MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

Pólipos Serreados do Cólon e Reto

Dina Isabel Sousa Campos

M 2020

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ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Pólipos Serreados do Cólon e Reto

Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina

Submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Estudante: Dina Isabel Sousa Campos

Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina

Endereço eletrónico: up201403393@icbas.up.pt

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto

Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto

Orientador: Ricardo Jorge Marcos-Pinto, MD PhD

Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto

(ICBAS-UP)

Médico Assistente Hospitalar de Gastrenterologia no Centro Hospitalar do Porto

Investigador Afiliado ao grupo de investigação em Imunologia, Cancro e Glicomedicina do Instituto de

Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto / Instituto de Investigação e Inovação em

Saúde (IPATIMUP/i3S)

Membro do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Oncologia Gastrointestinal no Centro de

Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde (CINTESIS)

Coorientador: Tiago André Pereira Guedes, MD

Médico Interno de Formação Específica em Gastrenterologia no Centro Hospitalar do Porto

Junho 2020

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Pólipos Serreados do Cólon e Reto

Estudante:

Orientador:

Coorientador:

Junho 2020

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Resumo

Caraterizados por uma morfologia glandular em dentes de serra, os pólipos serreados (PS)

colorretais eram previamente considerados como proliferações benignas desprovidas de potencial

maligno. Contudo, estes são parte de uma via carcinogénica, distinta da via convencional adenoma-

carcinoma, designada de “via serreada”.

Trabalhos recentes na área descrevem as categorias e caraterísticas moleculares de PS, a sua

deteção endoscópica e estratificação de risco. A Organização Mundial de Saúde propõe subdividir os

PS às categorias de pólipos hiperplásicos (PH), adenomas serreados tradicionais (AST) e lesões

serreadas sésseis (LSS), das quais os AST e as LSS são precursores de carcinoma colorretal (CCR). LSS

com displasia representam o PS de maior significado clínico.

A sequência pólipo serreado-carcinoma é baseada no mecanismo de mutação genética do

BRAF e expressão epigenética definida como hipermetilação de ilhas CpG em regiões promotoras de

genes. Esta hipermetilação pode levar a silenciamento de genes, como por exemplo o gene mutation

mismatch repair, MLH1, resultando na aceleração do desenvolvimento de displasia citológica e

progressão para CCR com instabilidade de microssatélites.

A avaliação de PS representa um desafio para patologistas devido à ausência de critérios

inequívocos e consequente diferente interpretação. A taxa de deteção dos mesmos é também sabida

como dependente do endoscopista. Entre outros, a distinção endoscópica entre LSS e PH permanece

um problema. De facto, devido a variações na identificação, classificação e taxas de deteção, a

prevalência de PS difere entre estudos. Além disso, a falha na identificação/distinção de PS pode

resultar em vigilância inadequada e consequentemente aumento do risco de CCR de intervalo.

Se presentes em número e tamanho suficiente, os PS podem cumprir os critérios de síndrome

de polipose serreada (SPS). As guidelines atuais aconselham colonoscopia de vigilância anual/bianual

em doentes com SPS.

Indivíduos com PS, particularmente LSS e AST, têm um risco aumentado de neoplasia avançada

síncrona e metácrona. Existe controvérsia no que toca à vigilância de lesões da classe serreada, mas

cautela é necessária na atribuição dos intervalos de vigilância, especialmente à luz das preocupações

relativamente a deteção e resseção incompleta.

O presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão bibliográfica sobre este tópico,

procurando reunir a informação mais atual e pertinente e sumarizando o estado da arte deste tipo de

pólipos.

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Palavras-chave:

Pólipos do Cólon; Pólipos Serreados; Lesões serreadas; Polipose Serreada; Colonoscopia; Neoplasia

colorretal

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Abstract

Characterized by a saw-tooth glandular profile, colorectal serrated polyps, had previously been

regarded as benign proliferations devoid of malignant potential. However, these are part of a

carcinogenetic pathway, different from the conventional adenoma-carcinoma pathway, referred to as

the “serrated pathway”.

Recent studies in the area describe categories and molecular features of serrated polyps, as

well as endoscopic detection and risk assessment. The World Health Organization propose subdivide

serrated polyps to categories of hyperplastic polyps, traditional serrated adenomas, and sessile

serrated lesions, of wich TSA and SSL are precursors to colorectal cancer. Sessile serrated lesions with

dysplasia represent the most clinically significant serrated polyp.

The serrated polyp-carcinoma sequence is based on a mechanism of genetic mutation of the

BRAF and epigenetic gene defined as hypermethylation of CpG islands in gene promoter regions. This

hypermethylation can lead to silencing of genes, such as the mutation mismatch repair gene MLH1,

leading to acceleration of development of cytological dysplasia and progression to CRC with

microsatellite instability (MSI).

Serrated polyps evaluation represents a challenge for pathologists for lacking of univocal

criteria that leads to different interpretation. Detection rates of SSP are also known to be endoscopist-

dependent. Among others, endoscopic discrimination between SSP and HP remains a problem. Indeed,

because of variations in identification, classification and detection rates, the prevalence of serrated

polyps differs in reports. Moreover, failure to identify/discern serrated polyps may result in inadequate

surveillance and hence increasing the risk of interval CRC.

If present in suficiente numbers and size, serrated polyps can meet the criteria for Serrated

Polyposis Syndrome. Current guidelines advise anual/bianual surveillance colonoscopy in patients with

SPS.

Individuals with serrated polyps, particularly SSL and TSA, have an increased risk of synchronous

and metachronous advanced neoplasia. There is controversy over surveillance of serrated-class lesions,

but attention is required in assignment of surveillance interval, especially in light of concerns regarding

incomplete detection and resection.

The present work aims to conduct a literature review about this topic, seeking to bring the most

recent and relevant information and summarizing the state-of-the-art of this type of polyps.

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Keywords:

Colonic Polyps; Serrated Polyps; Serrated Lesions; Serrated Polyposis; Colonoscopy; Colorectal

neoplasms

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Lista de Abreviaturas

AC - adenoma convencional APC - adenomatous polyposis coli ARN - ácido ribonucleico ASGE - sociedade americana de endoscopia gastrointestinal AST - adenomas serreados tradicionais CCR - cancro colorretal CIMP - CpG Island methylator phenotype DAG - displasia de alto grau DSE - disseção submucosa endoscópica EMR - resseção mucosa endoscópica ESGE - sociedade europeia de endoscopia gastrointestinal FIT - teste imunohistoquímico FUSE - full-spectrum endoscopy JNET - Japan NBI Expert Team LSS - lesões serreadas sésseis LSS-D - lesões serreadas sésseis com displasia MAP - mitogen-activated protein MGMT - O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase Mm - milímetros MMR - mismatch repair MSI - instabilidade de microssatélites MSS - estabilidade de microssatélites NBI - narrow-band imaging NICE - NBI internacional colorectal endoscopic OMS - organização mundial de saúde PH - pólipos hiperplásicos PHMV - pólipos hiperplásicos microvesiculares PHRCC - pólipos hiperplásicos ricos em células caliciformes PS - pólipos serreados PSOF - pesquisa de sangue oculto nas fezes PSP - pólipos serreados proximais SPS - síndrome de polipose serreada TDA - taxa de deteção de adenomas Vs - versus WASP - Workgroup on Serrated Polyps and Polyposis

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Índice

Resumo ............................................................................................................................................... i

Abstract ..............................................................................................................................................iii

Lista de Abreviaturas ......................................................................................................................... v

Lista de Tabelas ................................................................................................................................. vii

Lista de Figuras ................................................................................................................................ viii

Introdução ......................................................................................................................................... 1

Objetivos ............................................................................................................................................ 3

Metodologia ....................................................................................................................................... 4

Desenvolvimento ............................................................................................................................... 5

Classificação e terminologia de pólipos serreados ...................................................................... 5

Interpretação da patologia e reclassificação de pólipos serreados ............................................ 6

Epidemiologia .............................................................................................................................. 7

Caraterísticas moleculares da via serreada ................................................................................. 8

Síndrome de polipose serreada ................................................................................................. 10

Fatores de risco ......................................................................................................................... 11

Fatores de risco não modificáveis ................................................................................ 11

Fatores de risco modificáveis ....................................................................................... 12

Caraterísticas clínicas e aparência endoscópica de pólipos serreados ..................................... 12

Diagnóstico ................................................................................................................................ 14

Métodos de deteção não endoscópicos ....................................................................... 14

Deteção endoscópica .................................................................................................... 15

Exérese Endoscópica ................................................................................................................. 18

Risco de neoplasia síncrona e metácrona ................................................................................. 20

Estratégias de vigilância ............................................................................................................ 23

Perspetivas Futuras .......................................................................................................................... 25

Conclusão ......................................................................................................................................... 26

Apêndice .......................................................................................................................................... 28

Referências Bibliográficas ................................................................................................................ 37

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Lista de Tabelas

Tabela I. Categorias morfológicas e caraterísticas de pólipos serreados colorretais.……………………….28

viii

Lista de Figuras

Figura 1. Vias moleculares de progressão maligna propostas em pólipos BRAF e KRAS mutados…………29

Figura 2. Classificação WASP (Workgroup on Serrated Polyps and Polyposis classification) para diagnóstico de PH, LSS e adenomas, baseada na classificação de NICE (Narrow Band Imaging International Colorectal Endoscopic)………………………………………………………………………………………………….30

Figura 3. Aparência endoscópica representativa de lesões serreadas do colorreto. (a) Pólipo Hiperplásico; (b) Lesão serreada séssil; (c) Lesão serreada séssil com displasia; (d) Adenoma serreado tradicional…………………………………………………………………………………………………………………………………………31

