Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%,...
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Medicina
personalizada en el
melanoma maligno
J Cassinello
Hospital Universitario
de Guadalajara
J Cassinello
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En estos últimos años en el melanoma ha ocurrido … LO IMPOSIBLE
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El ayer y el hoy del melanoma avanzado
Ayer (hasta 2010) Respuestas 10-13%
Supervivencia mediana 6-9 meses
Hoy (agentes únicos)
Respuestas confirmadas 55%
Supervivencias mediana 13 + meses
Mañana… …(combinaciones)
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Factor de crecimiento
RAS
MEK
ERK
Crecimiento cél. normal
BRAF
Membrana celular
Núcleo
BRAF: proteína involucrada en el envío de señales en el crecimiento celular
BRAF: codifica una serina-treonina kinasa, clave efectora de RAS-RAF-MAPKinasas
Receptor tirosina quinasa
Vía RAS-RAF
Proliferación y
supervivencia
de célula normal
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MEK
ERK
Crecimiento celular
anormal
BRAF
mutation Una mutación única del codón (V600) en el gen de la proteína BRAF lo deja activado
Factor de crecimiento
RAS
-50-60% de los melanomas
presentan mutación BRAF
V600E: valina por ácido
glutámico
BRAF mutada: incrementa su actividad 130-700 veces
Proliferación y supervivencia
celular en exceso
Receptor tirosina kinasa
Membrana celular
Núcleo
Long GV. JCO 2011
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Núcleo
Vemurafenib
Inhibidor
selectivo de
BRAF
mutado
Disminución
proliferación
celular
BRAF
mutada
RAS
BRAF mutada. Papel de Vemurafenib Inhibidor oncogénico de BRAF
↓Proliferación celular
↓Supervivencia celular
↓
Regresión tumoral
Factor de crecimiento
Membrana celular
Estructura de Vemurafenib con el
dominio quinasa de B-RAFV600E
(Bollag et al., Nature 2010)
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Determinación de la mutación BRAF: cobas 4800®
Secciones del bloque de parafina
(1) Tinción con H&E y determinación del contenido de
tumor
Macrodisección si <10% tumor
Extracción de DNA
genómico Cuantificación
de DNA
Preparación de la PCR Análisis automático
Informe estandarizado
Tipo de muestra: biopsia, biopsia con aguja gruesa (tru-cut), pieza quirúrgica, citología
Cantidad de muestra: bloque de parafina de melanoma primario o metástasis (mínimo
corte de 5 µm)
Estandarización, automatización: resultado en 8 horas
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Estudios con vemurafenib
ESTUDIO BRIM-1
Fase I: PLX 06-02
Estudio abierto, no controlado, de seguridad,
farmacocinética y farmacodinamia de
vemurafenib en pacientes con tumores sólidos
refractarios a tratamiento estándar (EEUU)
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ESTUDIO BRIM-1
Flaherty KT et al
N Engl J Med 2010: 363
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Fase I (PLX06-02) - Fase de Escalada de
Dosis: 55 pacientes (49 melanomas)
Fase de extensión del estudio con la dosis recomendada en la fase II 32 pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAFV600 * • Vemurafenib 960 mg BID oral • Objetivos: - Principal: TRG - Secundarios: SLP, seguridad, farmacocinética, farmacodinamia, evaluación FDG-PET
Dosis recomendada en la fase II en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF: Vemurafenib 960 mg BID oral
* Determinado mediante PCR
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Fase I (PLX06-02)
Datos de eficacia: TR: 56%1, rápida respuesta
SLP: 7.8 meses3
SG: 13.8 meses2
SG 2 años: 38%2
SG 3 años: 26%3
Efectos adversos1: Grado 1-2: Rash (~3%), artralgia (~3%), fotosensibilidad (~3%), fatiga
(~7%)
Grado 3: carcinoma de células escamosas, tratables mediante cirugía (~23%)
Basal Día
15
PET Scan
1. Flaherty et al. N Engl J Med August 26, 2010
2. McArthur. ESMO 2011 (abs. 28LBA)
3. Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study. Kim et al. SMR 2012
2011
2012
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LARGOS SUPERVIVIENTES
Kim et al Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study
Society for Melanoma Research 2012 Congress; November 8–11, 2012; Hollywood, CA, USA
Largos supervivientes
26% of patients achieved long-term (ie, >3 years) survival
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Estudios con vemurafenib BRIM-2 Fase II
Estudio fase II abierto, no controlado,
multicéntrico en pacientes con melanoma
metastásico previamente tratados
(EEUU y Australia)
132 pacientes con la mutación BRAF V600E Previamente tratados ( el 49% con dos tratamientos previos)
Sosman JA et al. Survival in BRAF V600E- mutant advanced melanoma
treated with vemurafenib.
