METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS METABOLISM… · METABOLISMO DE LAS HDL: ⚫El...

Prof. Dr. Marcelo O. Lucentini

METABOLISMO DE LAS

LIPOPROTEÍNAS

PLASMÁTICAS

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS:

⚫ Para el estudio del metabolismo de las lipoproteínas se debe considerar:

⚫ A. Estructura química y función;

⚫ B. Características físico-químicas;

⚫ C. Función de las apoproteínas;

⚫ D. Enzimas relacionadas con el metabolismo;

⚫ E. Metabolismo propiamente dicho;

⚫ F. Relación con ateroesclerosis.

ESTRUCTURA DE UNA LIPOPROTEÍNA:

Monocapa de

Fosfolípidos

Esterificado

(Interior)

ColesterolColesterol

libre

Lipoproteína

plasmática

Triacilglicéridos

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE

LAS LIPOPROTEÍNAS:

FRACCIÓN: APO: TAG: COLESTE-

ROL:

FOSFO-

LÍPIDOS:

Qm: 2% 81% 9% 8%

VLDL 7% 52% 22% 19%

LDL: 21% 9% 47% 23%

HDL: 46% 8% 19% 27%

CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS:

FRACCIÓN: DENSIDAD:

(g/ml)

COEFICIENTE DE

FLOTACIÓN (Sf):

PRINCIPAL LÍPIDO

TRANSPORTADO:

Qm: < 0.95 > 400 TAG DE LA DIETA

VLDL: 0.96-1.006 20-399 TAG ENDÓGENOS

IDL: 1.007-1.019 12-19 COLESTEROL

ESTERIFICADO

LDL: 1.018-1.063 2-11 COLESTEROL

ESTERIFICADO

HDL2: 1.064-1.125 -------- FOSFOLÍPIDOS

HDL3: 1.126-1.210 -------- FOSFOLÍPIDOS

FUNCIÓN DE APOPROTEÍNAS:

⚫ A1: en HDL; activadora de LCAT; ligandopara el receptor de HDL;

⚫ A2: en Qm y HDL; forma puentes disulfurocon las apo E2 y E3 e inhibe su unión alreceptor de lipoproteínas;

⚫ A4: en Qm y HDL; transferencia de apos.


⚫ B48: en Qm; sintetizadas en intestino;

⚫ B100: en VLDL; IDL y LDL; ligando para el receptor LDL;

⚫ C1: en todas; activa LCAT y LPL;

⚫ C2: en VLDL; IDL; HDL y Qm; activadora de la lipoproteínlipasa (LPL);

⚫ C3: en Qm; VLDL y HDL;

inhibe la LPL y la captación hepática de Qm.


⚫ D: en HDL;proteína de transferencia lipídica;

⚫ E: en todas; ligando para receptor en el hígado y para receptor de LDL.

⚫ a: moduladora de procesos de fibrinólisis.

PRINCIPALES APOPROTEÍNAS:

⚫ Apo: Lipoproteína/s que la/s contienen:

⚫ A1: HDL,Qm

⚫ B100: LDL,VLDL,IDL

⚫ B48: Qm, Qmr

⚫ C2: VLDL; HDL; Qm

⚫ D: HDL

⚫ E: VLDL; HDL; Qm;Qmr

ENZIMAS RELACIONADAS CON EL

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS:

⚫ Intracelulares:

⚫ HMG-CoA reductasa;

⚫ Acilcolesterolaciltransferasa (ACAT)

⚫ Extracelulares:

⚫ Proteína de transferencia de ésteres de colesterol;

⚫ Proteína de transferencia de fosfolípidos;

⚫ Lipoproteínlipasa (LPL);

⚫ Lipasa hepática (LH);

⚫ Lecitíncolesterolaciltransferasa (LCAT);

⚫ Paraoxonasa (esterasa A);

⚫ PAF acetilhidrolasa.