Figura 4. Imagens endoscópicas representando as principais caraterísticas morfológicas de LSS. Todas estão localizadas proximalmente ao ângulo esplénico. (a) Lesão séssil típica com uma capa mucosa, forma de cúpula e bordos indefinidos. (b) O muco cora de vermelho sobre NBI. (c) LSS no ângulo esplénico rodeado por um aro de detritos e obscurecendo o trajeto da veia submucosa. (d) A mesma lesão vista em 5c em NBI. (e) Lesão tipo O-IIb do cólon ascendente, exibindo uma superfície em forma de nuvem. (f) A mesma lesão vista em 5e em NBI. (g) LSS plana no cólon transverso distal identificada somente por uma subtil saliência nodular da superfície da mucosa. (h) A mesma lesão vista em 5g em NBI…………………………………………………………………………………………………………………………………………………….32

Figura 5. LSS com displasia. (a,b) Endoscopia convencional. (a) Endoscopia convencional revelou lesão plana com 20mm de diâmetro coberta com uma capa de muco no cólon transverso. (b) Após lavagem da lesão alvo para remoção do muco pode ver-se claramente uma lesão plana elevada com dupla elevação. (c,d) Imagens com utilização de NBI com magnificação. (c) Visualização de pontos escuros dentro das criptas na parte plana da lesão. (d) Vasos e superfície com padrão irregular podem ser vistos na parte elevada da dupla elevação. (e,f) Cromoendoscopia com magnificação com uso de coloração cristal violeta. (e) Padrão de cripta tipo II O na parte plana da lesão. (f) Padrão de cripta tipo VI consistente com áreas com criptas irregulares pode ser observada na área duplamente elevada. A lesão foi definida endoscopicamente como LSS com displasia citológica……………………………………………………..33

Figura 6. LSS do cólon ascendente. (a) Imagem de colonoscopia convencional com identificação da lesão (setas). A lesão tem 12mm de diâmetro e está coberta com uma capa de muco. (b) Imagem de cromoendoscopia após pulverização do corante índigo carmim. Os limites da lesão podem ser vistos mais claramente………………………………………………………………………………………………………………………………..34

Figura 7. Imagens endoscópicas de LSS com 10mm localizada no orifício apendicial, ressecada em bloco com resseção mucosa endoscópica com imersão em água. A) LSS submersa em água com setas a demonstrar os bordos da lesão. B) Alça circulando a lesão, que “flutua” debaixo de água. C) Vista de polipectomia submersa em água após resseção…………………………………………………………………………………35

Figura 8. Recomendações de vigilância após remoção completa de pólipos serreados……………………….36

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Introdução

O racional do plano de rastreio do cancro colorretal (CCR) assenta na deteção e remoção de

lesões pré-malignas. Enquanto que o adenoma convencional (AC) é amplamente reconhecido como

uma destas lesões, servindo de base aos esquemas de vigilância após polipectomia, até há cerca de

uma década os pólipos serreados (PS) eram, na maioria das vezes, interpretados como pólipos

hiperplásicos (PH) sem capacidade de malignização.

A transformação neoplásica que afeta o epitélio do cólon é caraterizada por duas vias distintas:

a via convencional/adenomatosa e a via alternativa/serreada. Sabe-se atualmente que cerca de 20-

25% dos cancros esporádicos colorretais se desenvolvem pela via serreada da carcinogénese (1) e que

esta via está entre as principais causas de cancros colorretais de intervalo e neoplasia colorretal

avançada síncrona e metácrona (2, 3).

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) os PS colorretais, descritos pela

primeira vez em 1996, representam um grupo heterogéneo de lesões caraterizadas morfologicamente

por uma arquitetura histológica serreada (4) englobando os pólipos hiperplásicos (PH), as lesões

serreadas sésseis (LSS) e os adenomas serreados tradicionais (AST).

De entre as lesões serreadas do cólon os PH correspondem ao subtipo mais frequente e a

maioria dos mesmos parece ter um curso indolente, não apresentando potencial de malignidade,

devendo estes seres distinguidos de LSS pré-malignas (5). A distinção entre estes dois tipos de PS é

desafiante devido à sobreposição morfológica e problemas com a reprodutibilidade interobservador,

reportada como baixa a moderada (6, 7). Apesar da elevada prevalência dos PH, as LSS são, no geral,

caraterizadas por um maior tamanho, localização ao cólon proximal, bem como uma aparência

endoscópica distinta quando comparadas com PH. Já o AST é o subtipo menos comum,

carateristicamente com morfologia polipóide e localizados tipicamente no colo-reto distal (8).

As LSS e os AST são ambas consideradas lesões precursoras de CCR, sendo que as LSS têm sido

reconhecidas como as principais responsáveis pelas neoplasias com origem na via serreada, através de

um estadio de displasia citológica (5).

Um diagnóstico preciso dos PS é crucial para uma melhor compreensão do comportamento

biológico das diferentes entidades, das suas caraterísticas moleculares e para uma melhor definição de

risco de progressão neoplásica.

O facto de se tratar de um tema de interesse público, com critérios de classificação atualizados

recentemente e caraterísticas moleculares distintas, bem como do seu impacto numa das neoplasias

2

mais prevalentes a nível mundial tornam esta revisão bibliográfica bastante pertinente na medicina

contemporânea.

3

Objetivos

O presente trabalho tem como objetivo a revisão da bibliografia existente sobre o tema, com

posterior seleção da informação mais atual e pertinente, tendo em vista a sumarização do

conhecimento existente à data. Proceder à revisão dos novos critérios de classificação da OMS e

previsão do impacto da aplicação dos mesmos na prática clínica, revisão da epidemiologia, discussão

dos principais mecanismos moleculares que caracterizam a via serreada da carcinogénese, breve

análise da síndrome de polipose serreada, tendo mais uma vez por base os critérios de classificação

recentemente atualizados, descrição das principais caraterísticas clínicas e apresentação endoscópica

dos diferentes subtipos, métodos de deteção e exérese endoscópica disponíveis, avaliação do risco de

neoplasia síncrona e metácrona e finalmente, análise das recomendações de vigilância.

4

Metodologia

A metodologia deste trabalho foi constituída pela seleção e análise crítica de artigos de

investigação e de revisões bibliográficas sobre o tema, compreendendo um período de cerca de 10

anos, desde o ano de 2010 a 2019, pesquisados com recurso a bases de dados online Medline-Pubmed,

recorrendo às palavras-chave (MeSH do Index Medicus) seguintes: “Colonic Polyps”; “Serrated Polyps”;

“Serrated Lesions”; “Serrated Polyposis”; “Colonoscopy”; “Colorectal neoplasms”. Cada palavra-chave

foi posteriormente emparelhada com termos relacionados com pólipos serreados (sessile serrated

adenoma, sessile serrated polyp, sessile serrated adenoma/polyp, SSA, SSP, SSA/SSP, hyperplastic polyp,

traditional serrated adenoma, serrated colorectal polyps, serrated pathway, serrated polyposis

syndrome), com consulta das publicações consideradas de interesse.

Na seleção foram analisados títulos e abstracts, autores, revista/jornal em que foram

publicados e ano da publicação tendo sido selecionados artigos no idioma inglês e português, sendo

privilegiados os mais frequentemente citados e os mais recentes. Sempre que apropriado, as

referências listadas nos artigos selecionados foram consultadas e analisadas individualmente tendo

como objetivo a identificação de estudos adicionais. Ainda, quando alguma citação tinha potencial

interesse a totalidade do artigo foi revista. Foram excluídos artigos noutros idiomas, artigos duplicados,

título ou abstract não relacionados com o tema, artigos inacessíveis, artigos prévios ao ano de 2010 ou

que abordassem doenças específicas não mencionadas no trabalho (como por exemplo artigos de

lesões serreadas acerca da doença inflamatória intestinal). Assim, aplicando os critérios de exclusão

mencionados, foram incluídas 156 referências.

Durante a redação do trabalho, foi usado o programa EndNote®, para organização das

referências bibliográficas.

5

Desenvolvimento

Classificação e terminologia de pólipos serreados

Nos dias de hoje encontram-se descritos pelo menos 3 subtipos de PS (9-11). A evolutiva e

constante reestruturação dos critérios da OMS com introdução de novos conceitos, faz com que a

literatura existente tenha de ser interpretada de acordo, por forma a compreender as distribuições

reportadas e o seu impacto clínico (8).

Relativamente aos Pólipos Hiperplásicos (PH), encontram-se atualmente descritos 2 subtipos.

Os Pólipos Hiperplásicos Microvesiculares (PHMV), subtipo mais frequente, ocorrem

predominantemente no cólon distal (10-15% no cólon transverso e direito) (9, 12) e os Pólipos

Hiperplásicos Ricos em Células Caliciformes (PHRCC), também mais abundantes no cólon esquerdo e

de tamanho tipicamente muito pequeno (

6

formas de atipia citológica (13). Estão descritos 3 padrões morfológicos de displasia: o tipo

adenomatoso/intestinal, o tipo serreado e a displasia de mínimo desvio (16, 17). Embora a generalidade

das LSS-D possuam um padrão indefinido de displasia, ou seja, não preenchem os requisitos de nenhum

dos tipos acima mencionados, este grupo é unido por uma taxa de perda de expressão de MLH1 que

ronda os 83% (17). O estudo imunohistoquímico do MLH1 é um teste auxiliar para suportar o diagnóstico

de displasia, já que a perda de expressão desta proteína numa área displásica indica uma lesão que

adquiriu um fenótipo de instabilidade de microssatélite e está em alto risco de progressão rápida para

carcinoma invasivo (13). No entanto, não deve ser pedido por rotina, já que, no caso de LSS com displasia

arquitetural e citológica inequívoca não irá alterar o diagnóstico final e nalguns desses casos o normal

padrão de coloração poderia ser mantido (17).

