Metabolismo del colesterolMetabolismo del colesterolRegulacin de la ruta del Regulacin de la ruta del

mevalonatomevalonato

Andrs Andrs Trostchansky Trostchansky Asistente del Departamento de BioqumicaAsistente del Departamento de Bioqumica-- Facultad de MedicinaFacultad de Medicina

Panormica del metabolismo del colesterolPanormica del metabolismo del colesterol

Absorcin del colesterol de la dieta

Biosntesis de colesterol

Etapas claves en la sntesis de colesterol

1. Sntesis de mevalonato a partir de acetato

AA BB

2. Conversin de mevalonato en 2 unidades activadas de isopreno

2. Conversin de mevalonato en 2 unidades activadas de isopreno

Prenyl Transferase Prenyl Transferase ((headhead--toto--tail condensationtail condensation))

3. Condensacin de 6 unidades activadas de isopreno para formar escualeno

Prenyl Transferase Prenyl Transferase ((headhead--toto--tailtail))

Squalene Synthase Squalene Synthase ((headhead--toto--headhead))

x 2x 2

4. Conversin del escualeno en el ncleo esteroideo de 4 anillos

20 20 reactionsreactions

Regulacin de la HMGRegulacin de la HMG--CoA reductasaCoA reductasa

A. Control a largo plazo:A. Control a largo plazo: regulacin de la [E] 1a. Regulacin de la Sntesis:

Regulacin de la transcripcin: inhibicin de la transcripcin mediada por esteroles y a travs de los SER/SRE-BP

Regulacin post-transcripcional: control de la traduccin del RNAm mediada por intermediarios de la ruta no esteroles (mevalonato?, isopenteniladenina?)

1b. Regulacin de la Degradacin: por productos esteroideos y no esteroideos

B. Control a B. Control a corto plazocorto plazo:: reg. actividad enzimtica 2. Inhibicin por fosforilzacin:

2a. Fosforilacin por PK hormono dependientes: (+) insulina; (-) glucagn 2b. Fosforilacin regulada por carga energtica: PK AMP dependientes

1a. Regulacin de la Sntesis de la HMG1a. Regulacin de la Sntesis de la HMG--CoA reductasaCoA reductasa: : regulacin regulacin transcripcionaltranscripcional

Cell 89: 331-340; 1997

PNAS 90: 11603 07; 1993

1b. Regulacin de la Degradacin de la HMG1b. Regulacin de la Degradacin de la HMG--CoA CoA Red.Red.

Nature 343: 425 430; 1990

2b. Regulacin de la HMG2b. Regulacin de la HMG--CoA reductasa CoA reductasa por carga por carga energticaenergtica

2b. Regulacin de la HMG2b. Regulacin de la HMG--CoA reductasa CoA reductasa por carga por carga energticaenergtica

Panormica regulacin del metabolismo del colesterolPanormica regulacin del metabolismo del colesterol

Farmacologa Farmacologa -- TeraputicaTeraputica

OO-

A.

AH-

-TO.-TOHOOH

. NO

LH L.LOO

.LONO2

OO.

ONO2

LOOH LH

. NO

O2. NO

LNO2

Mecanismo de accin de la vitamina KMecanismo de accin de la vitamina K

- Carboxiglutamato (Gla)

Mecanismo de accin del Mecanismo de accin del dolicoldolicol

Formacin de hormonas Formacin de hormonas esteroideas esteroideas a partir del a partir del colesterolcolesterol

Formacin de hormonas Formacin de hormonas esteroideas esteroideas a partir del a partir del colesterolcolesterol

Mecanismo de accin de las hormonas Mecanismo de accin de las hormonas esteroideasesteroideas

Formacin de Sales BiliaresFormacin de Sales Biliares

Sales Biliares PrimariasSales Biliares Primarias

Sales Biliares SecundariasSales Biliares Secundarias