calcular el promedio del porcentaje de la recuperacin de los datos de linealidad, el cualno debe variar en ms del 3% con respecto a la cantidad nominal en cada punto.

7.4.4.3 Precisin.7.4.4.3.1 Repetibilidad. Con los datos de exactitud del mtodo, calcular el CV% del porcentaje

cuantificado.

7.4.4.3.1.1 El CV% del porcentaje cuantificado debe ser menor o igual al 3%.7.4.4.3.2 Reproducibilidad. En caso de que participen dos o ms analistas evaluar su efecto en la precisin

del mtodo. Para cada condicin de inters analizar, como indica el mtodo propuesto, una muestrahomognea de la disolucin del producto, por triplicado y calcular el porcentaje cuantificado.

7.4.4.3.2.1 El CV% global, del porcentaje cuantificado, debe ser menor o igual al 3%.7.4.4.4 Selectividad. Se debe demostrar la selectividad del mtodo para el frmaco ante otros

componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe producir un error mayor al aceptado en precisiny exactitud.


7.5 Evaluacin de perfiles de disolucin.

7.5.1 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del frmaco.

7.5.2 Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad dedosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores mximo ymnimo en cada uno de los medios de disolucin.

7.5.3 Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolucin.

7.5.4 Si el CV% del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo ymenor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolucin usando el f2definido en la siguiente ecuacin:

Donde:

t = nmero de tiempos de muestreo.

Ri= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de referencia en el i-simo tiempo de muestreo.

Pi= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba en el i-simo tiempo de muestreo.

7.5.5 Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de disolucin, comparar los valores promediodesde el primer tiempo de muestreo hasta mximo un tiempo de muestreo despus de que el medicamentode referencia ha alcanzado el 85% del frmaco disuelto con un mnimo de 3 puntos, si el valor de f2 es mayoro igual a 50, en el medio o en los 3 medios de disolucin, segn aplique los perfiles de disolucin sonsimilares.

7.5.6 A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin suficiente para aplicar el modelo de f2, podrnutilizarse modelos alternativos soportados con diferencias de no ms del 10% y en su caso justificar larelevancia del pH en la absorcin u otros factores que pudieran afectar como la descomposicin qumica; lostiempos de muestreo debern ser los mismos de la muestra de alta disolucin.

7.5.7 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se disuelvan85% o ms en 15 minutos o menos tiempo, en el medio de disolucin, no es necesario emplear el f2 y losproductos se clasifican como de muy rpida disolucin.

7.5.8 Si el CV% del porcentaje disuelto es mayor al establecido en el punto 7.5.4, de esta Norma, realizarla comparacin utilizando un procedimiento de regin de certeza multivariado independiente de modelo, unenfoque dependiente de modelo o modelo de series de tiempo.

7.6 Informe del Estudio de perfil de disolucin.

7.6.1 El informe debe contener lo indicado en el Apndice E Normativo. La informacin contenida en dichoApndice, se actualizar en el sitio oficial de la COFEPRIS (www.cofepris.gob.mx).

8. Criterios y requisitos para realizar pruebas de intercambiabilidad (biodisponibilidad obioequivalencia) en humanos.

8.1 Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos con prueba "C" de intercambiabilidadsealados en el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentosgenricos.

8.2 Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley General de Salud, en el Reglamentode la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas(vase captulo de referencias), en lo dispuesto por la CONBIOTICA, en las BPC, en las Buenas Prcticasde Documentacin y en las dems disposiciones jurdicas aplicables.

8.3 Las pruebas de intercambiabilidad determinadas por el Consejo de Salubridad General, que serealicen en humanos, se podrn llevar a cabo en sujetos de investigacin, sanos o en pacientes, acorde a lascaractersticas de los frmacos a evaluar y a las recomendaciones de la Secretara.


8.4 Diseo experimental.

8.4.1 El diseo del estudio debe estar basado en el anlisis del frmaco inalterado, a menos que no seaposible su cuantificacin por limitaciones analticas, debido a una biotransformacin rpida o necesidadesespecficas del estudio, en cuyo caso, se debe incluir una justificacin cientfica apropiada en el protocoloclnico correspondiente, para el (los) analito(s) que ser(n) evaluado(s).