N Engl J Med 2012; 366:707-714
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Sosman JA et al.
N Engl J Med 2012; 366:707-714
ESTUDIO BRIM 2
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0
10
20
30
40
50
60
70
CR+PR SD PD
Assessment of Primary Endpoint:
Tumor Responses by Independent
Review Committee (IRC)
• ORR 53% by IRC
• ORR 57% by investigator assessments (INV)
• RR, including unconfirmed, 69% (INV)
• PR in 4 of 10 BRAFV600K patients
Resp
on
se r
ate
(%
)
n=70 n=38 n=18
53% CR+PR
5% CR
29%
14%
Error bars represent 95% confidence intervals
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Progression-free survival
100
90
80
70
60
50
40
30
0
Pro
bab
ilit
y o
f
pro
gre
ss
ion
-fre
e s
urv
ival
(%)
20
10
Time (months)
0 1 4 6 8 10 12 14 2 3 5 7 9 11 13
132 129 85 62 41 25 11 1 115 93 73 45 33 18 6 No. at
risk
Median PFS 6.7 months (95% CI: 5.5, 7.8 months)
PFS at 6 months 54% (95% CI: 45, 63%)
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BRIM2: Supervivencia global
SG = 15.9 meses (95%, IC 11.6-18.3)
Supervivencia a los 6 meses: 77%1
Supervivencia a los 12 meses: 58%1
Supervivencia a los 1.5 años: 45%2
Supervivencia a los 2 años: 32%2
1. Sosman. NEJM 2012
2. Kim. SMR 2012
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En pacientes con poca carga tumoral se incrementa el beneficio de la S
< 11. 5 cm: medianade 27 meses de SG Amarandi RK et al. 2013
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Estudios con vemurafenib
ESTUDIO BRIM-3 Fase III
Estudio fase III internacional,
multicéntrico, aleatorizado, abierto
en pacientes previamente no
tratados con melanoma metastásico
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Chapman PB et al.
N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507
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BRIM3 (NO25026)
• Objetivos principales: SG y SLP
• Objetivos secundarios
o Eficacia: BORR, tiempo hasta la respuesta, DdR, tiempo hasta el fracaso del tratamiento
o Seguridad y tolerabilidad
o Farmacocinética
o Contribución a la validación del cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test
• Países: USA, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Israel, Suiza, Francia, Italia, Alemania, Holanda, Suecia y UK
Vemurafenib
(960 mg BID oral)
N = 337
Dacarbazina (1.000 mg/m2 IV c 3s)
N = 338
1:1
– Reclutamiento: 675 pacientes – Melanoma metastásico o irresecable
(estadio IIIc/IV, AJCC) – BRAFV600, determinado mediante
cobas® 4800 BRAF V600 MutationTest – No tratados previamente con
quimioterapia para la enfermedad avanzada
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100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Overa
ll s
urv
iva
l (%
)
0 6 12 18 24
Vemurafenib (n=337)
Median f/u 12.5 months
Dacarbazine (n=338)
Median f/u 9.5 months
338
337
173
280
79
178
24
44
0
1
244
326
111
231
50
109
4
7
9.7 13.6
Overall survival (February 01, 2012
cut-off) censored at crossover
Hazard ratio 0.70 (95% CI: 0.57–0.87)
p<0.001 (post-hoc)
Time (months)
Dacarbazine
Vemurafenib
No. at risk
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100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pro
gre
ss
ion
-fre
e s
urv
ival
(%)
0 6 12 18 24
338
337
63
186
22
77
3
16
0
0
100
269
37
113
14
49
0
3
No. at risk
1.6 6.9
Hazard ratio 0.38 (95% CI: 0.32–0.46)
Log-rank p<0.001 (post-hoc)
Dacarbazine
(n=338)
Vemurafenib (n=337)
Progression-free survival (February
01, 2012 cut-off) censored at
crossover
Time (months)
Dacarbazine
Vemurafenib
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Summary of confirmed objective
response rates
ASCO 2011 ASCO 2012
(post-hoc)
DTIC Vemurafenib DTICa Vemurafenib
No. of evaluable pts (n=220) (n=219) (n=338) (n=337)
Median follow-up, months 2.3 3.8 9.5 12.5
ORR, % 5.5 48.4 8.6 57.0
CR,% 0 0.9 1.2 5.6
