COMPLICACIONES DEL INFARTO DEL MIOCARDIO. COMPLICACIONES ELECTRICAS.
manejo de las complicaciones orales por tratamiento radioterápico
Transcript of manejo de las complicaciones orales por tratamiento radioterápico
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
Departamento de Estomatología III
TESIS DOCTORAL
Manejo de las complicaciones orales por tratamiento radioterápico: ensayo clínico aleatorizado y análisis crítico
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Isabel Lanzós Hernández
Directores
David Herrera González Mariano Sanz Alonso
Madrid, 2016
© Isabel Lanzós Hernández, 2016
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES ORALES POR TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO: ENSAYO CLÍNICO
ALEATORIZADO Y ANÁLISIS CRÍTICO
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Isabel Lanzós Hernández
Tesis Doctoral dirigida por:
Prof. Dr. D. David Herrera González
Prof. Dr. D. Mariano Sanz Alonso
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE ODONTOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA III
Universidad Complutense de Madrid.
Facultad de Odontología.
Departamento de Estomatología III
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES ORALES POR TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO: ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO Y ANÁLISIS
CRÍTICO
Isabel Lanzós Hernández
Tesis Doctoral
Dirigida por: Prof. Dr. D. David Herrera González
Prof. Dr. D. Mariano Sanz Alonso
AGRADECIMIENTOSQuisieramostrarmigratitudporlaayudarecibidaatodaslaspersonasquehan
participadodirectaoindirectamenteenestetrabajo.
Enprimer lugar,megustaríadar lasgraciasdemaneraespecialysinceraamis
directoresdetesis:
Prof.Dr.DavidHerrera,personaalaqueadmiroporsudedicaciónalaenseñanza
y por su asombrosa capacidad de trabajo. Quisiera agradecerle que me haya
aceptadopararealizarestaTesisDoctoralbajosudirección.Susconocimientos,
su rigor académico, su persistencia y disponibilidad han sido fundamentales
durantedemi formación.Quisieraagradecerlesuconfianzaenmí,paciencia,su
comprensión,suapoyoysutiempo.Seloagradezcodecorazón.
Prof. Dr. Mariano Sanz, quien a través de su conocimiento y dedicación me
proporcionó las herramientas para prepararme almundo profesional y que ha
marcadounimportanteprecedenteenmiformación.
Aamboslesdebotodamigratitudporsupacienciayconsideración.
Quiero también agradecer a todos los profesores que han contribuido en mi
formacióndurantetodosestosaños,enespeciala:
Dr.IonZabalegui,porsuconstanteapoyotantodentrocomofueradelMasterde
Periodoncia, por su afán en enseñarme todo lo que sabe, por su disposición y
entrega.Élmeenseñótodoloquehoyaplicoenmicarreraprofesional.
Dr. Antonio Bujaldón, por contribuir en mi formación durante los años en el
Master de Periodoncia, por su impulso en el ámbito laboral y sobre todo su
amistad.
Prof. Dra. Isabel Santa Cruz, por enseñarme, aconsejarme y acogerme en el
MasterdePeriodoncia.Portodosucariñoyamistad.
Prof.Dr.AntonioBascones,quisieraagradecerlesuaportaciónenmi formación
profesionalysurespaldodurantelosañosenelMasterdePeriodoncia.
Dra.CarmenPeña,porsucontribuciónparallevaracaboestainvestigaciónenel
Hospital12deOctubre.
A todos los miembros del Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital
Universitario12Octubre,enespecialalosTécnicosdeRadioterapiaquesiempre
estánanimandoalospacientesydándolestodosucariño.
A todos los pacientes que han formado parte de este estudio clínico ya que
graciasasugenerosidadyaltruismotenemosunmayorconocimientocientífico.
ItziarGonzálezyAnaO´ConnorportodasuayudaprestadaenelLaboratoriode
Microbiológica.Hansidopartefundamentaleneldesarrollodeestainvestigación.
Ami gran amigaAliciaHerrero, por los años compartidos durante la carrera y
durante la realización del Master de Periodoncia, por su disponibilidad para
ayudarmeyporquesiempremedemuestraqueestáahí.
ASagrarioSantos,porhaberiniciadoestetemadeinvestigaciónconmigo.Gracias
porayudarmeyaconsejarme.
AmisamigasIsabelyLara,alasqueadoroyconlasquesiempresepuedecontar,
quieroagradecerleslaoportunidaddeserpartedesusvidas,porestaramilado.
Amispadres,EduardoyCarmen,ellossonmiverdaderoapoyo.Quierodarleslas
graciasporsuamor,trabajo,esfuerzoysacrificiodurantetantosaños,pordarme
siempre valiosos consejos, por enseñarme a levantarme y no rendirme jamás.
Porquesinsuestímulonuncahabríasidocapazdealcanzarestameta.
Amimarido,Jorge,agradecerlesuapoyoentodomomento,porpreocuparsede
mi, por saber como poner siempre una sonrisa en mi cara y sobre todo por
enseñarmeaserfeliz.
Todas laspersonas aquí citadashan colaborado en la realizaciónde estaTesis.
Cadapáginaestádedicadaavosotros.
ÍNDICEDECONTENIDOS
1.RESUMEN...........................................................................................................................................12.INTRODUCCIÓN...............................................................................................................................32.1CÁNCER...........................................................................................................................................................32.2CÁNCERDECABEZAYCUELLO............................................................................................................42.3TRATAMIENTOONCOLÓGICO..............................................................................................................82.4COMPLICACIONESORALESDELTRATAMIENTORADIOTERÁPICO.................................142.4.1Mucositisoral........................................................................................................................................162.4.2Disfagia....................................................................................................................................................232.4.3Disgeusia.................................................................................................................................................242.4.4Xerostomía.............................................................................................................................................252.4.5Cariesdental.........................................................................................................................................292.4.6Trismus....................................................................................................................................................302.4.7Infecciones..............................................................................................................................................322.4.8Osteoradionecrosis(ORN)...............................................................................................................34
3.JUSTIFICACIÓN.............................................................................................................................374.HIPÓTESIS......................................................................................................................................395.OBJETIVOS.....................................................................................................................................416.MATERIALYMÉTODO.RESULTADOS...................................................................................436.1ESTUDIO1..................................................................................................................................................476.2ESTUDIO2..................................................................................................................................................596.3ESTUDIO3..................................................................................................................................................71
7.DISCUSIÓN.....................................................................................................................................837.1ESTUDIO1.MUCOSITISENPACIENTESIRRADIADOS:EFECTOSDEUNENJUAGUEANTISÉPTICO...........847.2ESTUDIO2.EFECTOSMICROBIOLÓGICOSDEUNENJUAGUEANTISÉPTICOENPACIENTESCONCÁNCERDECABEZAYCUELLOBAJOTRATAMIENTORADIOTERÁPICO..........................................................................897.3ESTUDIO3.EVALUACIÓNCRÍTICADELOSPROTOCOLOSDECUIDADOSORALESENPACIENTESCONTRATAMIENTORADIOTERÁPICOENDIFERENTESHOSPITALESUNIVERSITARIOSDELACOMUNIDADDEMADRID..................................................................................................................................................................96
8.CONCLUSIONES...........................................................................................................................1039.REFERENCIAS..............................................................................................................................10510.ANEXO.........................................................................................................................................11711.RESUMENENINGLÉS..............................................................................................................121MANAGEMENTOFORALCOMPLICATIONSFOLLOWINGRADIOTHERAPY:RANDOMIZEDCLINICALTRIALANDCRITICALANALYSIS.......................................................................................121
PREFACIO
Latesisdoctoralestábasadaenlostresestudiossiguientes:
• Estudio1.LanzósI.,HerreraD.,SantosS.,O´ConnorA.,PeñaC.,LanzósE.,
Sanz M. Mucositis in irradiated cancer patients: Effects of an antiseptic
mouthrinse.MedicinaOralPatologíaOralCirugíaBucal2010Sep1;15(5):
e732-8.
• Estudio2.LanzósI.,HerreraD.,SantosS.,O´ConnorA.,PeñaC.,LanzósE.,
Sanz M. Microbiological effects of an antiseptic mouthrinse in irradiated
cancer patients. Medicina Oral Patología Oral Cirugía Bucal 2011 Nov 1;
16(7):e1036-42.
• Estudio3.LanzósI.,HerreraD.,LanzósE.,SanzM.Acriticalassessmentof
oral care protocols for patients under radiation therapy in the regional
university hospital network of Madrid (Spain). Journal of Clinical and
ExperimentalDentistry2015.Aceptadoparasupublicación.
Resumen
1
1.RESUMENIntroducción.Losprincipalestratamientosparaelcáncerdecabezaycuelloson
lacirugía,laradioterapia(RT)ylaquimioterapia.Estostratamientossoneficaces
para erradicar el tumor aunque también generan un impacto negativo en las
estructurasnormalesquelorodean.
La mucositis oral es una de las complicaciones del tratamiento oncológico más
significativa.
En muchas de las intervenciones analizadas para tratar la mucositis, la calidad
varíayenocasioneslosresultadossoncontradictorios.Laclorhexidina(CHX)esel
antimicrobianomás estudiado y eficaz, su empleo puede contribuir a reducir el
impactodelamicrofloraoralyprevenirlasinfecciones.
Objetivos.1)Valorarlosefectosclínicos(Estudio1)ymicrobiológicos(Estudio2)
de un colutorio para enjuague con CHX al 0,12% y con cloruro de cetilpiridinio
(CPC) al 0,05%, formulado sin alcohol, en la prevención de las complicaciones
oralesasociadasaltratamientoRTenpacientesconcáncerdecabezaycuello.2)
Evaluarlosprotocolosdecuidadosoralesrecomendadosendiferenteshospitales
delaComunidaddeMadrid,yproporcionarrecomendacionesconrigorcientífico
(Estudio3).
Material y Métodos. Para los estudios 1 y 2, se realizó un ensayo clínico
aleatorizado en el que se evaluaron 36 pacientes y se les asignó uno de los dos
tratamientos (colutorio test o placebo). Se evaluaron las variables clínicas
(mucositis,índicedeplacaeíndicegingival,flujosalivalestimuladoypHsalival)y
microbiológicas(deteccióndeCandidaspp.enmuestrasdelenguaymucosabucal;
cantidadtotaldebacteriase identificacióndepatógenosperiodontales,mediante
cultivo).