A origem dos Adenomas Serreados Tradicionais (AST) é incerta, enquanto que alguns surgem

de novo, muitos parecem advir de pólipos percursores, em particular LSS e PHMV (18). Devido à sua

variável morfologia e evolução com o crescimento, é difícil definir critérios de diagnóstico restritos. O

padrão de serração é possivelmente o traço mais distintivo, sendo útil na diferenciação entre AST e

adenomas tubulovilosos idênticos (18). Além do crescimento protuberante ou viliforme, este tipo de

pólipos pode ainda apresentar um padrão de crescimento achatado, sendo estes tipicamente proximais

com mutação BRAF e tendo uma LSS como precursor. Estudos afirmam que a morfologia plana vs

protuberante é presumivelmente resultado da localização e não um fator intrínseco dos AST, indo de

acordo com o facto de LSS distais também poderem ser protuberantes (18). A caraterística histológica

típica dos AST é o desenvolvimento de focos de criptas ectópicas. Observados sobretudo em lesões

distais de grandes dimensões (18), estes focos desenvolvem-se fora do nicho de stem cells da base da

cripta e contêm células ativamente proliferativas com expressão epitelial aberrante de GREM1,

“mesenchymal bone morphogenetic protein antagonista”. Esta expressão aberrante irá romper o

gradiente morfogénico intestinal homeostático, com proliferação e acumulação de mutações

somáticas e consequente capacidade de início de desenvolvimento de neoplasia intestinal (19).

O Adenoma Serreado Não Classificado foi um subtipo criado com intuito de integrar lesões

serreadas displásicas que não se enquadram como AST, LSS-D ou AC (13).

Interpretação da patologia e reclassificação de pólipos serreados

Em razão de variações na classificação e taxas de deteção, a prevalência de PS difere na

literatura. Diversos estudos têm avaliado a reprodutibilidade do diagnóstico histológico de lesões

serreadas e concluído que esta melhora quando são aplicados critérios de diagnóstico standardizados,

7

ainda que se mantenha imperfeita, especialmente no que toca à distinção entre PH e LSS que ainda

carece de subjetividade individual (20, 21). A concordância interobservador no diagnóstico de LSS vs PH é

baixa. Além disso, informação acerca da localização anatómica do pólipo influencia, por vezes, na

distinção entre os diferentes tipos de PS (15).

Com a divulgação da classificação de 2010 pela OMS, cerca de 8-19% dos PH foram

reclassificados como LSS (22-24). A localização e tamanho do pólipo foram fatores preditores

independentes desta classificação (22-24), assim como a idade (>65 anos), a técnica de polipectomia

utilizada (provavelmente devido ao tamanho do pólipo excisado), e a presença de adenomas avançados

concomitantes, definidos como adenomas ≥ 10 mm de tamanho ou com histologia vilosa ou

tubulovilosa e/ou displasia de alto grau (6, 22). Quando eram considerados apenas PH com dimensões >5

mm ou >10 mm, aproximadamente 28% e 16% dos pólipos foram reclassificados, respetivamente,

como LSS (25, 26). Previamente à atualização dos critérios da OMS em 2019, Bettington et al, baseando-

se num consenso publicado por um painel de conceituados gastroenterologistas e patologistas,

previram que a aplicação da regra de 1 cripta, ou seja, 1 cripta com alterações típicas de LSS ser

suficiente para o diagnóstico, resultaria num aumento de cerca de 7% na fração de pólipos serreados

classificados como LSS. (27) Além de um provável aumento na sensibilidade da deteção destas lesões, os

novos critérios permitirão uma melhor concordância interobservador, que poderá ainda ser

aprimorada com um treino adequado (28) e técnicas endoscópicas aperfeiçoadas com adequada

preservação da peça histológica para um correto diagnóstico (22).

Epidemiologia

Os resultados publicados na literatura são altamente variáveis, dada a evolução dos critérios

de diagnóstico, classificação histológica e variações nas taxas de deteção e nas práticas de resseção

entre endoscopistas. Sendo particularmente difícil retirar ilações nos estudos que agrupam todas as

categorias de PS, muitos autores e grupos têm contornado estas limitações utilizando surrogate

definitions, nomeadamente lesões de grandes dimensões e/ou de localização proximal, como forma de

destacar PS clinicamente significativos (8). Todavia, estes critérios não serão particularmente sensíveis

nem específicos já que, por exemplo, LSS ou LSS-D são geralmente inferiores a 10mm e até 25% das LSS

localizam-se no cólon distal, assim como a maioria dos AST (5, 29). Além disso, PH de presumível baixo

risco existem também no cólon direito em número significativo (6).

8

Ainda, muitos PH distais obviamente diminutos não são removidos durante a colonoscopia,

dada a ausência de potencial maligno, afetando a prevalência estimada de PH e consequentemente de

PS em dados de colonoscopia e patologia (8).

No que diz respeito à prevalência baseada em dados endoscópicos, no geral, os PS contabilizam

cerca de 11%-53% (nomeadamente LSS 1%-13% e AST 0,1-1,9%) de todos os pólipos detetados na

colonoscopia em populações rastreadas (30). No caso de populações não selecionadas (isto é, doentes

em rastreio ou sintomáticos), os PS contabilizam 40% de todos os pólipos, as LSS 9% e AST

9

MLH1, resulta em erros do “mismatch repair” (MMR) e rápida acumulação de mutações manifestada

como instabilidade de microssatélites (MSI)(38).

As neoplasias com mutação BRAF têm origem em dois tipos de PS. O mais comum é a LSS que

apesar de manifestar alterações no BRAF e CIMP em graus variados, não apresenta silenciamento do

MLH1 ou MSI. É aquando do desenvolvimento de displasia citológica, com progressão a LSS-D que

poderá ocorrer o silenciamento de MLH1 e desenvolvimento de MSI (38). A altura em que o promotor

de MLH1 se torna suficientemente mutado para o silenciamento do gene poderá não ser um processo

aleatório, já que diversos estudos associaram polimorfismos específicos neste promotor com a

ocorrência de silenciamento induzido por metilação, como é o caso do polimorfismo MLH1-93AA (38).

Aproximadamente 75% das LSS-D possuem MSI, resultante desta hipermetilação específica (BRAF

mutado com MSI). Por razões desconhecidas, em 25% não há silenciamento MLH1 (BRAF mutado com

estabilidade de microssatélites (MSS)) (17). O segundo tipo é o AST. Neste, a mutação BRAF está presente

em 67% dos casos e a maioria são CIMP, sendo que, apesar do seu potencial maligno elevado o

silenciamento de MLH1 é extremamente raro, tornando-o uma fonte de carcinoma BRAF mutado com

MSS (38). Hipermetilação do gene supressor tumoral CDKN2A (que codifica a proteína P16) ocorre mais

frequentemente em AST do que em LSS. Na maioria dos AST BRAF mutados a expressão de P16 é

perdida abruptamente em áreas de displasia e/ou carcinoma. Desta forma, o silenciamento do CDKN2A

parece ser um passo crítico para a progressão maligna de AST com mutação BRAF (18).

Além dos dois subtipos moleculares de CCR com origem na via serreada, particularmente em

mutações BRAF (CCR BRAF mutado com MSI e CCR BRAF mutado com MSS), já mencionados, existe

ainda um terceiro tipo que, dada a raridade do seu percursor, o AST, terão pouca expressão dentro dos

CCR com origem na via serreada, trata-se do CCR KRAS mutado com MSS (37, 39, 40).

A progressão para malignidade dos PS está associada com a ativação da via de sinalização WNT.

O desenvolvimento dos AC também envolve ativação desta via, que é frequentemente um passo

precoce da carcinogénese. Mutações truncadas no gene APC são encontradas em mais de 90% dos

adenomas. Em contraste, mutações APC similares apenas se verificam em cerca de 10-15% das LSS-D e

36% dos AST, sugerindo que outros mecanismos de ativação desta via são comuns na neoplasia

serreada (1).

Cancros da via serreada estão associados a mortalidade elevada e são considerados agressivos

(41). MSI é geralmente um marcador molecular de prognóstico favorável e associado a menor frequência

de doença em estadios avançados (38, 42). Cancros MSS, com origem em AST ou LSS estão associados a

pior prognóstico (43). Diversos estudos reportaram que este subtipo de CCR, BRAF mutado com MSS,

10

apresenta maior mortalidade em relação aos cancros BRAF mutado com MSI e KRAS mutado com MSS

(37). O melhor prognóstico associado ao subtipo BRAF mutado com MSI pode estar relacionado com o

aumento da resposta imune em tumores com MSI (44).

A caraterização de marcadores moleculares específicos para cada subtipo de PS poderá ser útil

na distinção de PS com e sem potencial maligno, dada a heterogeneidade das lesões serreadas e a

presença de caraterísticas morfológicas comuns aos diferentes subtipos. Recentemente, Rickelt et al

avaliaram a expressão de Agrina, proteína da matriz extracelular, na muscular da mucosa dos diferentes

pólipos bem como da mucosa cólica normal, através de estudo imunohistoquímico, e concluíram que

a Agrina representa um novo biomarcador, com alta especificidade (97,1%) e sensibilidade (98,9%),

para distinguir LSS de PH, AST e adenomas tubulares (45). Este marcador permitirá um diagnóstico mais

preciso de LSS e auxiliar nos casos de difícil diagnóstico morfológico. Um outro estudo recente definiu

um painel de 7 genes (CRYBA2, FSCN1, MUC6, SEMG1, TRNP1, ZIC2 e ZIC5), por sequenciação de ARN,

que além de diferenciar LSS de PH (sensibilidade 89,2% e especificidade 88,4%) poderá ser usado como

biomarcador preditivo de desenvolvimento de novas LSS no futuro (46).