HMG-CoA REDUCTASA:

⚫ Es una enzima del REL que cataliza el paso regulador de la velocidad de

síntesis del colesterol:

⚫BETA-HIDROXI-METIL-GLUTARIL- CoA

2 NADPH + 2H+

CoA.SH

2 NADP+

⚫MEVALONATO

HMG-CoA REDUCTASA:

⚫ Su actividad disminuye por el aporte de colesterol esterificado por las LDL;

⚫ Es el punto de acción de las estatinas,medicamentos hipolipemiantes utilizados enel tratamiento de las hipercolesterolemias;

⚫ En el hipotiroidismo, la actividad enzimáticaestá sensiblemente aumentada, de allí quecurse con hipercolesterolemia.

ACILCOLESTEROLACILTRANSFERASA

(ACAT):

⚫ El colesterol de la dieta es esterificado por la ACAT:

⚫ Colesterol libre + acil-CoA

⚫ Colesterol esterificado + CoA.SH

⚫ DEPÓSITO


(ACAT):

⚫ Existen 2 isoenzimas:

⚫ 1. se encuentra en macrófagos, células

espumosas, adrenales y piel. Promueve la

formación de células espumosas.

⚫ 2. se encuentra en intestino y en hígado, donde

el colesterol esterificado es utilizado para la

síntesis de lipoproteínas.


(ACAT):

⚫ Regulación:

⚫ La ACAT 2 regula la absorción intestinal

del colesterol de la dieta.

⚫ Su actividad es regulada por el colesterol

proveniente de las LDL.

⚫ El colesterol esterificado formado puede:

⚫ A. depositarse como reserva para

esteroidogénesis;

⚫ B. incorporarse a lipoproteínas intestinales.

PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE

ÉSTERES DE COLESTEROL (PTEC):

⚫ Se sintetiza en el hígado y circula en el plasma

asociada a las HDL;

⚫ Interviene en el intercambio de ésteres de

colesterol de las HDL con los TAG de los Qm

o de las VLDL;

⚫ De allí, las relaciones inversas entre las

concentraciones plasmáticas de HDL y de TAG.

PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE

ÉSTERES DE COLESTEROL (PTEC):

⚫VLDL

CE

TG

CE

TG

Proteína de

transferencia de

ésteres de

colesterol (CETP)

HDL

CE: colesterol

esterificado

TG: triglicéridos

PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA

DE FOSFOLÍPIDOS:

⚫Se sintetiza en hígado y pulmón ;

⚫Es la fuente de lípidos para las

partículas en formación…

LIPOPROTEÍNLIPASA (LPL):

⚫ Es una glucoproteína anclada al endotelio capilar de tejidos extrahepáticos por

un heparinoide;

⚫ Hidroliza los TAG de Qm y VLDL en carbonos 1 y 3; además, tiene acción fosfolipásica sobre la

capa externa de la lipoproteína;

⚫ Es activada por la apo C2 e inducida por la insulina.

LIPOPROTEÍNLIPASA (LPL):

⚫TRIACILGLICÉRIDO

⚫2-MONOACILGLICÉRIDO

2 H2O

2 AGL

Lipoproteínlipasa

(Endotelio capilar)

VLDL

Qm

LIPASA HEPÁTICA (LH):

⚫ Es una glucoproteína sintetizada en las células

parenquimatosas del hígado, que luego es

trasladada al exterior y es también anclada al

endotelio capilar de manera semejante a la

LPL;

⚫ Su función es hidrolizar uniones acil-ésteres de

TAG; DAG, MAG y las uniones tioéster de los

acil-CoA; también es fosfolipásica;


⚫ Está implicada en:

⚫ Transformación de HDL2 en HDL3;

⚫ Eliminación de la circulación de los Qm remanentes y delas IDL; al hidrolizar los TAG facilitan el

desenmascaramiento de las apo E que llevanpermitiendo que las mismas sean reconocidas por susreceptores específicos;

⚫ Transformación de IDL en LDL.


⚫Regulación:

⚫ Su acción catalítica no requiere de la

acción activadora de Apo C2.

⚫ Es modulada por la concentración de HDL a

nivel alostérico y por estrógenos (reducen su

actividad) y andrógenos (aumentan su actividad)

a nivel genético.

LECITÍNCOLESTEROLACILTRANSFERASA

(LCAT):

⚫Es una glucoproteína;

se sintetiza en el hígado.