Paraelestudio3,sesolicitóresponderauncuestionariosobreloscuidadosorales
administrados por el Servicio de Oncología Radioterápica a nueve Hospitales
Universitarios de la Comunidad de Madrid. Posteriormente, se realizó una
búsqueda electrónica con el fin de identificar los artículos con mayor rigor
Resumen
2
científico sobre las medidas para el control de las complicaciones orales radio-
inducidas.
Resultados.Estudio1:Anivelclínico,lapresenciayseveridaddelamucositisse
incrementóenambosgrupos,sinmostrardiferenciassignificativasentreellos.No
obstante,alas2semanas,seobservóqueelincrementomedioenelgrupoplacebo
(1,81)fuemayorqueengrupotest(1,20).Elflujosalivalestimulado,entrelas2-4
semanas,disminuyódeformaadicionalenelgrupotest,evidenciandodiferencias
estadísticamentesignificativas(p=0,02),aunqueelpHsemantuvomenosácido
mostrandotambiéndiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0,003).
Estudio 2: A nivel microbiológico se observó una reducción en la detección de
Candidaspp.enlasmuestrasdemucosadelgrupotest,desdebasalalas4semanas
(p=0,05)y,desdelas2alas4semanas(p=0,09)mostrandounatendenciahacia
la significación estadística. En ambos grupos la cantidad total de bacterias
disminuyó sin mostrar diferencias significativas. El grupo test mostró una
disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de detección de P.
gingivalis (p=0,023), P. intermedia (p=0,023), C. rectus (p=0,031) y E. corrodens
(p=0,034).
Estudio3:Ocho,de losnueveHospitales,respondieronalcuestionariosolicitado.
Las recomendaciones fueron analizadas con el fin de identificar su evidencia
científicamediantebúsquedainformáticaenMedlineyCochraneDatabase.
Conclusiones. Los resultados extraídos del empleo del colutorio evaluado,
sugierenbeneficiosenciertosparámetrosclínicosymicrobiológicos(Estudios1y
2).LosresultadosdelEstudio3muestranquelasrecomendacionesadministradas
porlosHospitalesfuerondiversasyalgunasconpocorigorcientífico.Laevidencia
científica sugiere la necesidad de realizar una evaluación multidisciplinar y
proporcionar un adecuado apoyo antes, durante y después del tratamiento RT,
aplicandolasmedidasmásapropiadasacadacomplicaciónquepuedasurgir.
Palabras clave. Cáncer de cabeza y cuello, radioterapia, efectos adversos,
cuidadosorales,mucositis,clorhexidina,clorurodecetilpiridinio,colutorio.
Introducción
3
2.INTRODUCCIÓN
2.1CÁNCER
El término cáncer engloba un grupo numeroso de enfermedades que se
caracterizanporlaproliferaciónincontroladadecélulasneoplásicas.Enlamayoría
de loscasos,estasson inmadurasy/oaberrantesyenmuchoscasosconfaltade
funcionalidad(Oñateetal.,2013).
Mientraslascélulasnormalessedividenymuerenduranteunperiododetiempo
programado, lacélulacancerosa“olvida” lacapacidadparamorirysedividecasi
sin límite. Tal proliferación en el número de células llega a formar unasmasas,
denominadastumoresoneoplasias,queensuexpansióndestruyenysustituyena
lostejidosnormales(StewartyWild,2014).
Lascélulasse transformanencélulascancerosasdebidoamutacionesenelADN
(ácidodesoxirribonucleico).ElADNseencuentraencadacélulaydirigetodassus
actividades. En una célula normal, cuando se altera el ADN, la célula repara la
alteraciónomuere.Porelcontrario,enlascélulascancerosaselADNalteradono
seregenera,ylacélulanomuerecomodebería.Enlugardeesto,lacélulapersiste
enmantenerunaconstantedivisióncuyascélulastendránelmismoADNdañado
quelaoriginaría(StewartyWild,2014;Oñateetal.,2013).
Notodoslostumoressonmalignos.Haytumoresquecrecenaunritmolento,que
nosediseminanniinfiltranlostejidoslosvecinosyselosconsiderabenignos(De
laTorreetal.,2008).
Según datos del Instituto de Salud Carlos III, en el año 2007 el cáncer ocasionó
100.000muertesyfuelaprimeracausademortalidadennuestropaís.LaSociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) estima que en el año 2015 se
diagnosticarán220.000casosnuevosenEspaña.
Afortunadamente, el riesgo de mortalidad por cáncer ha ido disminuyendo de
Introducción
4
formaconsiderableen losúltimos20años.Engeneral, entornoaun50%de los
enfermosdiagnosticadosdecáncerenEspañavivenmásde5años,yaquellosque
aldiagnósticopadecencánceravanzadopuedentenersupervivenciasmuchomás
cortas (Carabanes et al., 2010). En todo caso, el comportamiento, pronóstico y
tratamientode losdiversos tiposde cáncer, inclusodentrode lasdistintas fases
evolutivasdeunmismotumor,sonmuydiferentes(DelaTorreetal.,2008).
2.2CÁNCERDECABEZAYCUELLO
Elcáncerdecabezaycuelloesunodeloscánceresmáscomunesentodoelmundo,
concercade600.000casosnuevosy300.000muertesmundialescadaaño(Ray-
Chaudhurietal.,2013;Wyssetal.,2013).Bajoel términodecáncerdecabezay
cuelloseincluyeaungrupodeneoplasiaslocalizadasen:
- Cavidadoral(mucosadeloslabios,suelodelaboca,lengua,mucosayugal,
encía,paladarduroytrígonoretromolar).
- Faringe.
- Laringe.
- Senosparanasalesycavidadnasal.
- Glándulassalivales(Wyssetal.,2013;InstitutoNacionaldelCáncer,2015;
HuangyO´Sullivan,2013).
El cáncer de la cavidad oral es el sexto cáncer más frecuente en el mundo y
representaaproximadamenteel4%detodoslostiposdecáncer.Elcáncerorales
unproblemadesaludimportanteanivelmundial,suincidenciahaaumentadoysu
presentaciónenunestadio tardíoes frecuente(Brocklehurstetal.,2013).En los
estudios epidemiológicos, el término “cáncer oral” a veces es utilizado para
connotarelcáncerdelacavidadoralyelcáncerorofaríngeo,sinembargo,tienen
una etiología clínicamente diferente, generalmente se diagnostican en estadios
diferentes,ysetratandeformadiferente(DeFeliceetal.,2014).Lospacientescon
cáncerdecavidadbucalpresentanengeneralunaetapainicialdelaenfermedady
eltratamientoprimarioeslacirugía,laradioterapia(RT)oambas.Sinembargo,es
probablequeelcáncerorofaríngeoestéavanzadoenelmomentodeldiagnósticoy
el tratamiento primario tienemayor probabilidad de ser RT o quimiorradiación
Introducción
5
(Glennyetal.,2010).Elporcentajebrutomásaltodecánceroralanivelmundialse
encuentraenMalasia,Hungría,Francia,SriLankayCroacia(Johnsonetal.,2011).
Haypruebassignificativasdequeelconsumodetabaco,elconsumodealcoholyel
hábito demascar betel son los principales factores de riesgo en la etiología del
cáncer de la cavidad bucal (Glenny et al., 2010;Wyss et al., 2013). La radiación
ultravioleta es también relevante en el cáncer de labio, y los llamados factores
dentalesjueganunpapelimportante(lamalahigieneoraly,eltraumacrónicode
unaprótesismalajustada)(Johnsonetal.,2011;Warnakulasuriya,2011).Hayuna
incidencia mayor de cáncer oral en los hombres mayores de 50 años y entre
grupossocioeconómicosbajos.Sinembargo,laproporcióndehombresymujeres
ha descendido de aproximadamente 5:1 en los años sesenta amenos de 2:1 en
2002(Ray-Chaudhurietal.,2013).Otratendenciarecienteeslamayorincidencia
de cáncer de la cavidadbucal y orofaríngeo en adultosmás jóvenes en laUnión
Europea y los Estados Unidos, en individuos que no presentan los factores de
riesgo tradicionales (tabaco, alcohol), por lo que se sospecha que otros factores
comounadietapobreenfrutasyvegetalesoposiblepredisposiciónhereditaria.La
infecciónoralporelvirusdelpapilomahumano(VPH)estáasociadafirmemente
con el desarrollo de cáncer orofaríngeo, en el cual se encuentra infección por el
VPHentreel40-60%delospacientesysecreequeelVPHseasociaconlamayor
incidenciadeestetipodecáncer(DeFeliceetal.,2014;Martín-Hernánetal.,2013;
Warnakulasuriya,2011).
Elcáncermáshabitualde lacavidadbucaleselcarcinomadecélulasescamosas,
representando el 90% de las lesiones malignas (Carreras-Torras y Gay-Escoda,
2015). El 10% restante es predominantemente el carcinoma adenoquístico (De
Felice et al., 2014). El carcinoma de células escamosas proviene del epitelio de
revestimientodelacavidadoral(Wyssetal.,2013;Ratkoetal.,2014;Sloan,2011).
Laslocalizacionesmásfrecuentesson:lengua,labiosysueloboca.
Amenudoesasintomáticoysedetectaporuncuidadosoysistemáticoexamende
lamucosa.Lapresentaciónclásicadelcarcinomadecélulasescamosasescomoun
bulto o úlcera con los márgenes elevados que está presente durante varias
Introducción
6
semanas (Shaw et al., 2011). Todos aquellos pacientes que experimenten
dificultadesparadeglutir,masticaromoverlamandíbulaolengua,asícomodolor
oentumecimientode labios, lenguauotrazonade la cavidadoral se lesdebería
hacerunexamen(Sloan,2011).
Aunquesehandesarrolladonumerososmétodosclínicosydelaboratorio,elpilar
para el diagnóstico de cáncer o lesiones orales potencialmente malignas es el
examenhistológico(Maceyetal.,2015;Carreras-TorrasyGay-Escoda,2015).Sin
embargo,puedeestar limitadoen tumores incipientesy lesionespotencialmente
malignas, que presentan unamorfología diferente por lo que deben ser siempre
biopsiados(ThakkeryHunter,2011).