Síndrome de polipose serreada

A síndrome de polipose serreada (SPS) é caraterizada por múltiplos PS ao longo do colo-reto e

por risco aumentado de CCR (47). Os critérios atualizados da OMS para SPS incluem: a) pelo menos 5

lesões serreadas ou pólipos proximais ao reto, todos com ≥ 5mm, sendo que pelo menos 2 devem ter

≥10mm e/ou b) mais de 20 lesões serreadas ou pólipos de qualquer tamanho distribuídos ao longo do

colo-reto, com pelo menos 5 proximais ao reto. (8) O antigo critério que considerava qualquer número

de PS proximais ao cólon sigmóide num indivíduo que tenha um familiar de primeiro grau com SPS foi

eliminado dos critérios mais recentes (8). Pouco se conhece acerca das alterações genéticas que

contribuem para o desenvolvimento de SPS. Uma pequena parte dos doentes com SPS apresenta

mutações no gene RNF43, regulador da via WNT, e considerado um gene de alto risco para o

desenvolvimento de múltiplos pólipos serreados, no entanto, a maioria dos casos de SPS não estão

associados com nenhuma variante genética específica (48).

Estima-se que cerca de 1 em cada 111 indivíduos (0,9%) que realizam colonoscopia na

sequência de um teste de sangue oculto imunoquímico positivo, em contexto de um programa de

rastreio organizado de CCR, recebam o diagnóstico de SPS (49). É importante sublinhar que qualquer

subtipo de PS é incluído na contagem de pólipos final e que esta é cumulativa entre as várias

colonoscopias (47). Doentes com SPS são tipicamente diagnosticados entre os 40 e os 60 anos de idade,

11

sem diferenças significativas entre os sexos (50, 51). Estudos de doentes com SPS relatam um risco global

de cancro variável entre 15-30%, embora este risco varie com a idade do doente, a carga e fenótipo

dos pólipos, bem como a presença de caraterísticas de alto risco, nomeadamente histologia de LSS,

localização proximal ou a presença de displasia de alto grau (51, 52). Ainda que o risco de CCR em parentes

de primeiro grau seja cerca de 5 vezes superior o da população geral e uma proporção significativa de

doentes com SPS reportem história familiar de CCR, poucos apresentam familiares de primeiro grau

com SPS (51, 53). Não estão reportadas associações com polipose gastrointestinal extracólica ou outras

neoplasias extracólicas (50, 54).

A carga de pólipos, termo que se refere geralmente ao número, tamanho e caraterísticas dos

pólipos, é o principal fator para considerar se a doença é ou não abordável endoscopicamente (55). Em

2 estudos coorte de doentes com SPS, no total 296 e 434 doentes, cerca de 26,6% e 23,6% dos doentes,

respetivamente, foram encaminhados para cirurgia. Nos restantes o controlo endoscópico foi

alcançado em mais de 90% dos doentes, com uma média de 2 procedimentos em menos de 12 meses

(51, 52). Outras indicações para tratamento cirúrgico serão cancro, à apresentação ou durante a vigilância,

ou pólipos irressecáveis (56).

Aquando do diagnóstico deve ser considerada a referenciação a um centro especializado, visto

estar demonstrado que uma correta gestão endoscópica reduz o risco de desenvolver CCR (risco

cumulativo de CCR de 1,9% em 5 anos) (51). A centralização de indivíduos e famílias nestes centros

permitirá ainda uma vigilância apropriada, identificação de familiares que devem também ser sujeitos

a vigilância bem como facilitar a investigação da SPS.

Fatores de risco

Fatores de risco não modificáveis

Em contraste com o que se verifica em AC, idade avançada e sexo masculino não são fatores de

risco fortes para PS (57). Embora o risco seja superior em indivíduos com mais de 50 anos, este não

parece aumentar significativamente em idades além dos 50 anos (5, 47, 57). De facto, no grupo acima dos

50 anos de idade, não foi demonstrada associação significativa entre a idade e a prevalência LSS no

geral, confirmando que as LSS surgem geralmente em indivíduos de meia idade e têm um tempo de

latência relativamente longo (5). O risco de LSS parece ser equivalente em ambos os sexos (7, 58), com

alguns estudos a reportar uma ligeira predominância do sexo feminino para PS e LSS em particular (57).

Estudos realizados nos Estados Unidos da América e Europa apontam a raça branca como um fator de

risco para LSS quando comparada com a população asiática e negra (59-61), no entanto, a pequena

12

amostra de não brancos nestes estudos possivelmente limita o poder estatístico destas comparações.

Doentes com história familiar de CCR, especialmente se CCR com alterações genéticas da via serreada

(por exemplo, mutação BRAF) (57), ou com história pessoal de PS, e LSS especificamente, têm também

um risco aumentado de PS no futuro (62). Ainda, encontra-se claramente estabelecido que doentes com

SPS possuem predisposição hereditária e genética para desenvolver PS e neoplasias da via serreada (57).

Fatores de risco modificáveis

Existe uma forte associação entre consumo de tabaco e PS, e LSS em particular. Indivíduos

fumadores têm um risco aumentado (2,5 a 3 vezes) de PS (57, 61, 63-65) e quando se analisa o risco de LSS

este aumenta para 3,4 vezes (65) . É interessante notar que, embora LSS sejam predominantemente

encontradas no cólon proximal, o tabaco parece mais fortemente associado a PS distais, com resultados

discordantes em estudos de PS proximais, sendo o significado clínico deste fenómeno incerto (8, 57, 66).

Consumo de álcool moderado e pesado aumenta significativamente o risco de PS, em 19% e 60%,

respetivamente (65). Múltiplos estudos encontraram também uma associação entre o consumo de

álcool e LSS, sendo que maiores consumos estão modestamente associados com um risco aumentado

(1,1 a 1,8 vezes) quando comparado com indivíduos que não bebem álcool (65, 67). Existe ainda alguma

associação entre obesidade e PS (63, 68), no entanto, os resultados entre estudos são bastante díspares

com alguns autores a reportar inclusivamente associações nulas (65, 67). Desta forma, se existir realmente

um aumento de risco este será provavelmente modesto. Existe ainda evidência de uma associação

inversa entre a toma de aspirina e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e PS, com uma redução

de risco de 19-23%, sobretudo no que toca a lesões proximais, sugerindo um efeito quimio-protetor

em PS proximais (PSP), particularmente LSS (65). Em adição a outros fatores de risco, estudos individuais

reportaram associações entre PS pré-malignos e diabetes, nível socioeconómico elevado,

suplementação de folato e toma de cálcio (67-69). No entanto, dada a evidência limitada, estes achados

são considerados inconclusivos.

Caraterísticas clínicas e aparência endoscópica de pólipos serreados

De um ponto de vista histórico, os pólipos do cólon eram divididos principalmente em

adenomas e PH. Os adenomas eram considerados os únicos precursores de CCR enquanto os PH eram

considerados inócuos. As estratégias de diagnóstico endoscópico focaram-se na diferenciação entre os

AC e os PH. Múltiplas são as classificações capazes de diferenciar os pólipos adenomatosos dos não-

adenomatosos como as classificações de Kudo, NICE (“NBI internacional colorectal endoscopic”) e JNET

13

(“Japan NBI Expert Team”) (70-72). Com o reconhecimento recente das LSS como importantes

percussores de CCR, novas estratégias de diagnóstico ótico foram desenvolvidas com o objetivo de

corretamente identificar as LSS. O “Workgroup serrAted polypS and Polyposis” (WASP), combinou a

classificação NICE com caraterísticas endoscópicas típicas das LSS. A avaliação proposta consiste então

em primeiro lugar identificar pólipos tipo 1 ou 2 através da classificação de NICE, com avaliação

subsequente da presença de caraterísticas típicas de LSS (Figura 2). Estas incluem a presença de

superfície em forma de nuvem, bordos indistintos, forma irregular e presença de pontos escuros no

interior das criptas (representando provavelmente a dilatação das criptas, uma das caraterísticas

histológicas de LSS). A presença de pelo menos dois destes achados foi considerada suficiente para o

diagnóstico presuntivo de LSS, mostrando uma exatidão diagnóstica de 84% e um valor preditivo

negativo de 91% para lesões neoplásicas diminutas (73).

Endoscopicamente, PH tendem a ser de pequeno tamanho (

14

aproximadamente 25% de todos os pólipos com caraterísticas histológicas avançadas (como por

exemplo displasia de alto grau) apesar do seu pequeno tamanho (29).