⚫Actúa en la superficie de las HDL

catalizando la transferencia del ácido

graso en posición 2 de la fosfatidilcolina al

colesterol libre, dando como productos:

lisolecitina y colesterol esterificado;


(LCAT):

⚫ COLESTEROL LIBRE + LECITINA

⚫ COLESTEROL ESTERIFICADO + LISOLECITINA

⚫ Ésta es la principal fuente de colesterol

esterificado en el plasma; la LCAT constituye un

factor esencial para la salida del colesterol de

los tejidos y su transporte al hígado.

LCAT


(LCAT):

⚫Regulación:

⚫ Su actividad está regulada por otras

apoproteínas: Apo A1, imprescindible para su

funcionamiento, mientras que Apo C2, C3 y D y

el exceso de Apo A2, la inhiben por

desplazamiento de la primera.

PARAOXONASAS:

⚫Son proteínas asociadas a las HDL que

hidrolizan los hidroxiperóxidos formados

durante la lipoperoxidación de las LDL;

⚫Son inducibles, especialmente si se

ingieren dietas ricas en ácidos grasos

insaturados;

⚫La vitamina E induce y aumenta

su actividad.

PAF ACETILHIDROLASA:

⚫Es una enzima asociada a las HDL y

presenta una actividad catalítica

semejante a la fosfolipasa A2;

⚫Los lípidos sustratos de esta enzima son

el PAF y los derivados oxidados

de lecitina;

⚫ Inactiva el PAF y los fragmentos

originados por oxidación de lípidos.

PAF ACETILHIDROLASA:

⚫No se modifica con la edad;

⚫Es modulada por su asociación a HDL;

⚫Los agentes mediadores de la inflamación

alteran la expresión de la proteína;

⚫Las diversas isoformas de la enzima

muestran distintas funciones catalíticas.

ESTRUCTURA DEL QUILOMICRÓN:

90%

TAG

5%col

2%: fosfolípidos

1%: proteínas

Apo B48

Quilomicrón

naciente

Lípidos

resintetizados

REG

FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN:

Célula intestinal:


⚫El ensamblaje de apolipoproteínas y

lípidos en los quilomicrones requiere

proteínas de transferencia, como la de

triacilglicéridos que incorporan la B48 en

el esqueleto lipídico de la lipoproteína.


⚫Los quilomicrones nacientes poseen

apo B48, apos: A1, 2 y 4 y carecen de

apo C y E, que recibirán de las HDL

una vez en sangre...


⚫Los quilomicrones nacientes son liberados

a los vasos linfáticos intestinales y de allí,

por circulación linfática llegarán al

conducto torácico donde pasarán a

sangre…

LINFA

METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN:

LPLHDL

CE

Qm

naciente Qm

maduro

Qm

remanente

Tejidos

extrahepáticos

Sangre:

LPL: lipoproteínlipasa

Al hígado

METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN:

HDL

C

Hígado:

Qmr

Lisosomas

Qmr

Receptor para

apo E

Sangre:

ESTRUCTURA DE LAS VLDL:

1

2

3

4

60%

TAG

20%

COL

15%

FL

5%

Pr

VLDL

Transporta principalmente TAG endógenos

METABOLISMO DE LAS VLDL:

Hígado

VLDL

naciente HDLVLDL

maduraC

E

Apo B100

E

C


LPLVLDL madura

IDL

LDL

HDL

C

E

E

C E

LCAT

A1

Endotelio capilar

Apo B100


⚫ Las VLDL son precursores básicos de las LDL.

Se han descrito básicamente dos subclases:

VLDL1 (60-400 Sf) y VLDL2 (20-60 Sf), la

primera de las cuales se caracteriza por tener

un alto contenido en lípidos.

METABOLISMO DE LAS IDL:

⚫ Las IDL pueden ser reconocidas por el hígado

y eliminadas de la circulación;

⚫ Algunas IDL pueden escapar de esta

eliminación y donar sus apo E y C,

triacilglicéridos y colesterol a los tejidos

convirtiéndose en partículas de mayor densidad.