PR, % 5.5 47.5 7.4 51.3
aCensored at crossover
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Summary of Efficacy Data by BRAF
Mutation Genotype
BRAF V600E BRAF V600K
Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine Vemurafenib
Median OS
(months)
10.0 (95% CI: 8.0, 14.0)
13.3 (95% CI:11.9, 14.9)
7.6 (95% CI: 6.1, 16.6)
14.5 (95% CI: 11.2, NA)
Median PFS
(months)
1.6 6.9 1.7 5.9
Best ORR
(%)
11 59 4 45
• Vemurafenib improved best ORR, median OS and PFS in patients with BRAF V600E-
and BRAF V600K-mutation-positive disease when compared with chemotherapy
• Comparable effects with vemurafenib in BRAF V600E- and BRAF V600K-mutation-
positive disease
OS, overall survival; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; NA, not available (cannot be reliably estimated).
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OS (February 1, 2012 cutoff) Censored at
Crossover: BRAF V600K Mutation Status 1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
24
33
22
33
18
33
18
32
16
30
14
30
12
28
10
28
6
28
6
26
5
25
5
21
4
18
4
17
4
14
2
8
2
6
0
6
0
5
0
2
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
No. at risk
Dacarbazine
Vemurafenib
7.6 14.5
Overa
ll s
urv
iva
l
Vemurafenib
Dacarbazine
Hazard ratio, 0.43 (95% CI, 0.21-0.90)
Time (months)
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PFS (February 1, 2012 cutoff) Censored at
Crossover: BRAF V600K Mutation Status
Vemurafenib
Dacarbazine
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
24
33
21
32
8
27
6
26
4
23
2
17
1
16
1
12
1
11
1
10
1
9
1
8
1
8
1
6
1
5
1
5
0
5
0
5
0
2
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
No. at risk
Dacarbazine
Vemurafenib
1.7 5.9
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Hazard ratio, 0.30
(95% CI, 0.16-0.56)
Log-rank test, P <.0001
Time (months)
![Page 30: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/30.jpg)
Conclusions
• With a median of 12.5 months follow-up,
vemurafenib compared with dacarbazine:
– Improved OS (median 13.6 months, HR 0.70)
• Initial analysis HR 0.37 indicates apparent marked effect
on early deaths
– Improved PFS (median 6.9 months)
– Improved confirmed objective response rate (57%)
– Efficacy seen across all subgroups
• Consistent safety profile
![Page 31: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/31.jpg)
Aprobaciones de VEMURAFENIB (Zelboraf®)
• FDA………..Agosto de 2011
• EMA……….Febrero de 2012
• AEMPS……Noviembre 2013
![Page 32: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/32.jpg)
Seguimiento del fase BRIM 3: 2014
![Page 33: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/33.jpg)
SG
HR= 0.70
p=0.0008
SLP
HR=0.38
p=0.0001
![Page 34: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/34.jpg)
SG en mutación V600E
HR= 0.75
P=0.0085
SG en mutación V600K
HR= 0.43
p=0.024
![Page 35: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/36.jpg)
RG a nivel cerebral: 16%
SLP a nivel cerebral: 4.3 m
-Mejoría de síntomas y
posibilidad de reducción
de corticoides
![Page 37: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/38.jpg)
Real World Safety Study of Vemurafenib
![Page 39: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/39.jpg)
3.226 pacientes, Edad media 55 años, M1c 71%
23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%,
Tratamiento previo sistémico: 50%,
RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%.
Duración de respuesta: mediana de 7.3 meses
SLP mediana 5.6 meses
SG mediana 12 meses
Real World Safety Study of Vemurafenib
![Page 40: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/40.jpg)
SG
SG
12 meses
![Page 41: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/41.jpg)
Otro inhibidor de BRAF: Dabrafenib
• Tafinlar®
• Inhibidor selectivo de BRAF que bloquea la vía de MAPK en células de melanoma portadoras de mutación BRAF V600E.