8.4.2 El diseo del estudio debe ser realizado de tal manera que el efecto de la formulacin pueda serdistinguido de otros efectos y debe estar previamente establecido y justificado cientficamente en el protocolo.

8.4.3 El procedimiento estadstico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar errneamente unabioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel designificancia = 0.05 y una potencia (1- ) mayor o igual a 0.8 para el clculo del tamao de muestra.

8.4.4 Se podr realizar un estudio piloto antes de proceder con un estudio completo de bioequivalencia, eltamao de muestra estar definido con base en el objetivo del estudio y no podr ser menor de 8 sujetos deinvestigacin.

8.4.5 En el caso de no existir referencia bibliogrfica sobre la variabilidad intrasujeto, el diseo del estudiopiloto deber ser un diseo replicado; cualquier otro diseo empleado deber ser justificado cientficamente.

8.4.6 Un estudio piloto no puede emplearse para dictaminar la bioequivalencia.

8.4.7 Los estudios podrn realizarse mediante un diseo cruzado, cuando esto no sea posible puedenelegirse otros diseos cuyo empleo debe justificarse en el protocolo.

8.4.8 Se pueden aplicar diseos alternativos, como:

8.4.8.1 Los diseos cruzados o paralelos con muestreo truncado a un mnimo de 72 h para frmacos convida media larga.

8.4.8.2 Los diseos replicados para frmacos de alta variabilidad (CV% intrasujeto mayor o igual al 30%).

8.4.8.3 Diseos de William para comparar ms de dos formulaciones.

8.4.8.4 Diseos para realizar el estudio de bioequivalencia en ms de una etapa.

8.4.8.5 Diseos a dosis mltiple hasta alcanzar el estado estacionario.

8.4.9 Cuando por razones cientficamente justificadas y sustentadas en el protocolo, no se pueda llevar acabo el estudio de bioequivalencia mediante el anlisis de variables farmacocinticas, podrn ser admitidosestudios farmacodinmicos y clnicos comparativos. Ver puntos C.7 y C.8, del Apndice C Normativo.

8.4.10 La asignacin de sujetos de investigacin a la secuencia de tratamiento o al producto deinvestigacin, debe hacerse de acuerdo con una tabla de aleatorizacin o mediante otro mtodode aleatorizacin documentado en un PNO.

8.4.11 La administracin de los medicamentos debe ser de acuerdo a lo indicado en el protocolo.

8.4.12 En un estudio cruzado de dosis nica la administracin de los medicamentos debe estar separadapor un periodo de lavado, para garantizar la eliminacin de la dosis previa del frmaco residual antes deadministrar la siguiente; el periodo de lavado debe ser por lo menos de siete vidas medias del frmaco bajoestudio.

8.4.13 En general es suficiente llevar a cabo estudios de dosis nica.

8.4.13.1 Cuando no es factible diferenciar concentraciones basales a una dosis convencional, elincremento de una dosis nica para fines de cuantificacin podr ser aceptado en casos excepcionales,siempre y cuando esta dosis no sobrepase la dosis mxima tolerada por da, lo cual debe estar previamentejustificado en el protocolo clnico y autorizado por la COFEPRIS.

8.4.14 En estudios con dosis mltiples para asegurar que el estado estacionario se ha alcanzado, a cadasujeto de investigacin, se le deben tomar como mnimo tres muestras en Cmn antes del intervalo de tiempoen el cual se va a estudiar la bioequivalencia.

8.4.14.1 Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo iguales, para que los resultados de laestimacin del clculo de la pendiente sean confiables; entre estos tres puntos se debe correr una regresinlineal y calcular el estimador de intervalo al 95% de la pendiente, en este intervalo deber estar incluidoel cero.