Los tumores son clasificados mediante el sistema TNM (Tumor-Adenopatías-
Metástasis). Es el sistema de estadificación más empleado para describir la
extensióndelcáncerdecavidadoralyfuedescritoporPierreDenoixenlosaños
1940. La Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) adaptó el método y lo
publicóen1968para23localizacionescorporales.Laúltimaediciónfuepublicada
en2010porlaUICCylaAJCC(AmericanJointCommitteeonCancer)(Tabla1):
Introducción
7
T-TUMORPRIMARIO N-ADENOPATIASREGIONALES METASTASISADISTANCIA
Tx: Datos insuficientes paraevaluareltumorprimario
T0:Noevidenciadetumorprimario
Tis:Carcinomainsitu
T1:Tumorde2cmomenosensudiámetromayor
T2:Tumorde2a4cmdediámetromayor
T3: Tumor mayor de 4 cm dediámetromayor
T4a: Enfermedad localmoderadamente avanzada.Tumor invade a travésdel huesocortical,losmúsculosdelalengua(Geniogloso, hipogloso,palatogloso, estilogloso), senomaxilaropieldelacara.
T4b:Enfermedadlocalmuyavanzada.Tumorinvadeelespaciomasticatorio,pterogoideoobasedelcráneooarteriacarótidainterna.
NX:Losganglioslinfáticosregionalesnopuedenevaluarse
N0:Nohayevidenciademetástasisganglionaresregionales
N1:Metástasisenunganglioipsilateralde3cmomenosdediámetromayor
N2:Metástasisenunganglioipsilateraldemásde3cmperomenosde6dediámetromayor,óenmúltiplesgangliosipsilateralesningunomayorde6cmoenganglioslinfáticosbilateralesocontralaterales,ningunomayorde6cm
N2a:Metástasisenunganglioipsilateralentre3y6cmdediámetromayor
N2b:Metástasisganglionarmúltipleipsilateralningunamayorde6cm
N2C:Metástasisganglionarbilateralocontralateralningunamayorde6cm
N3:Metástasisganglionardemásde6cmdediámetromayor.
M0:sinevidenciademetástasisadistancia
M1:Presenciademetástasisadistancia
Tabla1.SistemadeClasificaciónTNMparalacavidadoral(tomadodeO´Sullivanetal.2015).
Una vez que se asignan las categorías T, N y M, se combina esta información
medianteunprocesollamado“agrupaciónporestadios”,afindeasignarunaetapa
en particular de 0, I, II, III o IV. Los estadios, del I al IV, se correlacionan con el
pronóstico(Tabla2).
Estadio0 Tis N0 M0
EstadioI T1 N0 M0
EstadioII T2 N0 M0
EstadioIIIT3 N0 M0
T1-T3 N1 M0
EstadioIVa
T4a N0 M0
T4a N1 M0
T1-T4a N2 M0
EstadioIVbCualquierT N3 M0
T4b CualquierN M0
EstadioIVc CualquierT CualquierN M1Tabla2.Estadiajedelostumoresorales(tomadodeO´Sullivanetal.2015).
Introducción
8
Apesardelosadelantostécnicoseneltratamientodelcánceroral,esteseasocia
aún a una mortalidad significativa, con una supervivencia a cinco años de
alrededordel50%en términosgenerales (Glennyetal.,2010;Carreras-Torrasy
GayEscoda,2015;HuangyO´Sullivan,2013).
El diagnósticoprecozy el tratamiento correcto vana ser los factorespronóstico
más importantes. El plan de tratamiento para cada paciente depende de un
diversos de factores, tales como la localización exacta del tumor, el estadio, la
anatomía patológica, grado de diferenciación, la edad y la salud general de la
persona(Caribé-Gomesetal.,2003).
2.3TRATAMIENTOONCOLÓGICO
Eltratamientoparaelcáncerdecabezaycuellopuedeincluircirugía,radioterapia
(RT),quimioterapia(QT)ounacombinacióndeestostratamientos.Elobjetivoes
proporcionar los mejores resultados funcionales con el mínimo riesgo de
complicacionesgraves(InstitutoNacionalCáncer,2015;HuangyO´Sullivan,2013;
Escoda-Francolíetal.,2011;Glennyetal.,2010;Ratkoetal.,2014).
La radioterapia (RT) es la administración de una energía, primaria o
secundariamente ionizante, con el objetivodedestruir las células cancerosas. La
RTactúamedianteeldañodirectoeindirecto(atravésderadicaleslibres)alADN
produciendo lesiones letalesodefinitivas, y subletalesestasúltimas susceptibles
de reparación. Suefectoalcanza todas las células, siendomayor sueficaciaen la
poblacióntumoral.Sinembargo,laspoblacionesderenovación,conaltacapacidad
de proliferación se verán afectadas por la radiación terapéutica (pelo, glándulas
salivales,mucosa,etc.) (HuberyTerezhalmy,2003;Glennyetal.,2010).Ladosis
de radiación se expresa como la energía absorbida por el tejido irradiado. La
unidaddeladosisabsorbidaeselGray(Gy=1J/Kg)(HuberyTerezhalmy,2003).
La RT es un componente vital del tratamiento, ofrecida a cerca del 75% de los
pacientesconcáncerdecabezaycuello,yaseaconintencióncurativaopaliativa.
Introducción
9
HaydostiposdeRTqueseusanhabitualmenteparatratarelcáncerdecabezay
cuello:
1) RT externa: Las radiaciones son generadas y emitidas por aceleradores de
partículascapacesderealizartratamientosdemuyaltaprecisión,denominadaen
generalRTConformada.
2) RT interna: Emplea isótopos radioactivos, el más utilizado es Iridio192, cuya
aplicaciónserealizaendosfases:
a)Quirúrgica:Mediantela implantacióndelmaterialdesoportequecubre
eltumorolechodecirugía,asícomounmargenrequeridodeseguridad;
b) Radioactiva: Mediante dispositivos computarizados que permiten la
eyeccióndelafuenteradiante,encondicionesdecompletaseguridadyprotección.
EsteprocederconstituyelamodernayactualBraquiterapiaoCurieterapia(Glenny
etal.,2010).
PorRTconformadaentendemosaquellamodalidaden laquediferenteshacesde
radiación “modelados” cubren el volumen tumoral, el tejido marginal e incluso
áreasganglionares.ExistendiferentesmodalidadesdeRTconformada(Ratkoetal.,
2014):
- RT conformada 3D: La localización anatómica de interés, con el paciente
debidamente inmovilizado, se obtiene mediante las imágenes de
Tomografía Axial Computarizada (TAC), Tomografía por Emisión de
Positrones y TAC (PET-TAC), Resonancia Nuclear Magnética (RM),
Ecografía (E) y sus fusiones. La información obtenida permite realizar la
planificación terapéutica y dosimetría y, en razón a su secuenciación
posicional en la unidad de tratamiento, la terapéuticamediante diversos
haces de radiación que cubren tumor,márgenes de seguridad y áreas de
diseminaciónlocal.
- RTdeintensidadmodulada(IMRT):Adiferenciaconlaanteriormodalidad,
cadaunodeloscamposdeirradiaciónessegmentadoenotrosmúltipleslo
que permite limitar o incluso evitar dosis alguna en órganos y tejidos
limitantesdedosisy,acentuarlamismaenvolumen,tumory/omárgenes.
Introducción
10
Puede ejecutarse con el fraccionamiento clásico, hiperfraccionado o
acelerado.
- RT corformacional Estereotáctica: Conserva la filosofía de las anteriores
opciones, si bien se diferencia por garantizar una inmovilización
excepcional y reproductibilidad submilimétrica. En general se reducen el
número de fracciones y se emplea para el tratamiento de volúmenes de
irradiación pequeños o indicaciones de incremento de dosis a volumen
limitado.
- RTIntraoperatoria(RIO):Ocasionalmenteempleadaduranteelpropioacto
quirúrgico, como complemento en aumento y garantía de los márgenes
quirúrgicos.
- RTconHadrones:Actualmente suempleoesexcepcional.Permite liberar
dosisconformadas,adaptadasalvolumenseleccionado,mediantediversos
haces de energías seleccionadas desiguales, en virtud de la suma de los
diferentespicosdeBragg(Ratkoetal.,2014).
Laoptimizacióndeltratamientoionizanteconradioterapiaexternaparaconseguir
lacuracióndelpaciente,obligaaestablecerunespecialydelicadoequilibrioentre
la dosis tumor y la toxicidad asociada (Huber y Terezhalmy, 2003; Rakto et al.,
2014).
La RT para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello se ha administrado
convencionalmentecomodosisdiariasúnicasde1,8a2,0Gy/día, cincodíaspor
semana, hasta alcanzar a una dosis total de 66 a 70 Gy durante seis a siete
semanas. Este método de división de la dosis total o de fraccionamiento, se ha
modificadoconeltranscursodelosaños.Existendosmodalidadesprincipalesde
fraccionamiento modificado, el hiperfraccionamiento y el fraccionamiento
acelerado.
- El hiperfraccionamiento emplea dos o más fracciones diarias a dosis
reducidas durante un periodo de tiempo similar al del fraccionamiento
convencional para administrar una dosis total mayor. Habitualmente
Introducción
11
empleadosisdiariasde1,1a1,2Gyporfracción,hastaalcanzarunadosis
totalde74a80Gy.
- El fraccionamiento acelerado alcanza una dosis totales similar al
tratamiento convencional, pero aumenta la dosis/día y disminuye el
número de fracciones, consiguiendo una reducción en el tiempo de
tratamiento(HuberyTerezhalmy,2003).
La RT con fraccionamiento modificado se asocia con una mejoría en la
supervivencia general y el control locorregional en pacientes con cáncer de
cavidadbucalyorofaríngeo(cuandosecomparaconlaRTconvencional,noseha
comparado de formadirecta con la quimiorradioterapia). El beneficio puede ser
mayorconregímeneshiperfraccionadosenlugarderegímenesacelerados(Glenny
etal.,2010;Baujatetal.,2010).
LaRTexternaconosinquimioterapiaseutilizageneralmenteentressituaciones:
a)Adyuvantealacirugíaprimariaparamejorarelcontrol locorregionalencasos
conhallazgospatológicosdesfavorables.
b) Como tratamiento primario en específicas situaciones y contraindicación
médica.
c)Comotratamientoderescateenenfermedadespersistentesorecurrentes.