Considerando o potencial de malignidade das LSS é necessário estabelecer caraterísticas

endoscópicas que ajudem na distinção de LSS com e sem displasia (Figura 3b e c). Um estudo recente

de Murakami et al. identificou 4 aspetos endoscópicos como merecedores de suspeição: morfologia

pedunculada ou semipedunculada, elevações duplas (63,4% de LSS-D vs 4,6% LSS sem displasia) (Figura

5), depressões centrais bem como uma tonalidade avermelhada (39% nas LSS-D, 3,4% sem displasia, e

85,7% quando um carcinoma invasivo está presente). A presença de pelo menos uma destas 4

caraterísticas é considerada de alta sensibilidade (91,7%) para prever displasia/carcinoma da LSS, com

uma especificidade de 85,3% (78, 79). Sano et al. destacaram outros aspetos morfológicos relacionados

com LSS com displasia citológica, em particular a presença de nodularidades na superfície dos pólipos

e uma morfologia parcialmente saliente são fortemente preditivos de displasia (sensibilidade: 46,2%;

especificidade: 97,3%; valor preditivo positivo: 60%; valor preditivo negativo: 95,4%) (80). LSS com

displasia citológica extensa podem ser confundidos com AC pelos patologistas, levando a erros de

diagnóstico (81). No passado LSS-D eram frequentemente reportadas como pólipos mistos com um

componente serreado e um componente de adenoma tubular, sabendo-se agora que ambos os

componentes representam 2 estadios de uma mesma lesão com alterações moleculares diferentes dos

AC (13). Esta morfologia, designada “em ovo estrelado” (porção displásica polipóide rodeada por um

anel de tecido não displásico de LSS que é mais plano), pode ser interpretada pelos endoscopistas como

um AC, em vez de LSS-D, fazendo a resseção da porção protuberante apenas (82).

AST são tipicamente lesões de maior tamanho, média de 15mm, localizados

predominantemente no cólon distal e reto (Tabela I; Figura 3d). Subtipo mais raro de PS, tendem a ser

protuberantes e/ou pedunculados(37, 83). Microscopicamente, tal como os AC, têm sempre displasia e

acredita-se que o grau de atipia citológica seja crescente, previamente ao desenvolvimento de

carcinoma (12, 84).

Diagnóstico

Métodos de deteção não endoscópicos

Os testes de rastreio do CCR não endoscópicos incluem exame das fezes, sigmoidoscopia

flexível, colonografia por TC e cápsula endoscópica. Embora menos invasivos estes são geralmente

considerados inferiores à colonoscopia (30).

15

O exame das fezes, nomeadamente o teste de sangue oculto nas fezes (PSOF) e o teste

imunohistoquímico fecal (FIT), apresentam baixas taxas de deteção já que os PS raramente sagram,

mesmo os de grandes dimensões (47, 85). Já o teste de DNA fecal é uma técnica não invasiva promissora.

Um teste recentemente desenvolvido que combina FIT com DNA multitarget fecal, contendo 4

marcadores de DNA fecal, mostrou uma sensibilidade de 42% para LSS de grandes dimensões (vs 5% se

FIT apenas) (62). Ainda, a deteção de LSS verificada parece ser atribuída ao painel de marcadores

metilados, o que é congruente com a importância de CIMP na via serreada. Apesar de poder vir a

representar um método complementar para deteção de LSS, atualmente deteta apenas uma fração de

LSS de grande tamanho (85, 86). Já a sigmoidoscopia flexível não examina o cólon proximal, onde se

localizam a maioria das LSS, sendo, desta forma, provavelmente insuficiente para deteção de PS pré-

malignos (87). A colonografia por TC é geralmente inferior à colonoscopia em respeito à deteção de

pólipos, especialmente no que toca a lesões planas e sésseis (0,8% vs 4,3% relativamente à deteção de

LSS de alto risco), já que é dependente da morfologia e tamanho do pólipo (88). Relativamente à cápsula

endoscópica os dados existentes são ainda limitados no que aos PS diz respeito, no entanto, a taxa de

deteção de PS descrita era até 1/3 inferior à colonoscopia (89).

Deteção endoscópica

A deteção de LSS corresponde a um desafio endoscópico devido aos seus bordos indistintos e

morfologia plana ou séssil. Em adição, LSS tendem a localizar-se no cólon direito, uma localização que

pode ser mais difícil de alcançar e examinar por completo. Existe uma variabilidade interobservador de

até 18 vezes na deteção de PS clinicamente relevantes (comparando com 3 a 4 vezes para a taxa de

deteção de adenomas) (5, 33, 58, 90), atribuível a fatores relacionados com o procedimento e com o

endoscopista (58, 91, 92).

• Fatores relacionados com o procedimento:

Preparação intestinal - a maioria dos estudos mostra uma relação significativa (22, 93) entre melhor

preparação intestinal e deteção melhorada de LSS, pólipos do cólon direito e lesões planas, sendo que

preparações inadequadas resultam numa diminuição na deteção de LSS (93). Uma meta-análise recente

sugere que o uso de preparações intestinais com dose dividida (definidas como consumir metade da

preparação no dia anterior e outra metade no dia da colonoscopia) parece aumentar a deteção de LSS

com um risco relativo de 2,48 quando comparada com regimes de preparação apenas no dia anterior

(94).

16

Tempo de retirada - maiores tempos de retirada melhoram a deteção de PS (95). De facto, Butterly

et al. mostraram que tempos superiores estão associados a maior deteção de PS clinicamente

relevantes (LSS ou PH proximais) com melhoria significativa notada por cada minuto acima de 6 minutos

de tempo de retirada (tempo mínimo recomendado para deteção ótima de AC (96)) até um máximo de

9 minutos (95). Assim, o alargamento do tempo de retirada, acompanhado de uma inspeção detalhada,

em particular do cólon direito (repetindo exame anterógradamente ou retroflexão no ceco), pode

contribuir para uma melhoria da deteção de LSS, particularmente em endoscopistas com taxas de

deteção sub-ótimas (97).

Cromoendoscopia - a cromoendoscopia envolve o uso de uma solução de contraste na mucosa do

cólon para facilitar a deteção, inspeção, caraterização e, ainda, a ressecção completa de lesões da

mucosa (Figura 5e, 5f e 6). Vários estudos reportaram um aumento na deteção de pólipos não

adenomatosos de 23% para 45% no geral, e de 9% para 16% no cólon proximal (30). Um estudo alemão

demonstrou que esta técnica melhora significativamente a taxa de deteção de PS quando comparada

com a colonoscopia convencional (1,19 vs 0,49 por doente), usando o corante índigo-carmim como

agente de contraste (98). Um estudo mais recente, de 2019, estudou a segurança, viabilidade e economia

da cromoendoscopia na deteção de lesões serreadas proximais numa população de risco médio sujeita

a colonoscopia de rastreio, após teste de sangue oculto positivo (99). A taxa de deteção de PSP foi

significativamente maior no grupo da cromoendoscopia (12%) do que no grupo da colonoscopia

convencional (6%). O exame com cromoendoscopia demorou cerca de mais 6,3 minutos que a

colonoscopia convencional que poderá ser justificado pela aplicação do corante, por uma inspeção

mais detalhada, bem como por um efeito de aprendizagem do exame, alertando ao reconhecimento

de sinais subtis de PSP. Assim, a cromoendoscopia parece ser uma técnica promissora no auxílio à

visualização de PS, no entanto, pode aumentar o tempo e a complexidade do procedimento (98). Outra

questão é que, numa nova era de colonoscópios de alta definição, com consequente uso de

cromoendoscopia virtual (menos dispendiosas de tempo, como é o caso do NBI) permanece incerto se

técnicas à base de corantes deverão ser utilizadas em todos os doentes em programa de rastreio, ou

se deverá ser reservada para um grupo seletivo de doentes (como síndromes polipóides, doença

inflamatória intestinal ou história de displasia).

17

Imagem de banda estreita (“Narrow Band Imaging”) - técnica que utiliza filtros óticos aprimorando

a visualização de detalhes vasculares e da morfologia da superfície da mucosa, usando uma fonte de

luz de comprimento de onda estreito (Figura 4b, 4d, 4f, 4h e 5). Este aprimoramento da imagem

permite a distinção de lesões cólicas em diferentes subtipos, ajudando na deteção de PS, como é o caso

da classificação NICE que permite diferenciar PS de AC (71). O uso deste sistema de classificação resultou

numa precisão de 92% em diferenciar PS e AC (71). No entanto, não é ainda consensual se o uso de NBI

resulta, no geral, em melhores taxas de deteção quando comparada com a colonoscopia standard (100-

102).

Imersão em água - o preenchimento do lúmen cólico com água durante a colonoscopia, realça as

caraterísticas da superfície da mucosa. Já demonstrou ser útil nas taxas de deteção dos adenomas e

diminuir a dor abdominal associada ao procedimento (103), no entanto poucos estudos avaliaram o

efeito de infusão de água na deteção de PS. Os estudos existentes demonstram uma melhor deteção

de PS no cólon proximal (104) e que, quando combinada com técnicas assistidas com cap melhoram

significativamente a deteção de PSP (105). Em ambos os estudos, LSS não foram distinguidas de PH. Esta

técnica pode ainda facilitar na resseção do pólipo (106) (Figura 7).

Colonoscopia de ângulo largo e colonoscopia assistida com cap - uma variedade de técnicas

diferentes estão disponíveis para aumentar o campo de visão durante a colonoscopia para auxiliar na

inspeção da mucosa. A “full-spectrum endoscopy” (FUSE) aumenta o campo de visão para 330°,

comparando com 170° dos endoscópios convencionais, possuindo câmaras laterais na extremidade do

aparelho. Todavia, um estudo recente de Hassan et al. demonstrou que não existe diferença

significativa na deteção de LSS com o uso de FUSE comparando com a visão colonoscópica tradicional

(107). A colonoscopia assistida com cap é uma técnica simples em que se utiliza um cilindro transparente

colocado na ponta do colonoscópio. Este permite a visualização de áreas de difícil acesso através da

exposição das pregas cólicas, melhorando a deteção de LSS e aumentando os ângulos de visualização.