8.4.14.2 La falta de sensibilidad del mtodo analtico por s sola, no justifica un estudio en dosis mltiples.


8.4.14.3 En el caso de estudios de dosis mltiple el parmetro para determinar la cantidad absorbida serel ABC0-tau, aquellos sujetos de investigacin que no alcancen el estado estacionario sern excluidos delanlisis estadstico.

8.4.15 Para medicamentos de liberacin inmediata con vida media de eliminacin larga (> 24 h) se podrnrealizar estudios truncados de ABC, obteniendo muestras por un mnimo de 72 h.

8.4.16 La dieta de los sujetos de investigacin durante el estudio debe ser la misma en los dos periodosy congruente con el diseo del mismo y las caractersticas del frmaco en estudio.

8.4.16.1 Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberacin inmediata deben ser realizadosbajo condiciones de ayuno a excepcin de aquellos casos en donde el esquema de dosificacin establecidoen la IPP del medicamento de referencia recomiende una administracin despus de la ingesta de alimentos.

8.4.16.2 La administracin de los medicamentos debe efectuarse a los 30 minutos de haber iniciado laingesta de los alimentos.

8.4.16.3 Para medicamentos de liberacin modificada, el estudio de bioequivalencia se llevar a caboconforme a la Gua denominada Disposiciones para los estudios de bioequivalencia que se encuentradisponible en (http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/Marco-Jur%C3%ADdico.aspx).

8.4.17 Si el sujeto de investigacin presenta vmito en un periodo de tiempo comprendido entre 0 y 2veces el tmx, mediana del valor obtenido en el perodo del tratamiento o del sujeto en el periodo deltratamiento, deber ser retirado del estudio y eliminado del anlisis estadstico.

8.4.18 En el caso de medicamentos de liberacin modificada si el vmito se presenta dentro del intervalode dosificacin teraputico, el sujeto de investigacin debe ser retirado del estudio y eliminado del anlisisestadstico.

8.5 Tamao de la muestra.8.5.1 El nmero de sujetos de investigacin a incluir en un estudio convencional de bioequivalencia (en

paralelo, cruzado, replicado, William o secuencial) debe estar basado en un clculo apropiado del tamao demuestra, el cual debe obtenerse a partir del CV% intrasujeto del parmetro farmacocintico (Cmx, ABC0-t oABC0-) con mayor variabilidad, el cual a su vez debe obtenerse del CME obtenido en el ANADEVA; estainformacin se podr obtener de un estudio piloto o en la bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.

8.5.1.1 El tamao de la muestra debe satisfacer los criterios a cumplir con respecto al nivel de significanciadeseado o error tipo I (), el error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con relacin a labiodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia, la potenciaestadstica no debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al 5%.

8.5.2 El nmero de sujetos de investigacin evaluables no debe ser menor a 12 y se debe especificarpreviamente en el protocolo y en el informe.

8.5.3 En los casos en los cuales no se dictamine bioequivalencia y la potencia sea menor al 80% se podrcorrer un estudio (add on), el nmero de sujetos de investigacin a agregar en este estudio debe ser calculadoa partir del CV% intrasujeto.

8.5.4 En el caso de estudios de interaccin farmacocintica, estudios con un carcter descriptivo, estudiosen pacientes, estudios clnicos de farmacodinamia, estudios de no inferioridad o algn otro, el clculo deltamao de muestra debe realizarse con tcnicas estadsticas apropiadas y debe justificarse previamente enel protocolo, indicando los errores tipo I y tipo II esperados en el estudio.

8.5.5 Todos los sujetos de investigacin tratados deben ser incluidos en el anlisis estadstico, sinembargo, los sujetos de investigacin que en un diseo cruzado no proporcionen datos evaluables, tanto delmedicamento de prueba como del medicamento de referencia, o que no presentan datos evaluables en elnico periodo de un diseo en paralelo, no deben ser incluidos en el anlisis estadstico de acuerdo a loestablecido en el Apndice C Normativo.

8.5.6 No se permite la sustitucin o reemplazo de sujetos de investigacin.8.6 Protocolo Clnico para las Pruebas de Bioequivalencia.8.6.1. Cada protocolo de un estudio clnico, debe ser previamente evaluado y dictaminado por el Comit

de tica en Investigacin y por el Comit de Investigacin, as como autorizado por la COFEPRIS.