Labraquiterapiapuedeconsiderarsecomounamodalidadexclusivaparatumores
primarios seleccionados respecto al tamaño, localización y pronóstico. También
tieneunpapelcomoadyuvantealacirugíaenloscasosdemárgenesderesección
deltumorafectadospatológicamente,aligualquelaRTexternaasociadaonoala
quimioterapiapostoperatoria.Labraquiterapiapuedeserparticularmenteútilen
loscasosdereirradiaciónporpersistenciao recurrenciadeenfermedadopor la
aparicióndeunsegundotumorprimariodentrodelcampoderadiaciónanterior.
Los agentes biológicos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epitelial,
como Cetuximab® (LMG Pharma, Nashville EE.UU.), han surgido como una
modalidad potencial en combinación con RT o QT y actualmente están siendo
evaluadosenensayosclínicos(HuangyO´Sullivan,2013).
Introducción
12
EnlaTabla3yenlaFigura1sepresentaunresumendelpapeldelaRT/QTenel
cáncerdecavidadoral.
RADIOTERAPIAEXTERNA QUIMIOTERAPIA BRAQUITERAPIA
TratamientoPrimario
Enfermedad inicial o encaso de contraindicaciónmédicaalacirugía.Enfermedad inicial cuandolas posibles consecuenciasde la cirugía son unapreocupación,especialmente en cáncerdelabio con afectación de lacomisura.Enfermedad avanzada noresecable, normalmenteasociadaconQT.Enfermedad avanzada enpacientes que no toleran lacirugía debido a su malestado funcional ocomorbilidades.
Enfermedad avanzada ono resecable, asociada aRT.
Tumores iniciales ysuperficiales bien definidoslocalizadosamasde5mmdelamandíbula
TratamientoAdyuvante
Características patológicasdesfavorablesAsociada a QT paramárgenes de resecciónpositivos
Asociada a RT paramárgenes de resecciónpositivos o extensiónextracapsular.
Braquiterapia aislada paramárgenesresecciónpositivos.Asociada a RT externa paraaumentardosisdeRTenzonasdealtoriesgo.
TratamientodeRescate
Tratamiento adyuvantedespués de cirugía derescate.Modalidad de tratamientoprimaria, normalmenteasociado a QT si no sonfactiblesmáscirugías.
AsociadaaRT.
Especialmente útil en re-irradiación:- Persistencia o recidiva de laenfermedad después de laRT.
- Segundo cáncer primariodentro del campo deirradiaciónprevio
Tabla3.ResumendelpapeldelaRTyQTenelcáncerdecavidadoral(tomadodeHuangyO´Sullivan,2013).Abreviaturas,QT:quimioterapia;RT:radioterapia.
Introducción
13
Figura1.ResumendelaClasificaciónderiesgoyelpapeldelaRT+/-QTpostoperatorias.Abreviaturas:ILV:invasión linfovascular; IPN: invasión perineural; RTPO: radioterapia postoperatoria; QTPO: quimioterapiapostoperatoria;CLR:controllocorregional;SLE:supervivencialibredeenfermedad;SG:supervivenciaglobal;EN:estadísticamentenosignificativo(tomadodeHuangyO´Sullivan,2013).
Carcinomadecélulasescamosasencavidadoral
BajoRiesgo(todos):
-T1-T2
-Margenderesecciónlimpio(≥5mm)
-NoILV
-Noinvasiónmicroscópicadelmúsculo
RiesgoMedio(algún):
-T3-T4
-Margenderesecciónpróximo
-ILV
-IPN
-Nódulo(s)linfáticopositivosinIEC
RiesgoAlto(algún):
-Margenderesecciónpositivo
-IEC
Tratamiento:
SoloRT
Resultadoesperado:
CLR a los 5 años: >90%(disponibles solo datosretrospectivos)
Tratamiento:
RTPO
Resultadoesperado:
CLRalos5años:~78%
Efecto del ttº sobre eltamaño: (RTPO frente acirugíaaislada)
30%diferenciaenSLE
10% de diferencia en SGperoEN
Tratamiento:
QTPO
Resultadoesperado:
CLRalos5años:~80%
Efecto del ttº sobre eltamaño:
28%dediferenciaenSG
42%dediferenciaCLR
10% de diferencia en SGperoEN
Introducción
14
A pesar de estos tratamientos, el pronóstico de los pacientes con carcinoma de
célulasescamosasdecabezaycuellolocalmenteavanzadosiguesiendomalo,con
tasasdesupervivenciaaloscincoañosdeun30%aun35%(Baujatetal.,2010).
Además,elmanejodelcáncer implicageneralmenteefectostóxicosenlascélulas
sanasyestopuededarlugaraseriascomplicacionesorales(Escoda-Francolíetal.,
2011;Glennyetal.,2010).
2.4COMPLICACIONESORALESDELTRATAMIENTORADIOTERÁPICO
Múltiplesfactorespuedencontribuiraldesarrollodelosefectossecundarioscomo
la localización del tumor, lamodalidaddel tratamiento (quirúrgico, RT oQT), la
higieneoraldelpaciente(DeFeliceetal.,2014;Glennyetal.,2010).Estosefectos
secundarios suponen un desafío para los diferentes profesionales sanitarios
porque implican a estructuras que son críticas para las funciones normales
(masticar,tragaryhablar),ademásdeafectarlestambiéndesdeunpuntodevista
psicológico(Glennyetal.,2010;Brennanetal.,2010).
Las complicacionesoralesde laRT sehan clasificadodesdeelpuntodevistade
evolución, en reversibles e irreversibles y, según la cronología, en inmediatas, a
medioplazoyalargoplazo(Oñateetal.,2013).
A) INMEDIATAS:- Mucositis- Disgeusia- Glosodinia- Hiposialiayxerostomía
B) AMEDIOPLAZO:
- Caries- Trismus- Disfagia- Necrosismucosa-
C) ALARGOPLAZO:- Osteorradionecrosis(ORN)- Alteracioneseneldesarrollodelgermen
dental:agenesias,alteracionescoronarias,alteracionesradiculares
Introducción
15
Posteriormente, se clasificaron los efectos secundarios o complicaciones orales
comoagudasotardías(Turneretal.,2013):
-Losefectossecundariosagudosnormalmenteseproducencomoresultadodela
toxicidad directa del tratamiento (cirugía, RT o QT), persisten durante toda la
duracióndeltratamientoperogradualmenteseresuelvendentrodelasprimeras
semanasdespuésdecompletareltratamiento.Puedenafectaralacalidaddevida
de los pacientes y retrasar el tratamiento oncológico (como por ejemplo la
mucositisoral)(HuberyTerezhalmy,2003;Turneretal.,2013;MurphyyGilbert,
2011)
-Losefectostardíosocrónicosnormalmentesedesarrollandespuésdefinalizarel
tratamientoydependendelórganoquehasidodañado(comolafibrosis,necrosis,
mielitis, xerostomía y disfagia) (Huber y Terezhalmy, 2003; Turner et al., 2013;
MurphyyGilbert,2011).
Haytresmétodosparavalorarlosefectosagudosytardíosdeltratamiento:
a)Resultadosinformadosporelpaciente:FunctionalAssessmentofCancer-General
(FACT-G), The European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC)QualityofLifeQuestionnaire(QLQ-30).
b)Medicionesobjetivas(comoelflujodesaliva).
c) Evaluaciones realizadas por los profesionales sanitarios Common Toxicity
CriteriaforAdverseEventsversión3.0(CTCAE3.0)(MurphyyGilbert,2011).
Lagravedaddelosefectosadversosaumentaconelaumentodeladosisdiaria,yel
tratamiento concomitante con RT y QT está asociado con un incremento en la
frecuencia y severidad de los efectos secundarios (Murphy y Gilbert, 2011).
Muchasvecesestascomplicacionesoralessondifícilesdemanejaryrequierenun
equipomultidisciplinar(DeFelice,2014).
Introducción
16
2.4.1Mucositisoral
EsunodelosefectossecundariosagudosmáslimitantesdelaRTyQT.Setratade
una inflamación tisularqueseproducecomoresultadode losefectoscitotóxicos
delaQTydelosefectoslocalesdelaradiación(ScullyySonis,2006;Avritscheret
al.,2004;EpsteinySchubert,1999).Secaracterizaporeritemaylaulceracióndela
mucosaorofaríngeaquepuedecausardolor,disfagiaydisfuncióndependiendodel
tejido afectado (Scully y Sonis, 2006; Turner et al., 2013; Lalla et al., 2014). Ver
ImagenClínica1.
Elsignoclínicotempranodelamucositiseseleritema,queaparecealos4-5días
delaQTobiencondosisde10-20Gy;posteriormente,sedesarrollalaúlcera,alos
10díasdeltratamientoconQTobiencondosisderadiaciónde30Gy,quecausa
dolor,amenudolospacientesrequierenanalgésicoseinclusorealizarcambiosen
ladieta.LimitandoladosisyelritmodeadministracióndelaRTsepuedellegara
controlar(Sonisetal.,2004).
ImagenClínica1.Mucositisoralportratamientoradioterápico
Introducción
17
Lamucositisradioinducidapuedeaparecerencualquieráreade lacavidadbucal
expuesta a radiación, aunque las superficies no queratinizadas son las más
afectadas,comolamucosabucal,mucosalabial,superficiesventralesylateralesde
la lengua, suelo de la boca, paladar blando y, raramente el paladar duro.
Permanece durante 2 semanas una vez finalizado el tratamiento (Scully y Sonis,
2006, Turner et al., 2013, Stokman et al., 2006; Huber y Terezhalmy, 2003;
Parulekaretal.,1998).
Patogénesisdelamucositis
En la patogénesis de la mucositis intervienen una series de eventos biológicos
complejos que implican: daño microvascular, citoquinas pro-inflamatorias,
interacciones bacterias-huésped y alteraciones en la matriz extracelular (Al-
Dasooqietal.,2013).
Sonis(2004),identificócincofaseseneldesarrollodelamucositisoral:
1)FasedeIniciación:LaexposiciónalaQTy/oRTgeneralaliberaciónderadicales
deoxígenoalamucosa.