Um estudo de 2015 sugere que a colonoscopia assistida por cap ofereceu uma taxa de deteção de PS

significativamente maior, 12,8% vs 6,6%, comparando com a colonoscopia standard (108). Um tipo de

cap é o Endocuff, munido de projeções flexíveis que permitem separar as pregas cólicas e melhorar o

campo de observação, facilitando a inspeção de áreas de difícil avaliação. Enquanto que um estudo

retrospetivo, utilizando colonoscopia assistida por Endocuff, demonstrou um aumento significativo na

18

deteção de LSS vs colonoscopia standard (15% vs 3%) (109), um outro estudo randomizado do mesmo

ano verificou que não haviam diferenças significativas na deteção de PS usando o Endocuff (110).

• Fatores relacionados com o endoscopista

Como previamente referido, existe uma diferença significativa nas taxas de deteção de PS entre

endoscopistas. Um recente estudo multicêntrico reportou que endoscopistas com treino especializado

em gastrenterologia, endoscopistas que estavam próximos de completar o treino e, ainda, aqueles com

volumes mais altos de procedimentos tinham taxas de deteção mais altas quando comparados com

endoscopistas sem estas caraterísticas (111). Estes resultados demonstram que repetição e treino são

ambos contribuidores importantes para deteção adequada destes precursores neoplásicos. A taxa de

deteção de adenomas (TDA) é a medida de qualidade da colonoscopia mais amplamente usada, no

entanto, esta não representa necessariamente a deteção de PS. Cavicchi et al reportaram que, ao

contrário da TDA, que estará amplamente dependente de caraterísticas do doente (idade, género

masculino, indicação para colonoscopia após FIT positivo e história pessoal de pólipos ou cancro) a taxa

de deteção PS está maioritariamente relacionada com fatores dependentes do endoscopista (como o

tempo de retirada ou o volume de atividade) e desta forma deve ser um indicador de qualidade

independente durante a colonoscopia (112). Várias métricas têm sido propostas para a deteção de PS,

incluindo a taxa de deteção de PSP, taxa de deteção de LSS bem como taxa de deteção de PS

clinicamente relevantes (que inclui tipicamente LSS, AST e PSP). Estando a taxa de deteção de PS

clinicamente relevantes e de PSP altamente correlacionadas apenas uma destas deve ser utilizada para

o cálculo da taxa de deteção de PS (113). Alguns autores sugerem referências de deteção de PS de 7%

para PS clinicamente significativos e 11% para todos os PSP (114).

Exérese Endoscópica

Não existe um claro consenso acerca de estratégias de tratamento adequados. No geral, é

recomendada a remoção de todos os PS, à exceção de lesões

19

estudo prospetivo, a taxa de resseção incompleta foi de 31% para LSS vs 7% para pólipos não serreados,

com valores de 48% para pólipos ≥ 10mm (116). Estas altas taxas de resseção incompleta podem explicar,

pelo menos parcialmente, a associação destes pólipos com CCR de intervalo.

Além de princípios como segurança e recorrência, as técnicas de resseção e sua indicação

podem variar entre centros e dependem também da experiência e preferência do endoscopista.

Centros de referência de doenças colorretais defendem que devem ser tidos em conta o tamanho,

localização e o tipo de lesão bem como a evidência disponível (117). Para PS 10mm, a escolha da técnica apropriada depende tanto das

caraterísticas da lesão como da perícia do endoscopista. De facto, o maior risco de resseção incompleta

nestas lesões de maior tamanho (116), em conjunto com as maiores taxas de complicações associadas à

remoção de PS de grande tamanho no cólon direito, sugerem a possibilidade de introdução de um

limiar quantitativo tendo em vista melhores outcomes (119). Isto deverá encorajar a abordagem destas

lesões por indivíduos e centros com perícia no reconhecimento, avaliação detalhada e tratamento, tal

como é recomendado pela Sociedade Britânica de Gastrenterologia (120). A mucosectomia [ou resseção

mucosa endoscópica (EMR)] é uma terapêutica útil em pólipos planos do cólon e reto, sendo que a

maioria das lesões >10mm pode ser removida com sucesso usando esta técnica. Um estudo

retrospetivo em que foram analisadas LSS >10mm demonstrou que a resseção mucosa endoscópica

com injeção salina submucosa será uma ótima opção, com um bom perfil de segurança e eficácia e uma

taxa de recorrência aceitável de cerca de 4% (121). A resseção em fragmentos (“piecemeal”) é

provavelmente de mais fácil execução para lesões >20mm; todavia, é recomendada nova colonoscopia

no prazo de 3-6meses após o procedimento, para assegurar uma excisão completa, devido à alta

possibilidade de malignidade coexistente e altas taxas de recorrência (117). No entanto, em centros

experientes, o risco de recorrência após resseção piecemeal é menor para LSS de grande tamanho

(>20mm) que para lesões adenomatosas, apesar de não negligenciável (16% vs 6,3% após 6 meses, 20%

vs 7% após 12 meses)(122). Este tipo de resseção demonstrou ser seguro e de fácil execução com uma

taxa de complicações de 5,3% (117). Por outro lado, considerando procedimentos mais complexos, como

a disseção submucosa endoscópica (DSE), o potencial benefício de uma resseção mais radical tem de

ser contrabalançado por taxas de complicação maiores, com taxas de perfuração cólica de até 6-7% (123,

124) e desafios técnicos (125). A DSE é realizada por endoscopistas peritos tendo em vista a resseção em

20

bloco de PS de grande tamanho, permitindo uma boa avaliação patológica e uma taxa de cura inicial

muito alta (126, 127). Assim, DSE deverá ser reservada para PS de grande tamanho consideradas de alto

risco para invasão da submucosa.

Outras técnicas têm sido propostas, no entanto, dada a falta de evidência não podem ser

recomendadas por rotina, sendo necessária mais investigação para estabelecer a sua eficácia e

segurança, como é o caso da resseção mucosa endoscópica underwater (106), que utiliza o

preenchimento luminal com água de modo a separar a mucosa e submucosa das camadas mais

externas, eliminando a necessidade do uso de injeção submucosa; além disso, parece de fácil execução

sem necessidade de treino específico (128) (Figura 7). Outro método que parece ser apropriado para lidar

com lesões planas mais pequenas é a técnica de sucção, na qual sucção é aplicada para criar uma

protuberância na mucosa (pseudopólipo) de forma a facilitar a sua remoção com ansa (117).

Recentemente a polipectomia piecemeal com ansa fria, para remoção de LSS de grande tamanho em

particular, mostrou também efetividade alta com o benefício importante de evitar a lesão térmica e

reduzir ou eliminar o risco de sangramento pós polipectomia (129, 130).

Por último, a resseção cirúrgica é raramente necessária, no entanto, em raras circunstâncias

pode estar indicada com base nas preferências do doente e/ou certas caraterísticas do pólipo (lesões

não favoráveis à remoção endoscópica, tais como localização difícil, tamanho muito grande ou

multiplicidade) (12).

Em suma, os resultados destes estudos indicam que na prática, resseção de PS é imperfeita e

que a experiência e skills do endoscopista, assim como a escolha da técnica, são requisitos para

assegurar que estas lesões, particularmente quando de grandes dimensões, são completamente

removidas. Várias técnicas promissoras têm sido propostas, mas não podem ser recomendadas no

presente como sendo significativamente superiores à EMR para a remoção destas lesões.

Risco de neoplasia síncrona e metácrona

Existe evidência epidemiológica consistente de que indivíduos com LSS e AST têm um maior

risco de neoplasia avançada, tipicamente definida como um adenoma avançado ou CCR, síncrona e

metácrona quando comparados com indivíduos sem pólipos. Doentes com LSS de base parecem ter um

risco de futuros pólipos que é similar ou superior ao risco de doentes com AC (131-133). Uma meta-análise

demonstrou que doentes com LSS têm um risco 2 a 4 vezes superior de neoplasia avançada síncrona

(131, 134-136) e que cerca de 30% destes doentes têm LSS múltiplas (135). Num estudo caso controlo de base

populacional, Erichsen et al verificaram que doentes com antecedentes de LSS têm um risco de CCR

21

aumentado em cerca de 3 vezes comparando com pacientes sem pólipos. Além disso, este era ainda

maior em mulheres com LSS, doentes com LSS proximais, LSS-D ou AST (137). As implicações do

diagnóstico de AST permanecem incertas dada a sua ocorrência infrequente independentemente de

outros pólipos concorrentes. Estudos prévios que sugerem um alto risco de CCR concomitante e

adenomas metácronos em doentes com AST de base eram limitados por pequeno número de doentes

(13). Num estudo mais recente e de maior tamanho com doentes com AST o risco de PS metácronos, AC,

bem como adenomas de alto risco era superior ao de uma população controlo com apenas AC de base

(138).

Além do subtipo histológico, a localização, o tamanho e o número de PS parecem ser também

preditores importantes de risco de neoplasia avançada síncrona e metácrona. A presença de AC

concomitantes em doentes com PS atua também como um fator confundidor que necessita de ajuste

em estudos de outcome. Um estudo americano reportou que doentes com PSP (PH e LSS combinados)

tinham um risco 2 vezes superior de AC avançados ou múltiplos (>2) concomitantes (131). Indivíduos com

PS de grandes dimensões (>10mm) possuem um risco 3 vezes maior de adenomas avançados

concomitantes e um risco 4 vezes superior de CCR a longo prazo comparando com doentes sem

pólipos(131, 139). Esta associação foi confirmada por diversos estudos e permanece verdadeira mesmo

após sub-classificação destes pólipos (140). PH de grandes dimensões e LSS estão associados com

adenomas múltiplos síncronos, adenomas avançados e com LSS síncronas adicionais de grandes

dimensões (131, 136, 140, 141). É importante, ainda, realçar que a presença de um adenoma avançado

síncrono faz com que a probabilidade de reclassificação de um PH em LSS seja mais do dobro (6) e que,

apesar da prevalência de adenomas avançados síncronos ser maior em doentes com PS grandes e PS

proximais, PS grandes e distais estão associados a um risco 4 vezes superior de adenocarcinoma

proximal, enfatizando a importância do tamanho na estratificação de risco de PS (134).