• Obtiene respuestas objetivas del 50% frente al 7% de DTIC
• La mediana de SLP es de 6.7 meses vs 2.9 con DTIC. No demostrado aumento de SG (ASCO 2013)
• Toxicidad similar a vemurafenib pero con más pirexia Fase I: Falchook GS, et al Lancet 2012; 379:1893-1901.
![Page 42: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/42.jpg)
BREAK-3: A Phase III randomized, open-label study comparing dabrafenib to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutated metastatic (Stage III/IV) melanoma
A. Hauschild,1 J-J. Grob,2 L.V. Demidov,3 T. Jouary,4 R.
Gutzmer,5 M. Millward,6 P. Rutkowski,7 C.U. Blank,8 B.
Mirakhur,9 M. Guckert,9 S. Swann,9 P. Haney,9 A-M.
Martin,9 D. Ouellet,9 K. Grotzinger,9 V. Goodman,9 P.B.
Chapman10 on behalf of the entire BREAK-3 trial Group
1 University Hospital, Schleswig-Holstein, Dep. of Dermatology, Kiel, Germany 2 Aix-Marseille University, APHM, Hopital Timone, Marseille, France 3 N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia 4 Skin Cancer Unit, Dermatology Department, Hôpital Saint André, Bordeaux, France 5 Department of Dermatology and Allergy, Skin Cancer Center, Hannover Medical School, Germany 6 Sir Charles Gairdner Hospital and University of Western Australia, Perth, Western Australia, Australia 7 Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer
Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland 8 Division of Medical Oncology, The Netherlands Cancer Institute–Antoni van Leeuwenhoek Hospital
(NKI–AVL), Amsterdam, The Netherlands 9 GSK, Oncology, Philadelphia, PA, USA 10Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
![Page 43: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/43.jpg)
Pro
po
rtio
n A
live
Wit
ho
ut
Pro
gre
ss
ion
Time from Randomization (Months)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
187 184 173 113 100 41 31 5 3 0
63 53 31 14 11 6 4 2 0 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011)
Dabrafenib:
median PFS 5.1 mos
DTIC:
median PFS 2.7 mos
Hazard ratio 0.30 (95% CI: 0.18, 0.51); p<0.0001
Number at risk
On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27% Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.)
N=187
N= 63
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Best confirmed response
Investigator-assessed
Independent review
Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTIC
CR 6 (3%) 0 6 (3%) 1 (2%)
PR 93 (50%) 12 (19%) 87 (47%) 3 (5%)
ORR (CR + PR) 99 (53%) 12 (19%) 93 (50%) 4 (6%)
![Page 45: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/45.jpg)
Safety: Serious AEs occurring in >1 patient
Serious Adverse Event Dabrafenib
n=187 (%)
DTIC
n=59 (%)
Any event 43 (23%) 13 (22%)
Squamous cell carcinoma (SCC) 9 (5%) 0
Pyrexia 7 (4%) 0
New primary melanoma 3 (2%) 0
Vomiting 2 (1%) 1 (2%)
Atrial fibrillation 2 (1%) 0
Ejection fraction decreased 2 (1%) 0
Hypotension 2 (1%) 0
Anemia 1 (<1%) 1 (2%)
Constipation 1 (<1%) 1 (2%)
Abdominal pain 0 2 (3%)
![Page 46: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/46.jpg)
Conclusions
• BREAK-3 showed a 70% decrease in the risk of progression or
death compared with DTIC in BRAF-mutated melanoma
• Dabrafenib induced significant anti-tumor response in 53%
(INV) and 50% (IRC) of patients, respectively
• Few serious AEs and treatment-related discontinuations (3%)
with dabrafenib and DTIC
• SCC/KA were seen in 7% and photosensitivity in 3% of
dabrafenib-treated patients
• Next steps: BRAF/MEKi (dabrafenib/trametinib) combination
studies for stage IV and in the adjuvant setting
– Phase I/II update by Weber et al, CSE Mutated Melanoma June 4th, 3:30pm
FDA approved: May 2013 EMA approved: August 2013
![Page 47: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/47.jpg)
AFORISMO ONCOLÓGICO
La resistencia a inhibidores de BRAF se producen a los 6-7 meses y suelen ser MAPK-dependientes
“El más tonto de los cánceres es más listo que el más listo de los oncólogos” Dr Aguilera Martínez ( Biólogo molecular)
![Page 48: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/48.jpg)
Resistance to vemurafenib. (A): Resistance to targeted oncogene inhibition can
occur through oncogene reactivation or activation of a bypass pathway.