8.6.2 El protocolo debe cumplir con lo sealado en la Ley General de Salud, en el Reglamento de la LeyGeneral de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas (vasecaptulo de referencias), en las BPC, en las Buenas Prcticas de Documentacin y en las demsdisposiciones jurdicas aplicables.


8.6.3 Los protocolos deben ser supervisados por el Investigador Principal y autorizados por elResponsable Sanitario.

8.6.4 El protocolo debe contener lo indicado en el Apndice A Normativo y cumplir con lo sealado por lasBPC y en las Guas que se encuentran disponibles en el sitio oficial de la COFEPRIS(http://www.cofepris.gob.mx).

8.6.5 Toda la informacin y datos generados en el desarrollo del estudio clnico deben registrarse en eldocumento fuente en tiempo y forma; estos datos sern trasladados a los formatos de reporte de caso.

8.7 Seleccin de sujetos de investigacin.8.7.1 Los sujetos de investigacin deben ser registrados en el programa de sujetos de investigacin de la

COFEPRIS antes de iniciar el primer periodo del estudio.

8.7.2 No deber existir relacin de subordinacin entre los sujetos de investigacin y los investigadores.8.7.3 Para obtener el consentimiento informado de los sujetos de investigacin, se debe informar de

manera clara y objetiva los riesgos, beneficios y todos los aspectos relevantes de participar en el estudio yfirmar el formato del consentimiento informado. Los sujetos de investigacin mujeres deben firmar ademsuna carta compromiso de no embarazo.

8.7.4 Todos los documentos en los que los sujetos de investigacin autoricen la realizacin de las pruebasdeben estar previamente dictaminados por el Comit de tica en Investigacin y el Comit de Investigacin.

8.7.5 Los sujetos de investigacin deben ser remunerados en funcin del riesgo y tiempo empleado en elestudio.

8.7.6 La seleccin de un solo gnero de sujetos de investigacin para participar en un estudio debe estarjustificada en el protocolo (diferencias farmacocinticas, aspectos ticos, etc.).

8.7.7 Los criterios de inclusin, exclusin y eliminacin deben establecerse en el protocolocorrespondiente de acuerdo al perfil del medicamento a estudiar.

8.7.8 Antes de participar en el estudio se debe contar con una descripcin detallada de las caractersticasantropomtricas y exploracin fsica de los sujetos de investigacin, as como una historia clnica completa,conforme a las disposiciones jurdicas aplicables.

8.7.9 El sujeto de investigacin slo podr participar en un estudio cada 3 meses.8.7.10 Los sujetos de investigacin deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes de

hipersensibilidad o alergias al frmaco bajo estudio.

8.7.11 Los sujetos de investigacin deben tener una edad entre 18 y 55 aos, con un ndice de masacorporal entre 18.0 a 27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por mediode historia clnica, pruebas de laboratorio y gabinete.

8.7.12 Las pruebas clnicas de laboratorio deben ser como mnimo:8.7.12.1 Examen general de orina;8.7.12.2 Qumica sangunea que evale la funcin heptica, la renal, lpidos y glucosa en ayunas;8.7.12.3 Biometra hemtica completa con cuenta diferencial, y8.7.12.4 Los estudios para descartar la presencia de hepatitis B y C, VIH y VDRL.8.7.12.5 La vigencia de estas pruebas ser como mximo de 3 meses siempre que no existan datos

clnicos que indiquen algn cambio en el estado de salud de los sujetos de investigacin.

8.7.13 Las pruebas de gabinete deben incluir: electrocardiograma con vigencia de 3 meses, a menos quehaya patologa reportada en ese periodo.

8.7.14 Las pruebas cualitativas de abuso de drogas y de embarazo se deben realizar durante el procesode seleccin y previo al ingreso en cada periodo del estudio.

8.7.15 Estas pruebas deben realizarse en laboratorios clnicos y de gabinete que cumplan con lasdisposiciones jurdicas aplicables; previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con suLicencia Sanitaria y permisos correspondientes.