De forma similar aos adenomas, um número de PS superior ou igual a 3 parece ser um preditor

independente de neoplasia avançada síncrona (141). Um estudo recente avaliou outcomes em doentes

com múltiplos PS que não preencheram os critérios de SPS. O risco de incidência de CCR nestes doentes,

e seus familiares de 1ºgrau, era similar aos doentes com SPS confirmada, sugerindo um risco de

neoplasia crescente com o aumento cumulativo do número de PS (142).

PS sem displasia são, sem dúvida, um fator de risco para CCR a longo termo, no entanto, o risco

de malignidade a curto prazo, pelo menos em doentes sobre vigilância, parece ser baixo. Num estudo

retrospetivo de um período em que as LSS eram todas classificadas como PH, “PH” grandes (>10mm)

deixados in-situ não progrediram para cancro durante cerca de 11 anos de follow-up o que contraria a

22

hipótese de uma progressão rápida destes pólipos para cancro (139). Dado o risco de CCR futuro

associado com LSS e evidência de que a via serreada contribui para 20-25% de todos os CCR

esporádicos, é intrigante que a lesão intermediária, LSS-D, não seja encontrada mais frequentemente.

LSS-D é encontrada em cerca de 0,5% dos doentes de médio risco (35, 47). Este paradoxo de baixa

prevalência é provavelmente atribuído a uma combinação de fatores. A falha na deteção endoscópica

de LSS varia, por isso muitas LSS-D podem ser perdidas durante o rastreio. O desenvolvimento de

displasia muitas vezes coincide com a inativação de MLH1, MSI, e presumível crescimento rápido da

lesão, e por isso a janela para a sua deteção pode ser relativamente curta, comparando com os AC que

parecem ter um crescimento mais gradual (143). Dados sugerem que LSS têm um tempo médio de

evolução de 17 anos antes da progressão para LSS-D (144), no entanto, não foram verificadas diferenças

na idade média dos doentes LSS-D e LSS com carcinoma, suportando o conceito de rápida

transformação maligna e explicando provavelmente o porquê destas lesões serem raramente

encontradas endoscopicamente (144).

Tem ainda sido sugerido que PS podem ter um papel major no desenvolvimento de cancros de

intervalo (LSS parecem contribuir para cerca de 5-7% dos cancros de intervalo (126)). CCR de intervalo

são mais comuns no cólon direito onde tumores com MSI/CIMP são mais prevalentes, tornando a

localização um fator confundidor na avaliação do papel da via serreada na patogénese de CCR de

intervalo (145). Assim que a localização é equiparada entre cancros esporádicos de intervalo e cancros

de não intervalo, o perfil molecular e clínico-patológico de ambos os grupos de tumores parece ser

bastante similar (145). Isto sugere que CCR de intervalo têm origem mais provavelmente em lesões

perdidas ou precursores incompletamente excisados do que numa via de progressão rápida e distinta

(145). A prevalência de lesões perdidas (não identificadas) estimada numa meta-análise recente foi de

26% para adenomas, 9% para adenomas avançados e 27% para PS (146).

Parece também haver um consenso emergente de que doentes com AC de alto risco (>2 em

número, ≥10mm em tamanho, componente viloso ou displasia de alto grau) e/ou PS grandes (≥10mm)

podem ser agrupados em 3 grupos distintos. Doentes com somente AC de alto risco estão em maior

risco de desenvolver adenomas de alto risco subsequentes, mas não PS grandes (132, 137, 147).

Inversamente, doentes com PS grandes ou com histologia de LSS irão mais provavelmente desenvolver

PS grandes em vigilância, mas não AC de alto risco (132, 147). Não obstante, o maior risco para neoplasia

avançada metácrona parece ocorrer em doentes que possuem em simultâneo AC e PS grandes ou LSS

na colonoscopia de base (131, 147, 148). Alguns dados sugerem que o risco de neoplasia avançada

metácrona em doentes com adenomas de baixo risco e LSS é similar ao de doentes com adenomas de

23

alto risco sem LSS (149, 150). A etiologia deste aumento de risco não é clara mas pode ser especulado que

anormalidades em mais do que uma via oncogénica pode aumentar o risco, quer diretamente, quer

através do crescimento rápido para neoplasia avançada (150).

Estratégias de vigilância

As estratégias de vigilância focam-se em princípios gerais como a potencialidade de

malignização de alguns subtipos de pólipos colorretais e o risco de recorrência de pólipos e CCR em

alguns doentes com pólipos prévios. O principal objetivo destas estratégias consiste na redução da

incidência de CCR através da identificação e exérese de pólipos de novo e previamente não

identificados, prevenindo a sua progressão. A estratificação de risco individual assenta na assunção de

que a colonoscopia índex apresenta critérios de qualidade como o atingimento do cego sob uma

preparação cólica adequada com exérese de todos os pólipos pré-malignos identificados.

A vigilância endoscópica está fortemente recomendada em doentes com PS (137, 151). O nível de

evidência em que assentam as atuais recomendações acerca de programas de vigilância refletem

maioritariamente a opinião dos especialistas à data ao invés de uma base de evidências. A figura 8

reflete as recomendações mais recentes de acordo com as principais sociedades internacionais(12, 152,

153).

De forma global e de acordo com as recomendações internacionais mais recentes e europeias

(30, 153) os doentes são globalmente categorizados quanto ao seu risco de desenvolvimento de CCR em

doentes de baixo ou alto risco. A principal diferença entre as guidelines de vigilância da ASGE e da ESGE

foca-se na recomendação da primeira em vigilância endoscópica a 5 anos (em vez de 10 anos) no grupo

de baixo risco (PS sem displasia e PS ≤10mm), cuja principal razão é a possibilidade de preparação

inadequada ou examinação endoscópica de baixa qualidade, no entanto, em casos específicos, a ESGE

admite a possibilidade de encurtamento do intervalo da próxima colonoscopia de vigilância no caso de

preparação inadequada (153).De acordo com a ESGE são considerados doentes de alto risco aqueles que

apresentam AC com histologia vilosa ou DAG (displasia de alto grau) ou AC ≥ 10mm ou presença de ≥3

AC; a presença de PS ≥ 10mm ou com displasia são também enquadrados neste grupo. Já as

recomendações mais recentes incluem neste grupo os indivíduos com ≥2 pólipos pré-malignos, com

pelo menos 1 pólipo avançado (PS ≥ 10mm ou com displasia ou AC ≥ 10mm ou com DAG) ou a presença

de ≥ 5 pólipos pré-malignos. Apesar de subtis diferenças nas definições de risco, ambas recomendam

vigilância endoscópica a 3 anos da colonoscopia índex para estes indivíduos. Situações particulares no

que aos PS diz respeito prendem-se com a atitude em relação aos PH e SPS. PH pequenos (

24

sigmóide e reto requerem vigilância endoscópica em intervalos de 10 anos (154). Devido a questões

relacionadas com a interpretação patológica e dificuldades na distinção de PH de LSS em particular,

alguns autores defendem que a abordagem de doentes com PH proximais (sobretudo se ≥10 mm)

deverá ser semelhante aqueles com LSS (12). Finalmente, no caso de SPS a colonoscopia anual é

geralmente recomendada, no entanto, intervalos mais longos, de 2 anos, podem ser adequados (154).

Deve ser enfatizado de novo que a maioria destas recomendações são maioritariamente

baseadas na opinião de especialistas e ambas as sociedades declaram que a sua evidência no que toca

a PS é de “qualidade da evidência baixa e recomendação fraca” (30, 152).

25

Perspetivas Futuras

Apesar do conhecimento crescente acerca desta variante de pólipos é evidente que mais

investigação é necessária para progredirmos na compreensão destas lesões e consequentemente fazer

uso desse mesmo conhecimento na prática clínica. Os dados existentes acerca dos genes subjacentes

ao desenvolvimento da via serreada são limitados e não foram, ainda, identificadas mutações

germinativas em doentes com SPS. A identificação da assinatura genética destes pólipos e da

progressão dos mesmos para CCR será crucial na sua abordagem e desenvolvimento de terapêutica

dirigida. A pesquisa de imunohistoquímica adicional ou marcadores moleculares poderão auxiliar na

deteção, determinação de risco de potencial maligno ou eventualmente selecionar indivíduos com alto

risco de PS. Um diagnóstico preciso resultará em intervalos de vigilância adequados evitando CCR de

intervalo resultantes de follow-up inapropriado. Desta forma, são fundamentais mais estudos

prospetivos tendo em vista o estabelecimento de uma evidência mais robusta no que diz respeito aos

intervalos de vigilância apropriados em indivíduos com PS isoladamente, e em concomitância com

outro tipo de pólipos colorretais. Outras questões importantes serão se a deteção, remoção e vigilância

intensiva de PS proximais resultará numa redução significativa na mortalidade por CCR, tendo em conta

a importância da via serreada no desenvolvimento de neoplasia do cólon direito, se esta vigilância será

custo-efetiva e, ainda, de que forma se poderá aumentar a precisão e diminuir a variabilidade

interobservador. Outro ponto a explorar será se a microbiota intestinal desempenhará um papel no

desenvolvimento de PS. De facto, Omori et al reportaram uma associação significativa entre

espiroquetose intestinal e LSS, com uma taxa na deteção de espiroquetas em LSS significativamente

maior quando comparado com controlos (52,6% vs 8,1%), sugerindo que a espiroquetose está entre os

fatores responsáveis pela patogénese de LSS (155). Desta forma, são necessários novos estudos que

correlacionem o microbioma intestinal com a via serreada e identifiquem novos biomarcadores

preditivos de lesões serreadas específicas.