2) Respuesta al daño: La QT y/o la RT activan la liberación de citoquinas pro-
inflamatorias conllevando al daño tisular y muerte celular programada
(apoptosis).Duranteestafaselamucosaseadelgaza,apareceeritemayeldolorse
haceevidente.Unelementoclaveenlagénesisdelamucositispareceserelfactor
nuclear-κB(NF-κB).Unavezactivadopermitelaregulacióndegenesqueinducen
la liberación de citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral
(TNF)-α, interleukina (IL)-1β, IL-6. NF-κB también ha demostrado regular la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), enzima involucrada en la inflamación produciendo
prostaglandinas.LaexpresióndeCOX-2incrementaalos10-16díasdelaRT.
3)FasedeSeñalizaciónyamplificación:Continúalaliberacióndecitoquinas(TNF-
α,IL-1β,IL-6)queindirectamentealteranlostejidosdelamucosa.
4) Fase de Ulceración: Daños tisulares penetran en el epitelio y submucosa
produciendoulceraciónydolor.Apareceunimportanteinfiltradoinflamatoriocon
abundantes polimorfonucleares. Durante esta fase ulcerativa, se puede producir
colonización bacteriana por organismos anaerobios Gram-positivos y Gram-
Introducción
18
negativos que pueden agravar su severidad. El papel de estas bacterias y sus
productosnoestáclaro.Productosdelaparedcelularbacterianapuedenactivara
los macrófagos permitiendo la producción de más citoquinas pro-inflamatorias
(TNF-α, IL-1β, IL-6).Aunque losproductosde la pared celularbacteriana tienen
capacidad de amplificar y acelerar el daño tisular notablemente, el efecto de
reducirlacargabacterianaenelcursodelamucositishasidoerrático.Delmismo
modo, los cambios en la composición y cantidad de saliva pueden influir en la
susceptibilidaddelostejidosyensucapacidaddecuración(Sonisetal.,2004;Al-
Dasooqietal.,2013;HuberyTerezhalmy,2003:Silverman,1999).
5)Cicatrización:Eltejidoextracelularestimulalaproliferaciónepitelialhastaque
lamucosaalcanzasuespesornormalycicatriza(Sonis,2004;ScullyySonis,2006;
Lallaetal.,2014;Rubensteinetal.,2004).
Incidenciayfactoresderiesgodelamucositis
La evidencia sugiereque el riesgodemucositis estadeterminadogenéticamente
por las diferentes susceptibilidades individuales (Sonis, 2004; Al-Dassoqi et al.,
2013).
La incidencia de mucositis en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con
tratamientoQTy/oRTesdel90-100%,enpacientesquerecibenaltasdosisdeQT
enpreparaciónparael trasplantedemédulaóseaesdel80%yenpacientesque
recibendosisestándardeQTesdel40%(NationalCancerInstitute,2008).
Elriesgoyseveridaddelamucositisvienendeterminadosporladosis,eltamaño
delcampoa irradiar,el fraccionamientoyel tipoderadiación ionizanteutilizada
(Parulekar et al., 1998). Por los datos disponibles sabemos que la RT
hiperfraccionadayeltratamientocombinadoconQTestánasociadosaunmarcado
incremento en la prevalencia, severidad y duración de la mucositis (Murphy y
Gilbert,2011;ScullyySonis,2006;Trottietal.,2003;Al-Dasooqietal.,2013).
Introducción
19
Losfactoresderiesgodelamucositisoralpuedenserdivididosen(Besingeretal.,
2008)(Tabla4):
a)Relacionadosconeltratamiento.
b)Relaciónconelpaciente.
Tabla4.Factoresderiesgoparalamucositisoral(adaptadodeBensingeretal.,2008).
Lassecuelasdelamucositisradio-inducida
Lassecuelasdelamucositisradio-inducidasonsignificativas,puedencausardolor
yafectar la capacidaddelpacienteparacomer,beber,deglutiryhablar (Scullyy
Sonis,2006;Al-Dasooqietal.,2013).Estoconllevaapérdidadepeso(lamayoría
delasveceslaetiologíaprincipalesladisfagia)yrequierensondaalimentaria.El
empleo de la sonda alimentaria prolongado puede conducir a atrofia difusa e
incremento en la dependencia de la sonda a largo plazo como resultado de la
fibrosis y cicatrices de losmúsculos de la masticación. Los pacientes deben ser
evaluadosporunlogopedaparaquelesinstruyaenlosejerciciosapropiadospara
minimizar la perdida de función y maximizar la recuperación de la deglución
(MurphyyGilbert,2011).
FactoresderiesgoparalaMucositisOral
Relacionadosconeltratamiento
- TipodeCáncer
- AgentesmucotóxicosyQTmulti-cíclica
- DosisdeRTyplanificaciónfraccionamiento
- RTencabezaycuello
- QT
- Terapiamieloablativaytrasplantedecélulasmadre
- Irradiacióntotaldelcuerpo
- Profilaxisenfermedadinjertocontrahuésped
- Neutropenia
- Xerostomía
- AgentesBiológicos
Relacionadosconelpaciente
- Edad
- Sexo
- Comorbilidades
- Denticiónoralehigieneenbaseline
- Estadonutricional
- AlcoholyTabaco
- Disfunciónglándulassalivales
- Traumaoraleirritación
- Aparatosdentales
- Deshidratación
- AlteraciónHepáticooRenal
Introducción
20
La mucositis, especialmente en presencia de neutropenia, puede predisponer a
bacteriemia,septicemiayfungemia(ScullyySonis,2006).Además,lapresenciade
mucositissuponeuncosteeconómicosignificativo,yaquerequiereelempleode
analgésicos, antibióticos, nutrición parenteral y hospitalización y muchas veces
requiere modificaciones desfavorables en el tratamiento oncológico
(interrupciones o disminución de la dosis RT) (Scully y Sonis, 2006; Ray-
Chaudhuriatal.,2013;Al-Dasooqietal.,2013).
Escalasparavalorarlamucositis
Existendiferentesescalasparavalorarlamucositisoral,conelfindedescribirla
toxicidaddeltratamiento,guiarenelmanejodelpacienteyevaluarlaeficaciade
los tratamientos, pero la mayoría carecen de estandarización o validación
(Parulekar et al., 1998). La falta de una escala universalmente aceptada para
describirlaseveridaddelamucositishaobstaculizadolascomparacionesprecisas
de la toxicidad y la eficacia de las intervenciones (Parulekar et al., 1998). Las
escalas más empleadas para describir la toxicidad, tanto para uso clínico como
para investigación, son las de la Organización Mundial de la Salud (WHO), el
Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y la del Grupo de Oncología Radioterápica
(RTOG)(ScullyySonis,2006;Sonis,2004)(Tabla5).
Grado WHO1979 NCITrottietal.,2000 RTOG
0 SinCambios Sincambios Sincambios
1 Molestias/Eritema Asintomático oSíntomas leves: sinindicación deintervención
Puede experimentar dolorlevenorequiereanalgésicos
2 Eritema, úlceras; puedecomersolido
Dolor moderado; nointerfiereconlaingestaoral;indicadomodificardieta
Mucositis que puede tenersupuración serosanguínea;puede experimentar dolorrequiriendoanalgésicos
3 Úlceras; requiere dietalíquida
Dolor severo; interfiereconingestaoral
Mucositis Confluentefibrinosa; puede tener dolorseveroyrequieremórficos
4 La alimentación no esposible
Consecuenciasamenazantes; indicadointervenciónurgente
Ulceración, hemorragia onecrosis
5 Muerte
Tabla5.Escalasmásempleadasparacalificarlamucositisoral(adaptadodeScullyySonis,2006)
Introducción
21
Tratamientodelamucositisradio-inducida
Se han desarrollado varios agentes para la prevención de lamucositis pero hay
pocos estudios que valoren de forma adecuada muchas de las intervenciones
(ScullyySonis,2006;MurphyyGilbert,2011;Shihetal.,2002)(Tabla6).
Diferentesenfoquesterapéuticosparalaprevenciónytratamientodelamucositis.
Métodosparareducir laexposiciónde lamucosaaagentesdañinos
- Chipsdehielo- Propantelina
ModificadoresdelarespuestaBiológica- IL-1- IL-11- GM-CSF- G-CSF- KGF-1- TGF-β3
Antimicrobianos- Aciclovir- Antibióticos- AnfotericinaB- CHX- Fluconazol- PéptidosProtegrinas
Citoprotectores- Amifostina- Bencidamina- Glutamina- N-AcetilCisteína- Prostaglandinas- VitaminaE
Anti-inflamatorios Laserbajaintensidad
Otrosagentes(Alopuridol,azelastina,quimotripsina,clopidogrel,cumarina/troxerutina,misoprostol,papaína,pentoxifilina,sucralfato,tretinoína,tripsina)Tabla 6. Enfoques terapéuticos desarrollados para mucositis oral. Abreviaturas: IL: interleukina; GM-CSF:factorestimulantedecoloniasgranulocito-macrófago;G-CSF: factorestimulantedecoloniasdegranulocitos;KGF-1: factor de crecimiento queratinocitos; TGF-β3: factor de crecimiento transformante β3; CHX:clorhexidina.
Introducción
22
CadaunadelasmodalidadesdetratamientopuedenactuarenlasdiferentesfasesdedesarrollodelamucositisdescritasporSonis2004(Figura2).
Figura2.Desarrollodelmodelodelas5fasesdelamucositis(Sonis2004)yposiblesintervencionesparasuprevención. Abreviaturas GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocito-macrófago; G-CSF: factorestimulantedegranulocitos;TGF-β3:factordecrecimientotransformante-β3;rHuKGF:factordecrecimientorecombinante humano queratinocito; PTA: Polimixina E, Tobramicina, Anfotericina B; TNF-α: factor denecrosistumoral;IL:interleukina;CHX:clorhexidina(Stokmanetal.2006)
Lostratamientosmásapoyadosporlaevidenciacientíficaparatratarlamucositis
oralradioinducidaseránanalizadosenladiscusióndelEstudio3.Debidoalafalta
dedatosqueapoyenlaeficaciademedidaspreventivas,lasrecomendacionespara
lamucositissondirigidasengranpartealtratamientodeapoyo.Lapiedraangular
para elmanejo de lamucositis es la correcta higiene oral, adecuado control del
dolor y recomendaciones para adecuado soporte nutricional e hidratación
(MurphyyGilbert,2011;Shihetal.,2002).