8.7.16 Los sujetos de investigacin no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol,sustancias psicoactivas o uso crnico de medicamentos.

8.7.16.1 No deben haber consumido caf, tabaco o bebidas que contengan xantinas como cafena,teobromina, teofilina, entre otros, que afecten la farmacocintica del frmaco en evaluacin, al menos 10 hantes del inicio del estudio.


8.7.16.2 Los protocolos deben prever y justificar las modificaciones de la temporalidad, de acuerdo a lanaturaleza del medicamento.

8.7.17 En caso de requerir pruebas especiales debido a las caractersticas del frmaco o para demostrarel estado de salud de los sujetos de investigacin, antes, durante o despus del estudio, stas deben estarclaramente justificadas en el protocolo.

8.7.18 Cuando la naturaleza del frmaco as lo determine y de acuerdo a las recomendaciones de laSecretara, el estudio debe realizarse en pacientes sujetos de investigacin.

8.8 Administracin del medicamento.

8.8.1 Los medicamentos que se administren por va oral deben ingerirse con 250 mL de agua atemperatura ambiente.

8.8.1.1 En caso de requerirse un volumen diferente u otro lquido, debe justificarse cientficamente en elprotocolo, as como los tiempos de ingesta de agua antes y despus de la administracin.

8.8.1.2 Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos 10 h antes de la administracin delmedicamento y por 2 h como mnimo despus de la administracin.

8.8.1.3 El ayuno previo al estudio debe asegurarse mediante internamiento de los sujetos de investigacinuna noche previa al inicio del estudio.

8.9 Toma de muestras.

8.9.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el procesodeben establecerse en el protocolo.

8.9.2 Los tiempos para la toma de las muestras deben disearse de tal manera que se puedancaracterizar los parmetros farmacocinticos, particularmente ABC y Cmx, definiendo el tiempo de toleranciaen el protocolo.

8.9.3 Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la unidad analtica, ser considerada en elanlisis estadstico e incluirse en el reporte final.

8.9.4 Debe ser recolectado un nmero suficiente de muestras para describir el perfil de concentracinplasmtica respecto al tiempo.

8.9.5 El horario de muestreo debe incluir muestreos frecuentes alrededor del valor de tmx esperado paraproporcionar un estimado confiable del Cmx y debe ser planeado para evitar que el primer tiempo de muestreocorresponda al Cmx, de tal manera, que permita caracterizar el 80% del ABC (mnimo 4 t1/2 de eliminacin, conal menos cuatro muestras durante la fase log-terminal para obtener la constante de velocidad de eliminacin)a excepcin de estudios truncados.

8.10 Manejo de muestras.

8.10.1 Las muestras deben manejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidadrespectiva, que aseguren su correcta separacin (pre-proceso), identificacin, almacenamiento, trazabilidad,manejo, conservacin e integridad, as como traslado y disposicin final de las mismas.

8.11 Estudio clnico.

8.11.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud enMateria de Investigacin para la Salud, las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo de referencias), lasBPC y dems disposiciones jurdicas aplicables.

8.11.2 En los estudios deben registrarse todos los eventos adversos que se presenten.

8.11.2.1 El registro debe hacerse en las formas de reporte de caso que emplee la unidad clnica y enapego con la NOM-220-SSA1-2012 (vase punto 3.19, del captulo de referencias).

8.11.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua; debe existir un PNO endonde se establezcan con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia mdica, de acuerdo conlo que se establezca en el protocolo y con las caractersticas del medicamento en estudio.

8.11.4 Todas las maniobras realizadas en caso de una contingencia mdica deben ser registradasy reportadas de acuerdo a lo que establezca el o los PNOs para este efecto.

8.11.5 Se debe contar con un mdico competente para atender cualquier eventualidad que ponga enpeligro la seguridad o la integridad fsica de los sujetos de investigacin, debe contar asimismo con un equipocompleto de resucitacin y transporte a un centro hospitalario o a un servicio de urgencias con quien se tengafirmado un contrato de servicios.