⚫ La CETP (cholesterol ester tansfer protein o

proteína de transferencia de colesterol

esterificado) lleva ésteres del colesterol desde

las HDL a las lipoproteínas que contienen apo

B, desde donde son removidas del plasma junto

con la partícula lipoproteica, sea VLDL o LDL.


⚫ La CETP es importante también en la

transferencia de triacilglicéridos (TAG) desde

VLDL hacia HDL y LDL, y mediaría en el

proceso de producción de HDL y LDL ricas en

TAG que se observa en los sujetos

hipertrigliceridémicos.


⚫ El intercambio de ésteres del colesterol de las

LDL por TAG hace que estas LDL “ricas en

TAG” sean un buen sustrato para la lipasa

hepática (HL), la cual extrae TAG de las LDL

ricas en TAG y las transforma en partículas más

pequeñas y más densas, llamadas LDL

pequeñas y densas, con poder aterogénico.


⚫ Estas lipoproteínas pequeñas y densas están

relacionadas con la hiperTAG, en particular la

que se presenta en los síndromes de resistencia

a la insulina, como el síndrome metabólico o la

diabetes tipo 2.

METABOLISMO DE LAS LDL:

⚫ Las LDL son ricas en colesterol y ácidos grasos

insaturados que las hace susceptibles a la

peroxidación lipídica;

⚫ Sin embargo, están protegidas por antioxidantes

como el alfa-tocoferol;

⚫ Casi todos los tejidos tienen receptores para

apoE y B100; el reconocimiento y su

introducción en la células se lleva a cabo por

endocitosis mediada por receptor.

METABOLISMO DE LAS LDL:

ATEROGÉNESIS

FORMACIÓN DEL ENDOSOMA:

Degradación

lisosomal

CURLEndosoma

clatrina

LDL

Receptor

LDL

ESTRUCTURA DE LAS HDL:

HDL

1

2

3

4

HDL

40%

Proteínas

25%

Colesterol

30%

Fosfolípidos

5%

TAG

FUNCIONES DE LAS HDL:

⚫ 1. Son fuentes de apolipoproteínas;

⚫ 2. Captan colesterol sin esterificar;

⚫ 3. Esterifican colesterol;

⚫ 4. Realizan el transporte reverso

del colesterol.

METABOLISMO DE LAS HDL:

⚫ La síntesis de HDL puede realizarse por:

⚫ A. Síntesis de HDL nacientes por

hígado e intestino;

⚫ B. Exposición de apolipoproteínas de los

quilomicrones y VLDL a medida que son

hidrolizados por la LPL;

⚫ C. A partir de apo A1 libre, proveniente de

otras lipoproteínas circulantes.

⚫ Las HDL se sintetizan en hígado e intestino;

⚫ Las hepáticas son ricas en apo C; las intestinales en apo A1;

⚫ Se sintetizan como partículas nacientes discoidales…



⚫ Las HDL nacientes maduran acumulando

fosfolípidos y colesterol provenientes de las

células de revestimiento de los vasos

sanguíneos;

⚫ A medida que incorporan lípidos van tomando

forma globular para formar la HDL madura

(HDL3).

TRANSPORTE REVERSO DEL

COLESTEROL:

⚫ 1. El colesterol libre sale de las células periféricas hacia las HDL;

⚫ 2. se esterifica por la LCAT (lecitín-colesterol aciltransferasa);

⚫ 3. se forman las HDL 2(ricas en colesterol esterificado);

⚫ 4. el hígado y células esteroidogénicas fijan HDL 2 a través de un receptor (SR-B1);

⚫ 5. se descargan las HDL que han perdido lípidos.


(LCAT)

⚫COLESTEROL LIBRE + LECITINA

⚫COLESTEROL ESTERIFICADO +

LISOLECITINA

LCAT APO A 1


⚫ Las HDL pueden transportar colesterol desde

células cargadas de colesterol al hígado (por

ejemplo, reduciendo el colesterol celular del

espacio subendotelial, evitando el desarrollo de

células espumosas (macrófagos que captan

LDL oxidadas).


⚫ El transporte reverso del colesterol necesita un

movimiento direccional del colesterol desde las

células a las lipoproteínas;

⚫ Para ello, las células presentan una proteína

ABC-A1 que hidroliza ATP para mover el

colesterol de la lámina externa de la membrana

a la interna.