![Page 49: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/49.jpg)
(B) Clinical resistance to inhibidores de BRAF. Seven mechanisms, most of which
reactivate MAPK signaling, have been described
![Page 50: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/50.jpg)
Acquired resistance to BRAF inhibition:
Many hypotheses
Nazarian et al. Nature 2010; Johannessen et al. Nature 2010; Poulikakos et al. Nature 2011; Shi et al. Nature Com 2012; Villanueva et al. Cancer Cell 2010; Wagle et al. JCO 2011, Strausman et al. AACR 2012
Survival
BRAFV600E
MEK
ERK
P
P
BRAF inh
COT
CRAF
COT
overexpression
A. MEK-dependent
progression
MEK1
mutations
NRASQ61 NRAS
mutations
BRAFV600 truncation
BRAFV600 amplification
B. MEK-independent
progression
PDGFRb IGF1R cMET
PI3K
AKT
RTK
overexpression
RTK ligand
overexpression
![Page 51: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/52.jpg)
Inhibidores de MEK
Trametinib (Mekinist®)
Cobimetinib (GDC-0973/XL518)
Selumetinib
MEK 162
Pimasertib
E6201
TAK733
RO4987655
En estudio en MM con mutaciones de NRAS
![Page 53: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/53.jpg)
Inhibidores de MEK (Trametinib)
Actividad clínica significativa en melanoma con mutaciones de BRAF V600
Inhibidor potente y específico de MEK1/MEK2
Eficacia demostrada en el estudio fase III METRIC, que compara trametinib con DTIC
![Page 54: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/54.jpg)
Estudio METRIK. Flaherty et al. N Eng J Med 2012
Trametinib vs. DTIC en Melanoma Avanzado (Fase III)
![Page 55: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/55.jpg)
N= 322
![Page 56: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/56.jpg)
![Page 57: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/57.jpg)
![Page 58: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/58.jpg)
¿Cómo podemos acertar cada vez más en la diana?
![Page 59: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/59.jpg)
*
![Page 60: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/60.jpg)
Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK
• La combinación puede mejorar la eficacia clínica y reducir los efectos secundarios de los inhibidores de BRAF
• (1) Trametenib + dabrafenib en pacientes BRAFi naive y BRAFi resistentes (fase II)
– Flaherty KT, Infante JR, Daud A, eta l. N Engl J Med 2012 ; 367 (18) 1694-1703
![Page 61: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/61.jpg)
Flaherty KT, et al. (Fase II)
N Engl J Med 2012 ; 367 (18) 1694-1703
![Page 62: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/62.jpg)
Dabrafenib (BRAFi) in combination with
trametinib (MEKi) in BRAFi-naïve and
BRAFi-resistant patients (pts) with BRAF
mutation-positive metastatic melanoma (MM)
J. A. Sosman1, A. Daud2, J. S. Weber3, K. Kim4, R. F. Kefford5, K. T. Flaherty6,
J. R. Infante7, O. Hamid8, J. S. Cebon9, L. M. Schuchter10, R. R. McWilliams11,
M. Sznol12, W. H. Sharfman13, A. P. Algazi2, K. D. Lewis14, G. V. Long5,
S. M. Little15, P. Sun15, K. Patel15, R. Gonzalez14
1Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; 2University of California, San Francisco, San Francisco, CA; 3Moffitt Cancer
Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; 4The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston,
TX; 5Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, Westmead, Australia; 6Massachusetts General Hospital Cancer Center,
Harvard Medical School, Boston, MA; 7Sarah Cannon Research Institute; Tennessee Oncology, Nashville, TN; 8The Angeles Clinic
and Research Institute, Los Angeles, CA; 9Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; 10Abramson Cancer Center of
the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 11Mayo Clinic, Rochester, MN; 12Yale University, New Haven, CT; 13Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; 14University of Colorado Cancer Center, Anschultz
Cancer Pavilion , Aurora, CO; 15GlaxoSmithKline, Collegeville, PA
![Page 63: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/63.jpg)
Rationale for Combination
1. Hauschild et al., Lancet 2012; 2. Flaherty et al., NEJM 2012
pERK