UnavezfinalizadoeltratamientoRT, lasulceracionesmucosasseresuelvena las
pocas semanas (Huber y Terezhalmy, 2003). Aunque, desafortunadamente,
algunos pacientes experimentan sensibilidadmucosa tardía que describen como
un dolor ardiente y puede empeorar si presenta xerostomía. El tratamiento es
RADIOTERAPIA/QUIMIOTERAPIA
Iniciación Producción especies reactivas oxigeno
Daños ADN y no ADN
Generación Mensaje Activación de factores trascripción
Producción citoquinas pro-inflamatorias(TNF-α, IL-6) Producción citoquinas efectoras
Señalización y Amplificación Producción citoquinas pro-inflamatorias
(TNF-α)
Ulceración Colonización bacteriana
Estimulación liberación citoquinas
Cicatrización Células mesenquimales y señal matriz
extracelular Laserbajaintensidad
CHXPovidona-iodada
Iseganan
Hielooral
AzelasBnaVitaminaESulfatoZinc
Bencidamina
ProstaglandinaE1yE2
CorBcoesteroides
AmifosBna
GM-CSF/G-CSFTGF-β3rHuKGF
Pentoxifilina
PTA
Sulcralfato
Introducción
23
paliativo y además deben ser instruidos en evitar ciertos alimentos y emplear
humidificadoresparaevitarsequedadmucosa.(MurphyyGilbert,2011).
2.4.2DisfagiaSedefinecomoladificultadparadeglutir.
Elprocesodedegluciónsedivideencuatrofases:
1)Preparaciónoral.
2)Oral.
3)Faríngea.
4)Esofaríngea.
Durantelafasepreparatoriaoralelalimentoesmasticadoymezcladoconlasaliva,
resultando la formación de un bolo alimenticio. Durante la fase oral el bolo
alimenticiopasaalafaringedandolugaraqueseproduzcaelreflejodeglutorio.
Numerosas estructuras dentro de la cavidad oral contribuyen a la deglución. La
alteraciónenestasestructurasporeltumor,lacirugíaoporRTpuedendisminuir
laeficaciadeladeglucióncausandodéficitsnutricionales,problemasdeaspiración
y,disminuciónenlacalidaddevida.Elgradodedañofuncionalsecorrelacionacon
elestadiajedeltumor,lacantidaddetejidoperdido,lanecesidaddereseccióndela
lenguaopaladarblandoylaextensióndelaenfermedadconcomitante.
En los pacientes con tratamiento de RT, la disfagia aguda se produce por la
inflamaciónyedemaradioinducido.Cuandolainflamaciónagudadesaparezcalos
tejidospuedenfibrosarsedandolugaraladisfagiatardía.LadosisdeRTrecibida
enlosmúsculosconstrictoresfaríngeossecorrelacionaconladisfagiatardía.
Más del 34% de los pacientes con tratamiento QT y RT de cabeza y cuello
experimentandisfagiasevera,un43%disfagiamoderadayun25%experimentan
disfagialeve.
Elmanejodebeserrealizadoporunequipomultidisciplinardesdeelmomentodel
diagnóstico de la enfermedad y, se debe hacer una valoración de la función
deglutoria:
Introducción
24
1)Valorandolafuncióndeglutoriaeidentificandocualquieralteración.
2)Recomendandopruebasparaeldiagnósticoytratamiento.
3)Desarrollandounplandetratamiento.
4)Estableciendounadietasegurasiguiendolosconsejosdelosnutricionistas.
5) Identificando los pacientes con riesgo de aspiración (Haas yMcBride, 2011;
MurphyyGilbert,2011).
LaRTpuedeproducir fibrosisde los tejidosde lahipofaringeyzonacervicaldel
esófago.La fibrosisseverapuederesultarenestenosisque,porotro lado,podría
causar disfagia. Suele ocurrir como media sobre los 4-6 meses de finalizar el
tratamiento. Está relacionada con la dosis deRT liberada próxima al esófago. El
tratamiento oncológico combinado puede resultar en incremento porcentaje de
estenosis.Eltratamientodelaestenosisconllevamúltiplesdilataciones(Murphyy
Gilbert,2011).
2.4.3DisgeusiaEs la alteración en la percepción del sentido del gusto (Hovan et al., 2010). La
alteraciónparcialoHipogeusiaes la reducciónenel sabory la alteración totalo
Ageusiaeslaausenciadesabor(Silverman,1999;Ray-Chaudhurietal.,2013).
EsunodelosefectossecundariostempranosdelaRT,alos2-3díasdelaRT,con
pequeñas dosis de 200-400 cGy (Sandow et al., 2006). Los sabores ácidos y
amargossonlosmásafectados(HuberyTerezhalmy,2003).Lapérdidadesabor
es más pronunciada a los 2 meses de la RT y posteriormente se observa una
mejoríaentrelos6-12-24meses(Maesetal.,2002;Hovanetal.,2010).Lapérdida
de sabor contribuye a la pérdida del deseo de comer y a la pérdida de peso
(Ravasco,2005;ReddayAllis,2006;Hovanetal.,2010).
La degeneración de las papilas gustativas (en lengua, paladar blando, mejilla,
labios,faringe,laringe,terciosuperiordeesófago)estárelacionadaconladosisde
Introducción
25
radiación,sufraccionamiento,elvolumendetejidoirradiadoylatécnicaempleada
(ReddayAllis,2006).
Encuantoalaincidencia,sehaobservadoenel66,5%delospacientesconcáncer
decabezaycuellocontratamientoRT,enel53,3%delospacientesquerecibenQT
y en un 76% de los pacientes con tratamiento combinado RT y QT.
Aproximadamente, un 15% de los pacientes tratados con RT continuaron con
disgeusiaunavezfinalizado(Hovanetal.,2010).
Los factores de riesgos asociados a las alteraciones en el sabor son: inadecuada
higieneoral,alcohol,tabaco, infeccionesorales,xerostomíaymucositis,déficitde
vitaminas y zinc, agentes antineoplásicos (cisplatino, carboplatino, 5-fluoracilo,
metotrexato,etc.),yRT(HassyMcBride,2011).
Parasumanejoelnutricionistaleindicaráunaseriederecomendacionesdietéticas
(reducir alimentos con sabor metálico o amargo, como carne roja, café o té,
incrementar el consumo de proteínas) (Ravasco et la., 2005). También es
importante llevar a cabo una adecuada higiene oral. El sulfato de zinc ha sido
utilizado paramejorar la disgeusia pero su eficacia en el cáncer oral con RT es
todavía cuestionable, aunque algunos estudiosobservanun efectopreventivo en
lasalteracionesdelsabor(Najafizadeetal.,2013;Ripamontietal.,1998),yotros
noobservancambios(Halyardetal.,2007).
2.4.4XerostomíaLaxerostomíarepresentaunadelascomplicacionesmáscomunesdeltratamiento
radioterápico(DeFeliceetal.,2014).
Lasalivaescríticaparaelmantenimientodelasaludoral.Estacompuestaporuna
serie de electrolitos (Na+, K-, Cl-, Ca2+, HPO24, SCN-, F-), proteínas secretoras
(amilasa,mucina, lisozimas), inmunoglobulinas, pequeñasmoléculas orgánicas y
otroscomponentesbiológicos(insulina,factorcrecimientoepidérmico,albumina).
La saliva tiene numerosas funciones: lubricar ymantener lamembranamucosa,
ayuda a reparar el tejido blando, mantenimiento del pH, mantenimiento de la
Introducción
26
integridad dental, ser antibacteriana, antivírica y antifúngica (Murphy y Gilbert,
2011;HuberyTerezhalmy,2003).
EldañoglandularcomoconsecuenciadelaRTafectaalacomposiciónyfunciones
fisiológicas de la saliva reduciendo, el pH salival, la capacidad tampón, actividad
antimicrobiana y la capacidad de remineralizar el esmalte dental (Moller et al.,
2004). La población microbiana cambia hacia una microflora acidogénica e
incrementalaconcentracióndeStreptococcusmutans,Lactobacillusspp.yCandida
spp. Los pacientes se vuelven más susceptibles a infecciones orales, caries y
enfermedadesperiodontales.Unamucosaoralsecaesfriableymássusceptiblea
trauma,inflamacióneirritación(Turneretal.,2013;HuberyTerezhalmy,2003).
Xerostomía se define como la sensación de sequedad oral secundaria a una
disminuciónenlaproduccióndesaliva.Lahiposalivaciónesunadisminuciónenel
flujosalivalmedido.Desafortunadamente,lamedicióndelflujosalivalnosiempre
secorrelacionaconlossíntomassubjetivos.Ambos,tantoelsíntoma(xerostomía)
ylapérdidadefunción(hiposalivación)debensermanejados(Jensenetal.,2010).
La xerostomía produce malestar y disminución de la calidad de vida. La
hiposalivaciónpuedelimitarlasfunciones(voz,deglución,dormir).Lamedidade
referencia para definir hiposalivación se basa en mediciones objetivas de la
función de la glándula salival. Las glándulas salivales mayores (parótida,
submandibular y sublingual) producen el 80%de la saliva, el resto proviene de
600-1000glándulassalivalesmenoreslocalizadasportodolaboca.Lasglándulas
salivalesproducendiariamente1-1,5Lde saliva (HuberyTerezhalmy,2003).El
flujo salival normal no estimulado es 0,3-0,5 mL/min y el flujo salival normal
estimuladoes1-2mL/min.El flujosalivalnoestimuladopordebajode0,12-0,16
mL/min y un flujo salival estimulado por debajo de 0,5 mL/min se considera
hiposalivación. La glándula parótida produce principalmente el componente
seroso de la saliva, mientras que las glándulas salivales menores producen
componentemucoso. El tejido salival seroso esmás sensible a los efectos de la
radiación disminuyendo su cantidad y haciendo que sea una saliva más tenaz
(Murphy y Gilbert, 2011; Huber y Terezhalmy, 2003). Losmecanismos de daño
Introducción
27
están relacionados con los efectos de la radiación en la capacidad de respuesta
secretorainducidaenlosreceptoresmuscarínicos(DeFeliceetal.,2014).