8.11.6 El patrocinador del estudio es responsable de asegurarse de que el Tercero Autorizado realiza elestudio de acuerdo a las BPC, a esta Norma y al protocolo autorizado.

8.11.7 El patrocinador debe realizar el monitoreo clnico del estudio, apropiado para cada diseo, cuyoreporte debe ser parte anexa del informe final del estudio de intercambiabilidad.

8.11.8 Los Terceros Autorizados que realicen la fase clnica de los estudios de bioequivalencia debencontar con los PNOs, personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestary la seguridad de los sujetos de investigacin participantes.

8.11.9 Los Terceros Autorizados deben llevar a cabo el estudio de acuerdo al protocolo; contar con losmecanismos que aseguren la confidencialidad de los datos de los sujetos de investigacin, de los estudios y eladecuado resguardo y manejo de los medicamentos y las muestras.

8.11.10 Al concluir el estudio clnico, se debe emitir un informe clnico. El informe debe contener loindicado en el Apndice B Normativo; el cual se integrar como parte del informe final.

8.12 Estudio de excrecin urinaria.8.12.1 Para llevar a cabo estudios de excrecin urinaria, el frmaco se debe eliminar por va renal en

proporcin de al menos 50% en forma inalterada.

8.12.2 Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque diuresis y obtener un nmero suficientede muestras de orina durante las primeras horas; se recomienda una administracin de 400 mL de agua enayuno 1 h antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el medicamento, seguido de 200 mL cada hdurante las siguientes 4 h.

8.12.3 El esquema de administracin de lquidos adoptado debe ser siempre el mismo en las diferentesfases del estudio.

8.12.4 Hay que vaciar la vejiga antes de la administracin del medicamento y guardar una muestra deorina que servir como blanco para el anlisis.

8.12.5 Para cada tiempo de muestreo, es necesario anotar el volumen de orina excretado.8.12.6 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los

datos provenientes del sujeto de investigacin.

8.12.7 La orina debe colectarse por al menos 7 t de eliminacin o hasta un mximo de 72 h.8.12.8 Si se requiere conocer la farmacocintica de los metabolitos eliminados por va renal, se debe

cumplir con todos los requisitos anteriores en relacin a los metabolitos, para obtener datos adecuados yconfiables.

8.13 Parmetros farmacocinticos a determinar.8.13.1 Despus de la administracin de una sola dosis del medicamento, se deben calcular los siguientes

parmetros farmacocinticos: ABC0-t, ABC0-, Cmx, tmx, Ke y la t estimada en la fase terminal.

8.13.2 En estudios con periodos de muestreo truncado se obviar el clculo de ABC0-, Ke y t.8.13.3 En caso de liberacin modificada, tambin debe reportarse el TMR.8.13.4 En los estudios de bioequivalencia realizados en estado estacionario, una vez alcanzado ste,

deben calcularse los parmetros farmacocinticos a partir de la curva de concentracin caracterizada en elltimo intervalo de dosificacin y reportarse los parmetros ABC0-tau, Cmxee, Cmnee, tmxee.

8.13.5 En estudios con datos de excrecin urinaria se deben determinar el Aet y Rmx.8.13.6 En estudios farmacocinticos se deben usar mtodos no compartimentales para la determinacin

de los parmetros farmacocinticos, el uso de mtodos compartimentales no ser aceptable.

8.14 Parmetros farmacodinmicos a determinar.8.14.1 En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia la magnitud de

los efectos farmacodinmicos, las mediciones deben tener una evolucin temporal detallada y los valoresbasales deben ser similares. El mtodo estadstico empleado para el clculo de las constantesfarmacodinmicas debe quedar asentado en el protocolo.

8.14.2 Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin yreproducibilidad mediante la validacin de estas determinaciones, en todos los casos debern serdeterminaciones paramtricas.

8.14.3 Los protocolos especficos para la conduccin de estudios farmacodinmicos sern revisados y, ensu caso, autorizados por la COFEPRIS.


9. Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas de un estudio de biodisponibilidado bioequivalencia

9.1 Validacin de mtodos analticos (caractersticas de desempeo).

9.1.1 Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de inters deben cumplir con lascaractersticas de desempeo sealadas en esta Norma.

9.1.2 Las caractersticas del desempeo del mtodo podrn actualizarse tomando en consideracin el tipode tcnica, el avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas caractersticas se prevea en la bibliografacientfica reconocida internacionalmente.

9.1.3 Antes de iniciar la validacin, debe elaborarse un protocolo de validacin, que incluya:

9.1.3.1 La descripcin detallada del mtodo analtico;

9.1.3.2 Las caractersticas de desempeo a evaluar en la validacin, y

9.1.3.3 Los criterios de aceptacin y rechazo.

9.1.4 Todos los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras biolgicas deben servalidados en el sitio de anlisis y alcanzar el propsito para el que han sido desarrollados,independientemente si son metodologas desarrolladas por la unidad analtica o se adquieren comercialmente,como es el caso de los mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras.

9.1.5 Las curvas de calibracin y las muestras de control de calidad se deben preparar en la misma matrizbiolgica que las muestras a analizar.

9.1.6 Las muestras control deben ser diferentes a las de la curva de calibracin y deben estar incluidas enel intervalo de trabajo.

9.1.7 Al preparar las soluciones patrn del frmaco en la matriz biolgica, el porcentaje del disolventeutilizado no debe ser mayor al 5% del volumen final preparado; cualquier desviacin a este criterio debesustentarse cientficamente.

9.1.8 Se debe analizar el frmaco inalterado excepto en los casos mencionados en el punto 8.4.1, de estaNorma.

9.1.9 Una vez establecidas las condiciones analticas; la validacin del mtodo debe incluir como mnimo:

9.1.9.1 Selectividad.

9.1.9.1.1 Demostrar la no interferencia de compuestos endgenos de la matriz biolgica, mediante laevaluacin individual de al menos 6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la lipmicay la hemolizada. Considerar posibles interferencias de frmacos de uso comn, metabolitos, anticoagulantes uotras sustancias que puedan estar presentes en la matriz biolgica.

9.1.9.1.2 La respuesta analtica de las interferencias prximas al tiempo de retencin debe ser menor al20% para el lmite inferior de cuantificacin del analito y del 5% para el EI.

9.1.9.1.3 En el caso de mtodos donde el frmaco de inters sea una entidad endgena, la evaluacin dela selectividad se centra en que el mtodo sea capaz de diferenciar la cuantificacin del frmaco de intersadicionado intencionalmente del endgeno, presente en la matriz biolgica que pueda interferir en lacuantificacin.

9.1.9.2 Efecto de matriz para mtodos por espectrometra de masas.

9.1.9.2.1 Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco, adicionalmente considerar almenos matriz biolgica lipmica y hemolizada.

9.1.9.2.2 Extraer cada muestra blanco de matriz, posteriormente adicionar el analito y el EI en solucinpara obtener la respuesta analtica correspondiente. Comparar las respuestas analticas obtenidas respecto alas respuestas del analito y el EI en solucin. Para cada unidad se debe obtener un FMN por el EI, conformea la siguiente frmula:

FMN = [Respuesta del analito en la matriz/Respuesta del estndar interno en la matriz]

[Respuesta del analito en solucin/Respuesta del estndar interno en solucin]

9.1.9.2.3 El CV% del FMN calculado de las 6 unidades de la matriz no debe ser mayor que el 15%. Estadeterminacin debe ser realizada con la MCB y MCA.

9.1.9.3 Efecto de acarreo para mtodos por espectrometra de masas.


9.1.9.3.1 Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la misma muestra blanco siendo una antes y dosdespus de una inyeccin del lmite superior de cuantificacin. Los resultados deben ser comparadosrespecto a la respuesta del lmite inferior de cuantificacin.

9.1.9.3.2 La respuesta analtica de las interferencias prximas al tiempo de retencin debe ser menor al20% para el lmite inferior de cuantificacin del analito y del 5% para el EI.