26

Conclusão

Nas duas últimas décadas assistiu-se a tremendos avanços no compreender da significância

clínica dos PS como uma entidade distinta dos AC. Partilhando entre si o aspeto serreado, os subtipos

de PS são atualmente reconhecidos como percursores de cerca de 1/4 dos CCR (55). Os critérios

recentemente atualizados da OMS delineiam o seu adequado diagnóstico, classificação e nomenclatura

em PH, AST e LSS. LSS é o subtipo de pólipo serreado pré-maligno mais prevalente e é identificada em

até cerca de 15% dos doentes de médio risco (156). Com a recente adoção da regra de 1 cripta é esperado

que a variação interobservador na deteção de LSS melhore, mas variações no diagnóstico entre centros

e patologistas é provável que persista (156).

Os PS comportam-se de maneira diferente do protótipo dos pólipos adenomatosos. De facto,

a via serreada é uma via alternativa ao desenvolvimento do CCR, em que a metilação de ilhas CpG,

instabilidade de microssatélites e mutações BRAF fazem parte dos mecanismos moleculares

responsáveis pela mesma.

No que toca à epidemiologia, o conhecimento acerca da prevalência e distribuição de PS é

bastante relevante para permitir orientação nos padrões de deteção, assegurando colonoscopias de

alta qualidade. Adicionalmente, o risco de neoplasias avançadas síncronas e metácronas em doentes

com PS só pode ser aferido sem viés se a sua taxa de deteção for amplamente suficiente (5).

A colonoscopia permanece como gold-standard na deteção de PS. As novas técnicas

endoscópicas têm vindo a permitir uma melhor visualização e caraterização das lesões e a sua escolha

depende do tipo de lesão, localização, preferência e disponibilidade do material. Carcinomas da via

serreada estão sobre-representados em estudos de CCR de intervalo, devido a uma panóplia de fatores

que incluem lesões precursoras não identificadas endoscopicamente, resseção incompleta, progressão

rápida de lesões de novo bem como vigilância inadequada devido a erros de diagnóstico patológico (4).

Existem considerações importantes que têm de ser avaliadas no que toca aos PS. Primeiro, PS,

especialmente LSS, podem ser de difícil deteção durante a colonoscopia devido à sua morfologia plana

e não polipóide, a sua localização proximal no cólon, a presença de uma capa mucinosa e uma cor

similar à mucosa envolvente. Segundo, os cut-offs recomendados para a taxa de deteção de PS que

podem ser utilizados como indicadores de qualidade para colonoscopias de rastreio, comparando com

a TDA, não foram ainda definidos. Terceiro, a avaliação histopatológica de PS é desafiante para

patologistas. A concordância interobservador foi classificada em baixa a moderada no que à distinção

entre PH e LSS diz respeito (7).

27

Existe também controvérsia acerca das guidelines de vigilância para PS. Existem dados

insuficientes para a tomada de decisões em certas situações e, embora pareça razoável seguir as

guidelines de vigilância que tratam os AC, alguns entendidos acham esta abordagem demasiado

agressiva. Além disso, um dos inconvenientes de altas taxas de deteção de LSS será a remoção de alguns

pólipos que seriam inócuos com um risco mínimo de progressão maligna. A isto poderá associar-se um

aumento desnecessário de colonoscopias de vigilância com potenciais custos económicos e de saúde

quer para o doente quer para os sistemas de saúde (32).

Em suma, tendo em conta o seu impacto numa das neoplasias malignas mais comuns em

termos de incidência e mortalidade, em Portugal e no Mundo Ocidental, é necessário assegurar

colonoscopias de qualidade tendo em vista a otimização da deteção e resseção de PS, estabelecer uma

classificação universal e rigorosa e definir práticas de vigilância e prevenção apropriadas.

28

Apêndice

Lista de Tabelas:

Tabela I. Categorias morfológicas e caraterísticas de pólipos serreados colorretais.

Classificação OMS

Prevalência Forma Distribuição Tamanho Potencial maligno

Pólipo Hiperplásico

Muito comum (80-90% dos PS)

Séssil/plano Maioria distais 5mm Sem displasia: baixo

Com displasia: significativo

Adenoma Serreado Tradicional

Incomum (1-6% dos PS)

Séssil ou pedunculado

Maioria distais >5mm Significativo

Adaptado de: De Palma, D'Argenio et al. Cancers (Basel). 2019 (37)

29

Lista de figuras:

Figura 1. Vias moleculares de progressão maligna propostas em pólipos BRAF e KRAS mutados. Adaptado de: Bettington, Walker et al. Mod Pathol. 2015 (18)

Via da mutação BRAF Via da mutação KRAS

Lesão serreada séssil

Mucosa normal

Lesão serreada séssil

com displasia

CCR BRAF mutado

com MSI

Mucosa normal

Adenoma Serreado

Tradicional

Adenoma Serreado

Tradicional com displasia

CCR KRAS mutado

com MSS

Adenoma Serreado

Tradicional com

origem em LSS

Adenoma serreado

tradicional com displasia

CCR BRAF mutado com

MSS

CIMP Baixo/negativo Alto

Perda de

expressão

de MLH1

Perda de

expressão

de P16

30

Figura 2. Classificação WASP (“Workgroup on Serrated Polyps and Polyposis classification”) para diagnóstico de PH, LSS e adenomas, baseada na classificação de NICE (“Narrow Band Imaging International Colorectal Endoscopic”). Adaptado de: East, Vleugels et al. Endoscopy.2016; JE, Bastiaansen et al. Gut.2016 (73, 77)

Sim Não

Sim

Não

Não

Sim

31

Figura 3. Aparência endoscópica representativa de lesões serreadas do colorreto. (a) Pólipo Hiperplásico; (b) Lesão serreada séssil; (c) Lesão serreada séssil com displasia; (d) Adenoma serreado tradicional. Fonte: De Palma, D'Argenio et al. Cancers (Basel). 2019 (37)

32

Figura 4. Imagens endoscópicas representando as principais caraterísticas morfológicas de LSS. Todas estão localizadas proximalmente ao ângulo esplénico. (a) Lesão séssil típica com uma capa mucosa, forma de cúpula e bordos indefinidos. (b) O muco cora de vermelho sobre NBI. (c) LSS no ângulo esplénico rodeado por um aro de detritos e obscurecendo o trajeto da veia submucosa. (d) A mesma lesão vista em 4c em NBI. (e) Lesão tipo O-IIb do cólon ascendente, exibindo uma superfície em forma de nuvem. (f) A mesma lesão vista em 4e em NBI. (g) LSS plana no cólon transverso distal identificada somente por uma subtil saliência nodular da superfície da mucosa. (h) A mesma lesão vista em 4g em NBI. Fonte: Cassese, Amendola et al. Gastroenterol Res Pract.2019 (117)

33

Figura 5. LSS com displasia. (a,b) Endoscopia convencional. (a) Endoscopia convencional revelou lesão plana com 20mm de diâmetro coberta com uma capa de muco no cólon transverso. (b) Após lavagem da lesão alvo para remoção do muco pode ver-se claramente uma lesão plana elevada com dupla elevação. (c,d) Imagens com utilização de NBI com magnificação. (c) Visualização de pontos escuros dentro das criptas na parte plana da lesão. (d) Vasos e superfície com padrão irregular podem ser vistos na parte elevada da dupla elevação. (e,f) Cromoendoscopia com magnificação com uso de coloração cristal violeta. (e) Padrão de cripta tipo II O na parte plana da lesão. (f) Padrão de cripta tipo VI consistente com áreas com criptas irregulares pode ser observada na área duplamente elevada. A lesão foi definida endoscopicamente como LSS com displasia citológica. Fonte: Murakami, Sakamoto et al. J Gastroenterol Hepatol. 2019 (126)

34

Figura 6. LSS do cólon ascendente. (a) Imagem de colonoscopia convencional mostrando a localização da lesão (setas). A lesão tem 12mm de diâmetro e está coberta com uma capa de muco. (b) Imagem de cromoendoscopia após pulverização do corante índigo carmim. Os limites da lesão podem ser vistos mais claramente. Fonte: Murakami, Sakamoto et al. J Gastroenterol Hepatol. 2019 (126)

35

Figura 7. Imagens endoscópicas de LSS com 10mm localizada no orifício apendicial, ressecada em bloco com resseção mucosa endoscópica com imersão em água. A) LSS submersa em água com setas a demonstrar os bordos da lesão. B) Alça circulando a lesão, que “flutua” debaixo de água. C) Vista de polipectomia submersa em água após resseção. Fonte: Fan, Younis et al. Curr Treat Options Gastroenterol. 2018 (87)

36

Figura 8. Recomendações de vigilância após remoção completa de pólipos serreados. Adaptado de: Rex, Ahnen et al. Am J Gastroenterol.2012; Lieberman, Rex et al. Gastroenterology. 2012; Hassan, Quintero et al. Endoscopy.2013 (12, 152, 153)

37

Referências Bibliográficas

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