Losdatossubjetivosobservadoscomoxerostomíasonmásdifícilesdeinterpretar.
El sistema de valoración más empleado es el criterio de toxicidad de Radiation
TherapyOncologyGroup(RTOG)⁄EORTC.Perohaydudasconrespectoalavalidez
ylaadministracióndeestaherramienta(MurphyyGilbert,2011).
Los factores que contribuyen a la xerostomía son ciertas medicaciones
(antidepresivos,analgésicosopioides),QTyRTenglándulassalivales(Furnesset
al., 2011). La severidad y frecuencia de la xerostomía e hiposalivación está
relacionada con la dosis de RT y el volumen de tejido dentro del campo de
radiación. Pequeñas dosis de RT (20 Gy) a las glándulas salivales mayores
producen una rápida disminución de la función salival (Turner et al., 2013;
Murphy y Gilbert, 2011). Muchos pacientes experimentan xerostomía tras 1-2
semanas del inicio de la RT. Si la dosismedia deRT a las glándulas salivales se
mantiene por debajo de 2600 Gy se recuperará la función salival a las 6-12
semanas(MurphyyGilbert,2011).Perocuandoladosistotalesmayorde60Gyy
laglándulasalivalestáenelcampoderadiaciónlosdañospuedenserirreversibles
(Turneretal.,2013;HuberyTerezhalmy,2003).
Elimpactoclínicodelaxerostomíaradio-inducidaesrelevanteypuederesultaren
unaseriedesíntomas(dolorardiente,enrojecimientodelamucosa),alteraciones
en la función oral (dificultades para hablar, masticar, deglutir, saborear,
alteracionesenlavoz)ydisminuciónenlacalidaddevida.Ademáslospacientes
con xerostomía pueden experimentar ulceraciones en lamucosa, dificultad para
llevarprótesisdentales, incrementodecariesyaumentarlanecesidaddeingesta
delíquido(MurphyyGilbert,2011;HuberyTerezhalmy,2003).
Tratamientodelaxerostomía
Lasopcionesdetratamientosonlimitadas.Lacorrectahigieneoralesfundamental
para elmantenimiento de la salud oral pero puede ser difícil llevarla a cabo en
pacientesconxerostomía.Serecomiendaincrementarlaingestadeaguayemplear
Introducción
28
unhumidificadorporlanocheparadisminuirelmalestar(HassyMcBride,2011;
MurphyyGilbert,2011).
Sehandesarrolladoungrannúmerodeagentestópicosdenominadossustitutosde
saliva para aquellos casos de nula o mínima saliva residual. Estos agentes
contienen carboxicelulosa, una sustancia viscosa que lubrica la mucosa y
proporcionaaliviosintomático.Laeficaciadeestosagentesesvariable(Murphyy
Gilbert,2011)ysuefectoestemporal(DeFeliceetal.,2014).
Lospacientesquetienenfunciónglandularresidualpuedenemplearestimulantes
desalivacomolapilocarpina,lacevimelina,obienelempleodechiclessinazúcar.
La pilocarpina es un agente parasimpaticomimético que funciona como un
agonistamuscaríniconoselectivo:incrementaelflujodesaliva,mejoraelconforty
elhabla.LapilocarpinaempleadadurantelaRTpareceaumentarelflujodesaliva
noestimuladaperoen la estimuladay en la calidaddevidanohubodiferencias
(Gorskyetal.,2004;MurphyyGilbert,2011;DeFeliceetal.,2014).Lacevimelina
actúacomoreceptoragonistamuscarínicodeM3selectivo:incrementaelflujode
saliva, aunque el efecto en los síntomas informados por el paciente es mixto
(MurphyyGilbert,2011).
Las estrategias preventivas están dirigidas a limitar los daños inducidos por la
radiaciónenlasglándulassalivales:
1)Agentescitoprotectores:
Laamifostinaeselmásestudiadoparatumoresdecabezaycuellocontratamiento
radioterápico. Los estudios demuestranquedisminuye la frecuencia y severidad
de los síntomas orales (xerostomía). A pesar de los resultados, el empleo de
amifostina no ha sido muy aceptado por varias razones (coste, tolerabilidad, el
aumentoenelempleodeRTconformada)(MurphyyGilbert,2011;Turneretal.,
2013)
2)Enfoquesquirúrgicos:
Latransferenciadelaglándulasubmandibularalespaciosubmental.Lospacientes
tratadosconesta técnicaseobservaun incrementodel flujosalivalestimuladoy
Introducción
29
noestimuladoalos6mesespost-RT.Sinembargo,nohubodiferenciasenelhabla,
sabor o deglución entre la pilocarpina y esta técnica (Murphy y Gilbert, 2011;
Jensenetal.,2010).
3)RTconservandolostejidos:
IMRT es una técnica que permite que el haz de radiación se dirija a su objetivo
evitandolostejidossanosquelorodean.Deestaformalosefectossecundariosde
la RT agudos y tardíos pueden serminimizados. Esta técnica permite evitar las
glándulas salivales disminuyendo así la frecuencia y severidad de la xerostomía
(MurphyyGilbert,2011;DeFeliceetal.,2014;Turneretal.,2013).
Respecto a la acupuntura, hay algunas pruebas de calidad baja de que la
acupunturaprovocaunaumentopequeñodelaproduccióndesalivaenpacientes
consequedadbucaldespuésderadioterapia(Furnessetal.,2013).
A parte de la xerostomía, los pacientes notan secreciones radioinducidas que
hacenque la consistenciadelmocoseamásgruesoy tenaz,haciéndolodifícilde
removerypuedeobstruirlasvíasrespiratoriasgenerandoasfixiaysientenmiedo
aldormir (HuberyTerezhalmy,2003).Estas secrecionesgruesashacendifícil la
deglución y puede conllevar a disminución de la nutrición oral. Si el paciente
ademáspresentamucositisdolorosa,elintentareliminarestassecrecionespuede
aumentarmáseldolor.Eltratamientoespaliativo.Puedeserútilelempleodeun
catéterdesucciónoelempleodeagentesfarmacológicos:
a)Paradisminuirelvolumendesecreciones(parchesdeescopolaminas,gotasde
hiaminas,antihistamínicos).
b)Agentesmucolíticos:guaifenesina.
c)Antitusivo:benzodiacepinasocodeína(MurphyyGilbert,2011).
2.4.5Cariesdental
Lacariogénesisestárelacionadaconlahiposalivación,lacomposiciónalteradade
la salivayel cambioen lamicrofloraoralhaciauna florabacterianaacidogénica
(De Felice et al., 2014; Turner et al., 2013). La RT disminuye la producción de
Introducción
30
saliva. La saliva tiene numerosos constituyentes que son críticos para la salud
dental. El esmalte está constituido principalmente por fosfato de calcio
(hidroxiapatita)yunamezcladeotrosminerales(flúor,magnesio,estroncio,etc).
Existeunequilibrioentreelfosfatodecalciodelesmalteylasalivaresultandoen
una constante desmineralización y remineralización. Cuando se produce un
cambioenelambienteoralfavoreciendoladesmineralizaciónlospacientestienen
riesgo de desarrollar caries. La saliva contiene bicarbonato, que actúa como
tampón en pacientes con xerostomía e hiposalivación radioinducida, la saliva
pierde la capacidad tampón. Los pacientes con caries dental radioinducida han
mostrado tenerunmarcado incrementoenelnúmerodebacteriasacidogénicas,
como especies de Streptococcus y Lactobacillus (Murphy y Gilbert et al., 2011;
Turneretal.,2013).
Lacariesdentalradioinducidasueledesarrollarsepocodespuésdelafinalización
delaRT.Unavezquelacariessehadesarrollado,puedenprogresarrápidamente.
Suelenaparecerenlasuperficievestibulardelosdientesaniveldelterciocervical
(HuberyTerezhalmy,2003;Silverman,1999).
Todos los pacientes deberían recibir una revisión dental antes de comenzar el
tratamientoRT,realizarprofilaxissupragingivalyemplearflúordiariamentepara
prevenir las caries (Murphy y Gilbert, 2011; Silverman, 1999). Además deben
mantenerdeunacorrectahigieneoralycontrolarladietaacidogénica(DeFeliceet
al., 2014). Los enjuagues con CHX puede reducir los niveles de Streptococcus
mutansperonodeLactobacillusspp.(Turneretal.,2013).
2.4.6Trismus
Setratadelarestricciónenlacapacidaddeabrirlaboca,limitadaaunmáximode
apertura interincisal de ≤35 mm (De Felice et al., 2014). El rango normal de
apertura bucal es 35-60mm (Ray-Chaudhuri et al., 2013). Es una complicación
común y tardía en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. La pérdida de
movilidad mandibular es generalmente como resultado de la fibrosis radio-
inducidadelaarticulacióntemporomandibular(ATM),y/omúsculosmasticatorios
(pterigoideo,masetero,temporal)ocomoconsecuenciadelosdañosocasionados
Introducción
31
durante el tratamiento quirúrgico (De Felice et al., 2014; Huber y Terezhalmy,
2003).
Las dosismayores de 60Gy dirigidas a laATM,músculo pterigoideo, ymúsculo
maseterosonlacausamásprobable(HuberyTerezhalmy,2003).Suelecomenzar
al final del tratamiento RT y se incrementa gradualmente durante semanas o
meses. La frecuencia y severidad del trismus dependen de la dosis de radiación
administradaalosmúsculosdelamasticación(MurphyyGilbert,2011).Además
eltratamientocombinadoRTyQTpuedeestarasociadoaunamayorprevalencia
(Bensadounetal.,2010).
Laincidenciaexactadetrismusesdesconocida,varíasegúnlosestudiosdesdeun
5 a 42% (De Felice et al., 2014). Un gran número de estudios han intentado
identificar los pacientes de riesgo para desarrollar trismus y observaron que
aquellos con estadiaje-T avanzado en el diagnóstico, y los que reciben RT
presentanmayorriesgo(MurphyyGilbert,2011).