9.1.9.4 Lmite inferior de cuantificacin.

9.1.9.4.1 Se debe determinar con base en el 5% del Cmx reportado para el analito de inters, a menosque los objetivos del estudio especifiquen otra cosa, por ejemplo un muestreo truncado, una distribucinrpida o alta variabilidad farmacocintica.

9.1.9.5 Curva de calibracin.

9.1.9.5.1 Establecer el intervalo de la curva de calibracin en funcin a las concentraciones esperadasdel (os) analito(s) a cuantificar durante el anlisis de las muestras.

9.1.9.5.2 Caracterizar por lo menos seis concentraciones distintas sin incluir las muestras blanco.

9.1.9.5.3 Definir un modelo matemtico que describa adecuadamente la relacin entre la concentracin yla respuesta, la cual debe ser continua y reproducible en el intervalo de trabajo de la curva de calibracin.

9.1.9.5.4 Cada curva de calibracin debe incluir una muestra de blanco de matriz (muestra procesada sinla adicin del analito y del EI) y muestra cero (muestra procesada con la adicin del EI).

9.1.9.5.5 Deben ser evaluadas un mnimo de 3 curvas de calibracin e incluir los resultados de laconcentracin recuperada y el por ciento de desviacin.

9.1.9.5.6 Los datos de concentracin recuperada de la curva de calibracin deben estar dentro del 15% dela concentracin nominal en cada nivel de concentracin, excepto para el lmite inferior de cuantificacin, yaque puede ser menor o igual que el 20%. Al menos el 75% de las concentraciones de la curva de calibracincon un mnimo de 6 puntos deben cumplir con este criterio.

9.1.9.5.7 Cuando un punto de la curva de calibracin no cumpla con el criterio de aceptacin, debe serrechazado y la curva de calibracin debe ser recalculada sin modificar el modelo matemtico.

9.1.9.5.8 Del total de las curvas evaluadas, al menos el 50% de cada nivel de concentracin debe cumplircon el criterio del 15% de la concentracin nominal y 20% para el lmite inferior de cuantificacin.

9.1.9.5.9 Para mtodos inmunolgicos la curva de calibracin se considera vlida si el valor absoluto del %de la desviacin relativa son menores o iguales que el 20%, en cada nivel de concentracin, excepto para elnivel ms bajo, ya que para este punto el valor puede ser menor o igual que el 25%.

9.1.9.6 Precisin.

9.1.9.6.1 Repetibilidad.

9.1.9.6.1.1 Analizar en un mismo da al menos por quintuplicado las siguientes muestras control LIC, MCB,MCM, MCA y MCD. Calcular la concentracin obtenida para cada nivel interpolando su respuesta analtica enla curva de calibracin.

9.1.9.6.1.2 La MCD debe ser realizada para cada factor de dilucin que ser aplicado a las muestrasdurante el estudio. La dilucin debe ser realizada con la matriz biolgica exenta del frmaco.

9.1.9.6.1.3 El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite inferior decuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 20% para mtodos cromatogrficos y para mtodosinmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debeser menor o igual que 25%.

9.1.9.6.2 Reproducibilidad.

9.1.9.6.2.1 Analizar al menos por quintuplicado en tres corridas analticas diferentes y en al menos 2 das,las muestras control LIC, MCB, MCM y MCA.

9.1.9.6.2.2 Para cada MC calcular la concentracin recuperada interpolando la respuesta analtica en lacurva de calibracin. La adicin de otro analista o el uso de otro equipo, debe cumplir con los criterios dereproducibilidad.

9.1.9.6.2.3 El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite inferior decuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 20% para mtodos cromatogrficos y para mtodosinmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debeser menor o igual que 25%.


9.1.9.7 Exactitud.

9.1.9.7.1 De los datos de repetibilidad y reproducibilidad calcular la desviacin de la concentracinobtenida respecto al valor nominal (% de desviacin) empleando la siguiente ecuacin.

% desviacin= 100 x Concentracin adicionada Concentracin obtenida

Concentracin adicionada

9.1.9.7.2 El valor promedio del % de

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