Proliferation Survival Invasion
Metastasis
RAS
BRAF
MEK
Preclinical BRAFi +MEKi
Delays BRAFi resistance
Hyperproliferative skin AE
MEKi (trametinib)
OS HR 0.54 v chemo
PFS 4.8 mo; RR 22%2
Rash AE
mutBRAF BRAFi (dabrafenib)
PFS 5.1 mo; RR 53%1
Hyperproliferative skin AEs
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Patient Population
The analysis included pts who received 150mg BID dabrafenib + 2mg QD trametinib
BRAFi-naïve pts:
• Part B pts (n = 24)
• Part C pts (n = 54)
BRAFi-resistant pts:
• Part B pts (n = 26) who
progressed on BRAFi
monotherapy
• Part C pts (n = 43) who
progressed on dabrafenib
monotherapy
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Confirmed Response Rate
BRAFi-naïve BRAFi-resistant
Part B (n = 24)
Part C (n = 54)
Part B (n = 26)
Part C (x/o) (n = 43)
CR 2 (8) 5 (9) 0 0
PR 13 (54) 36 (67) 4 (15) 4 (9)
SD 9 (38) 13 (24) 13 (50) 20 (47)
PD 0 0 8 (31) 16 (37)
Response Rate
(95% CI)
15 (63)
(40.6, 81.2)
41 (76)
(62.4, 86.5)
4 (15)
(4.4, 34.9)
4 (9)
(2.6, 22.1)
Median Duration of
Response (DoR),
months (95% CI)
11.3
(9.1, 16.9)
10.5
(7.4, 14.9)
[1.6, 3.7+, 5.6, 12.0]1 [1.9+, 2.0+, 3.6+, 3.7]1
1Given small sample size (n = 4), DoR is provided for all pts + indicates censored pts
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Pro
po
rtio
n a
live a
nd
pro
gre
ss
ion
-fre
e
Part B BRAFi-resistant
Part C BRAFi-resistant
Part B BRAFi-naïve
Part C BRAFi-naïve
Time since randomization (months)
0.8
1.0
0.6
0.4
0.2
0.0
Progression-Free Survival BRAFi-naïve vs BRAFi-resistant
0 3 6 9 12 15 18
Part B BRAFi-resistant 26 15 6 5 2
Part C BRAFi-resistant 43 18 5 1
Part B BRAFi-naïve 24 22 14 13 10 3 3
Part C BRAFi-naïve 54 52 36 29 15 1
Number at risk
Median PFS (95% CI)
3.6 mos (1.9, 5.2)
3.6 mos (1.8, 3.9)
10.8 mos (5.3, 14.4)
9.4 mos (8.6, 16.7)
BRAFi naive
BRAF res
SLP= 9.4 m
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Reversión de resistencias
no conseguido en:
-mama
-nSCLC
-GIST
-LMC
…sí conseguido
parcialmente en
melanoma
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Conclusions
• The clinical activity for dabrafenib (150mg BID) in combination with
trametinib (2mg QD) is consistently superior in BRAFi-naive pts vs. BRAFi-
resistant pts
• Dual MAPK blockade may overcome primary resistance and delay
secondary resistance to BRAF inhibition
• Once BRAFi resistance occurs, the combination has limited activity with
infrequent clinical responses
– Patients with early progression on monotherapy derived minimal benefit with subsequent
combination therapy
• It is possible that early evaluation of effects of BRAF and MEK inhibitors on
tumors may provide an ability to modify treatment prior to clinical resistance
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Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK
• (2) Phase 1B Study of Vemurafenib in combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, [Cobimetinib], in Patients with Unresectable or Metastatic BRAFV600-Mutated Melanoma
( estudio BRIM 7 )
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Phase 1B Study of Vemurafenib in
Combination with the MEK inhibitor,
GDC-0973, in Patients with Unresectable or
Metastatic BRAFV600-Mutated Melanoma
(BRIM7)
Rene Gonzalez,1 Antoni Ribas, 2 Adil Daud,3
Anna Pavlick,4 Thomas F. Gajewski,5 Igor Puzanov,6
Melinda S.L. Teng,7 Iris T. Chan,7 Nicholas Choong,7
Grant McArthur8
1University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Denver, CO, USA; 2The Jonsson Comprehensive Cancer Center at University of California, Los Angeles, CA, USA;
3Hematology/Oncology Division, University of California, San Francisco, CA, USA;
4New York University Medical Center, New York, NY, USA; 5University of Chicago, Chicago, USA; 6Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA; 7Genentech, South San Francisco, CA, USA;
8Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia
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Acquired resistance to
BRAF inhibition
NRAS mutations
COT overexpression
BRAFV600 mutation
truncation /
amplification
MEK mutations