⚫ De allí, se incorpora a la HDL.


⚫ Dado que esta proteína es necesaria en todo el

cuerpo, se expresa de forma ubicua como una

proteína de PM 220 kDa.

⚫ Está presente en mayores cantidades en los

tejidos que están involucrados en el recambio

de lípidos como el hígado, el intestino delgado y

el tejido adiposo.


⚫ El transportador de casete de unión a ATP ABC-

A1 media el flujo de salida de colesterol y

fosfolípidos a las apolipoproteínas pobres en

lípidos (apo-A1 y apo E), que luego forman

lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes.

⚫ También media el transporte de lípidos entre

Golgi y la membrana celular .


ABC- A1

Transportador de casete de unión a ATP

ABC-A1


⚫Las HDL maduras pueden unirse a:

⚫Receptores hepáticos para apo E;

⚫Receptores SR-B1 (distribuidos en varios

tejidos, especialmente suprarrenal).


Colesterol

libre

Colesterol

esterificado

(CE)

LCAT

Hígado

Intestino

delgadoApo E

Apo CTejidos

periféricos

HDL 3 HDL 2

HDL discoide

naciente

Lipasa

hepática

Apo A1

VLDL

IDL

LDLTG

CE

HDL 3

CEReceptores:

Apo E

SR-B1

ABC-A1


⚫Las HDL proporcionan el colesterolnecesario para restituir el anclaje amembranas de la óxido nítrico sintetasa;

⚫Ceden colesterol por ensamblaje, porinteracción con un receptor de lasuperficie celular;

⚫Se disocian de la membrana comoremanentes sin incorporarse al interior dela célula.

LIPOPROTEÍNA a (Lp a):

⚫ La lipoproteína a es semejante estructuralmente

a la LDL, salvo que que posee una

apolipoproteína a que está unida

covalentemente a la apo B100;

⚫ Esta apolipoproteína es parecida, a su vez, al

plasminógeno que cumple funciones en la lisis

de los coágulos.

LIPOPROTEÍNA a (Lp a)

Y RIESGO CORONARIO:

⚫ Altas concentraciones de lipoproteína a se

acompañan de un mayor riesgo de

enfermedad coronaria;

⚫ La lipo a disminuye la desintegración de los

coágulos de sangre que desencadenan los

ataques cardíacos, ya que compite con el

plasminógeno por la fijación a los activadores de

éste...

PAF acetilhidrolasa:

⚫ Es una enzima asociada a las HDL y presenta

una actividad catalítica similar a la fosfolipasa

A2;

⚫ Inactiva el PAF y los fragmentos originados por

oxidación de fosfolípidos.

ARTERIOESCLEROSIS:

⚫ La arterioesclerosis es un término genérico

que engloba el engrosamiento y la pérdida de

elasticidad de las paredes arteriales.

⚫ El patrón más frecuente e importante es la

ateroesclerosis…

ATEROESCLEROSIS:

⚫ La ateroesclerosis se

caracteriza por lesiones

de la íntima,

denominadas ateromas,

que sobresalen en las

luces vasculares y las

obstruyen, debilitan la

capa media subyacente y

pueden llegar a generar

graves complicaciones...

ATEROESCLEROSIS:

⚫ La ateroesclerosis

afecta principalmente

arterias elásticas (aorta,

carótidas e ilíacas) y las

arterias musculares de

gran y mediano calibre,

como coronarias y

poplíteas.

ATEROESCLEROSIS: su repercusión clínica

PIERNAS

AORTA RIÑÓN

CEREBRO

CORAZÓN

ATEROESCLEROSIS

INFARTO AGUDO DE

MIOCARDIO

Accidente

cerebrovascular

(ACV)

ANEURISMAS INSUFICIENCIA RENAL

ARTERIOPATÍA

PERIFÉRICA

GANGRENA

ATEROESCLEROSIS:

FLUJO

SANGUÍNEO

ENDOTELIO

LDL

MONOCITOS

MACRÓFAGOS

PLAQUETAS

PRINCIPALES FACTORES INVOLUCRADOS

ATEROESCLEROSIS:

⚫ La aterogénesis comienza con una alteración

funcional endotelial (disfunción endotelial);

⚫ Selectinas actúan como mediadoras de las

interacciones iniciales con macrófagos;

⚫ VCAM-1: asegura la adhesión de

monocitos y linfocitos T;

⚫MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos

estimula el depósito de células en la íntima,

acrecentado por la MMP-9 monocitaria;

⚫

ATEROESCLEROSIS:

⚫ Hay menor producción de óxido nítrico

(vasoconstricción);

⚫La expresión endotelial de moléculas de

adhesión está favorecida por los factores

de riesgo cardiovascular;

⚫ La activación del sistema renina-angiotensina-

aldosterona aumenta la expresión de

VCAM-1 y MCP-1.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROESCLEROSIS:

⚫1. Ante una lesión endotelial, los

monocitos de adhieren a las células

endoteliales y se dirigen a la íntima donde

se transforman en macrófagos.

endotelio

monocito

macrófagoÍntima arterial


⚫ 2. Ante una hipercolesterolemia, el exceso de

LDL es fagocitado por los macrófagos y

oxidado por la presencia de radicales libres.

⚫

⚫ 3.

⚫ Los macrófagos se transforman, así, en

células espumosas.


LDL

OXIDACIÓN

⚫ INTERNALIZACIÓN

QUIMIOTAXIS DE

MONOCITOS

MACRÓFAGOCÉLULA

ESPUMOSA


⚫ MACRÓFAGOS:

⚫ LDL levemente LDL altamente

oxidada oxidada

⚫ Receptor depurador

(scavenger)

⚫ Células espumosas


⚫ Se describió inicialmente en macrófagosun receptor alternativo para lDL;

⚫ Se denominan depuradores por su amplia diversidad de unión a ligandos;

⚫ Los más importantes son los de clase A, cuyosligandos son: las LDL oxidadas, LDL acetiladasy los productos de glicación avanzada…


⚫ Los receptores depuradores son inespecíficos,

no regulados y captan a las LDL modificadas

(oxidadas).

⚫ Por su parte, los receptores de alta afinidad

para las LDL se inhiben cuando la célula cuenta

con colesterol suficiente.


⚫ 4. Las células espumosas se acumulan y liberan

factores de crecimiento y citoquinas que

estimulan la migración de células del músculo

liso, desde la capa media hacia la íntima.


⚫ 5. Allí proliferan, producen fibras colágenas y

captan lípidos transformándose en nuevas

células espumosas que perpetúan el proceso.


LDL oxidadas, Radicales libres

DAÑO ENDOTELIAL

VASOCONSTRICCIÓN LOCAL

CÉLULAS

ESPUMOSAS

Flujo

turbulento

CASO CLINICO:

⚫ Vanesa tiene 34 años de edad, es obesa, fuma

un atado de cigarrillos por día, trabaja en una

oficina comercial 9 horas diarias y concurre al

consultorio de un médico clínico para un

examen de salud. En el examen físico: la

paciente pesa 84,500 kg; mide 1.62 mts; su IMC

(índice de masa corporal) es de: 32.25; su T.A.:

150/95 mmHg. En los exámenes de laboratorio:

colesterolemia: 242 mg/dl; HDL: 35 mg/dl; LDL:

165 mg/dl; triglicéridos: 220 mg/dl.

CUESTIONARIO:

⚫ 1. ¿Qué es un factor de riesgo cardiovascular?.Mencione 3 (tres) factores

que posea esta paciente;

⚫ 2. ¿Qué es el índice de masa corporal (IMC)?: ¿Cómo se calcula?;

⚫ 3. ¿Qué opina de los valores de triglicéridos, HDL y LDL de la paciente?. Justifique

relacionando con su metabolismo;

⚫ 4. ¿Qué alimentos proscribiría de su dieta y por qué?.

⚫METABOLISMO DE LÍPIDOS

COMPLEJOS

METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:

E

METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:

TESAURISMOSIS:

⚫Enfermedad de Gaucher:

Deficiencia de glucocerebrosidasa

⚫MUCHAS GRACIAS!!!

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