Corcoran RB, et al. Sci Signal 2010 23;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Wagle N et al. J Clin Oncol 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010;
Poulikakos PI et al. Nature 2011
MEK-dependent resistance MEK-independent resistance
RTK overexpression
RTK ligand
overexpression
Cell survival Cell survival
vemurafenib
GDC-0973
T
T
BRAFV600
mutation
ERK
MEK
RTK
PI3K
AKT
![Page 72: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/72.jpg)
www.esmo2012.org
BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline to
best response in patients who progressed on prior
vemurafenib
SLD, sum of longest diameters
-30
% C
hange fro
m B
aselin
e in S
LD
of T
arg
et
Lesio
ns
-100
-50
0
50
100
Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973
Best Tumor Response for Each Patient (Vemurafenib Progressors)
Cohort 1
Cohort 1A
Cohort 1B
Cohort 1C
Cohort 2
Cohort 2A
Cohort 3
Cohort 4
Exp. Cohort 1A
n=32 evaluable patients
![Page 73: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/73.jpg)
www.esmo2012.org
BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline
to best response in BRAFi-naïve patients
SLD, sum of longest diameters
-30
% C
hange fro
m B
aselin
e in S
LD
of T
arg
et
Lesio
ns
-100
-50
0
50
100
Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973
Best Tumor Response for Each Patient (BRAFi-naïve)
Cohort 1A
Cohort 1B
Cohort 1C
Cohort 2A
Cohort 4
Exp. Cohort 1A
Exp. Cohort 1B
n=25 evaluable patients
![Page 74: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/74.jpg)
BRIM7: Conclusions
GDC-0973 in combination with vemurafenib can be delivered
safely at the respective single-agent MTDs:
vemurafenib 960 mg BID, and
GDC-0973 60 mg QD 21 days on / 7 days off
Adverse events were tolerable and manageable
Preliminary anti-tumor activity in vemurafenib-naïve patients is
encouraging
Phase 3 study of vemurafenib + GDC-0973 (cobimetinib) is being
initiated
![Page 75: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/75.jpg)
Estudios fase III en marcha
• (1) Trametinib + Dabrafenib vs Dabrafenib + placebo (NCT01584648)
• (2) Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib + placebo (NCT01597908)
• (3) Vemurafenib + Cobimetinib vs Vemurafenib + placebo (NCT01689519)
(1) Resultados no significativos en SG [comunicado público de GSK]
Retirada temporal de la solicitud de aprobación a la FDA
![Page 76: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/76.jpg)
GUIAS ESMO
GUIAS NCCN
Vemurafenib …………categoría 1A Ipilimumab ……………categoría 1A
![Page 77: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/78.jpg)
Conclusiones
Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado
![Page 79: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/79.jpg)
Conclusiones
Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado
Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial
![Page 80: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/80.jpg)
Conclusiones
Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado
Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial
Otras posibles secuencias y combinaciones a estudiar
Inhibidores de MEK e inmunoterapia
Inhibidores de MEK tras inmunoterapia
Inhibidores de MEK en pacientes con mutaciones de NRAS Pimasertib + MEK 162
![Page 81: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/81.jpg)
Conclusiones
La elección de iniciar el tratamiento del melanoma avanzado con inmunoterapia o con un inhibidor de BRAF dependerá de la existencia de la mutación y de las características clínicas de cada paciente
![Page 82: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/82.jpg)
En el melanoma se ha entrado en una aventura
extraordinaria…
![Page 83: Medicina personalizada en el melanoma maligno...23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%, Tratamiento previo sistémico: 50%, RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%. Duración de respuesta:](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062307/60ecf0e37767163590372a4b/html5/thumbnails/83.jpg)
El FUTURO del melanoma:
Biopsias seriadas para
conocer los mecanismos
de resistencia y mejorar
aún más la selección del
tratamiento
Muchas gracias