Las consecuencias del trismus son serias ya que dificulta comer, deglutir y
mantener una adecuada higiene oral (De Felice et al., 2014). De acuerdo con
CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)v.3.0elgradodetrismus
seexaminavalorandoladisfunciónmasticatoria:
- G1 (disminución en el grado de movimiento sin producir alteraciones para
comer);
- G2 (disminución en el grado demovimiento requiriendo pequeñosmordiscos,
alimentosblandosopurés);
- G3 (disminuye la amplitud de movimiento con incapacidad para alimentarse
adecuadamenteohidratarseoralmente)(DeFeliceetal.,2014).
Actualmente,nohayuntratamientoestándarparaeltrismus.ElempleodeIMRT
podría limitar la dosis de radiación en estructuras críticas disminuyendo la
incidenciadetrismusencomparaciónconlaRTconvencionalperosonnecesarios
másestudiosparaconfirmarlo (Bensadounetal.,2010).El tratamientoprincipal
Introducción
32
del trismus es terapia física, utilizando una gama de ejercicios de movimiento,
técnicas de relajación y contracción, estiramientomanual y distracción articular
(MurphyyGilbert,2011).Algunasintervencionesterapéuticashanmostradoalgo
deeficaciadisminuyendoel trismus (Pentoxifilina, toxinabotulínica,dispositivos
para realizar ejercicios como Therabite® [Atos Medical, Suecia] o Dynasplint®
[Systems, INC, Canadá]) pero son necesarios más estudios para apoyar estas
terapias (Besandoun et al., 2010; Murphy y Gilbert, 2011; Turner et al., 2013;
HuberyTerezhalmy,2003).
2.4.7InfeccionesEl riesgo de infecciones orales incrementa durante y después del tratamiento
debidoaquelamicrofloraoralestáalteradaporlamielosupresiónydebidoaque
la salivadisminuye su capacidadde limpiezaoral por sudisminución en el flujo
salival. Además diferentes infecciones virales, odontogénicas y periodontales se
puedenreactivarcomplicandoaúnmásel tratamientocononcológico (Turneret
al.,2013).
Infeccionesfúngicas
Laprevalenciadeinfeccionesfúngicasduranteeltratamientoradioterápicoesdel
74,5%y,unavezfinalizadoeltratamiento,enelperiodopost-RTinmediatoesdel
71,4%(Lallaetal.,2010).C.albicanses laresponsablede lagranmayoríade las
infeccionesorofaríngeas(másdel80%)(Bensadounetal.,2011).
Lasprincipalesformasclínicasdescritasson:
-Laformapseudomembranosaaparececomoparchesblancosblandosquealser
eliminadosdejanexpuestaunamucosaeritematosa.Sepresentacubriendoparteo
todalalengua,labios,encíasomucosabucal.
- La forma eritematosa se caracteriza por eritema difuso en la mucosa oral
afectada. La membrana mucosa puede aparecer seca, roja y satinada. Cuando
afectaa la lengua,sesuelepresentarenel terciomedioconpérdidadepapilasy
eritema.
-Laqueilitisangularsueleaparecerenlascomisurasbucales,enformadeeritema,
fisuras e incluso úlceras. La candidiasis puede tener síntomas variables: desde
Introducción
33
molestiasmínimas,sensacióndedoloren laboca,sabormetálico,dificultadpara
tragarosensacióndeardor(Bensadounetal.,2011).
Lapresentacióndelacandidiasispuedesolaparseconlamucositis,agravándolay
haciendo difícil el correcto diagnóstico (Murphy y Gilbert, 2011; Huber y
Terezhalmy,2003).Lainfecciónpuedeextendersealesófagooproducirinfección
sistémica (Bensadoun et al., 2011). Las factores de riesgo son el tabaco,
hiposalivaciónyelempleodeantibióticos(Bensadounetal.,2011).
Infeccionesvíricas
Las infecciones víricas más frecuentes en pacientes oncológicos son: Virus del
Herpes Simple (VHS), Virus Varicela Zoster (VVZ), Virus Epstein-Bar (VEB),
Citomegalovirus(CMV)(Eladetal.,2010).
La reactivación el VHS tipo-1 latente es una de las causas más comunes de
infección viral en pacientes con tratamiento RT y QT. Los virus pueden ser
reactivados por la exposición a luz ultravioleta, trauma, estrés, enfermedad e
inmunosupresión asociada al tratamiento oncológico. Aparecen pequeñas
vesículas intray extraorales a lo largode la ramadelnervio trigéminoafectado.
Cuandoserompendanlugaraúlcerasdolorosas.Normalmenteseresuelvenalas
2 semanas. La herramienta más útil para su diagnóstico es el cultivo viral. El
tratamiento puede emplearse aciclovir, valaciclovir y famciclovir (Turner et al.,
2013;Eladetal.,2010).
Infeccionesbacterianas
Surgendelamucosa,encíaodeorigenodontogénico.Unainadecuadahigieneoral
ylahiposalivaciónincrementanlacargamicrobianaoralalterandoelequilibriode
lafloraoral.Losdientesconafectaciónperiodontalpuedenexacerbarseduranteel
tratamientooncológicoproduciendocomplicaciones localesosistémicas.Eldaño
directodelaRTenlasestructurasperiodontalescomprometeelaportevascular,el
cemento puede llegar a ser totalmente acelular y pierde su capacidad de
reparación o regeneración (Ray-Chaudhuri et al., 2013; Huber y Terezhalmy,
2003).Estodalugaraunareducciónensucapacidadpararesistirlasinfecciones.
Introducción
34
Además lapérdidadeprotecciónsalival juntoconuncambioen lamicrobiología
oral puede predisponer a destrucción periodontal progresiva (Ray-Chaudhuri et
al.,2013;Turneretal.,2013).
2.4.8Osteoradionecrosis(ORN)Es la mayor complicación tardía de la RT. Es un proceso lento, que no cura de
forma espontánea, caracterizado por necrosis crónica y dolorosa asociado a un
secuestro posterior y deformidad ósea permanente. Biológicamente, la ORN se
caracterizaporlahipoxia,hipocelularidadehipovascularizacióndeltejido,seguido
dedegradacióntisular(HuberyTerezhalmy,2003).
Debido a que lamandíbula es un huesomuy cortical y está relativamente poco
vascularizada (por una rama de la arteria maxilar: arteria alveolar inferior),
especialmente en la regiones de premolares, molares y retromolar, es más
vulnerablequeotroshuesos(Silverman,1999).
La clasificaciónmás empleada en la ORN es laCommonTerminology Criteria for
AdverseEvents(CTCAEv3.0).LosgradosdeORNtienenencuentalapresentación
clínica,laevidenciaradiográficayeltratamientomédico.Sedescriben4grados:
- G1(asintomático,solohallazgosradiográficos);
- G2(sintomático,interfiereenlafunción,peronointerfiereconactividades
delavidadiaria,estaindicadoeliminacióndehuesomínima);
- G3 (sintomático e interfiere con las actividades diarias; están indicados
intervenciónquirúrgicauoxigenohiperbárico);
- G4(incapacitante)(DeFeliceetal.,2014).
La radiación y sus características (dosis total, fraccionamiento, tipo de energía,
tamaño del campo) es el principal factor de ORN. Las condiciones que lo
predisponen son: dosis de radiación mayor de 65 Gy en la mandíbula, RT
hiperfraccionada,volumendemandíbulaincluidaenelcampo,coberturadedosis
máximacercadelhueso(HuberyTerezhalmy,2003;Silverman,1999).
Introducción
35
La presentación temprana,menos de 2 años después de la RT, se relaciona con
altasdosisdeRTmientrasque lapresentación tardía, varios añosdespuésde la
RT,seasociaatraumaenhuesocomprometido(DeFeliceetal.,2014).
Puedeocurrirenun5-15%delospacientesquerecibenRTytípicamentedespués
deunaexodonciamandibular(Jereczek-FossayOrecchia,2002).Laprevalenciade
ORN con RT convencional es del 7,4%, con IMRT es de 5,1%, con tratamiento
combinadoRTyQT6,8%,yconbraquiterapia5,3%(Petersonetal.,2010).
Los factoresderiesgopara laORNson la inadecuadahigieneoral,elalcoholyel
tabaco, inflamación ósea, mala fijación de la prótesis dental, estado nutricional
deficitario, mal estado de la dentición, proximidad del tumor al hueso y las
exodonciasdentariasdespuésdelaRT(Jereczek-FossayOrecchia,2002).
La IMRT puedeminimizar la toxicidad. Las extracciones dentarias y las cirugías
sonfactoresquepromueveneldesarrollodeORN(DeFeliceetal.,2014).Aunque
Strarcke et al., (1977), indicaron que un periodo más corto no se asocia con
incrementoenelriesgodeORN,serecomiendaunintervalodetiempodealmenos
14díasentrelasexodonciasylaRTparapermitirlacorrectacicatrizacióndelos
tejidos.
El mejor tratamiento de la ORN es la prevención. Los cuidados dentales y la
adecuada higiene oral son la clave. Cuando la ORN ocurre, existen varios
tratamientos desde métodos conservadores (desbridamiento local, tratamiento
antibióticoeirrigaciónconsuerosalino)hastaresecciónmandibular.Sinembargo,
el procedimiento quirúrgico debe de ser considerado con cautela después de la
radiación. La evidencia científica indica que la IMRT y el oxígeno hiperbárico
(HBO)puedencontribuirareducirsuriesgo(Petersonetal.,2010). Larazóndel
empleo de HBO es su papel potencial estimulando la función de monocitos y
fibroblastosylaneoangiogénesis.
Introducción
36
Demanerageneral,yrespectoatodoloexplicadopreviamente,lacomprensiónde
las posibles complicaciones del tratamiento y la utilización de los recursos
disponiblessonimportantesparaprevenirlosyminimizarlos.
Elcuidadodelospacientesconcáncerdecabezaycuellodebeserrealizadoporun
equipo multidisciplinar formado por odontólogos, oncólogos, cirujano maxilo-
facial,logopeda,nutricionista,enfermera(Turneretal.,2013).Cadapacientedebe
sermanejadoindividualmenteenbaseasusnecesidades,suestadotumoral,ycon
elconocimientodelriesgoexistenteeneltejidoirradiado(Silverman,1999).
Justificación
37
3.JUSTIFICACIÓN El cáncer de cabeza y cuello representa el 6% de todos los cánceres que son
diagnosticados en el mundo. Anualmente se diagnostican aproximadamente
670.000casosnuevosyprovocaunas350.000muertes.
En los últimos años, ha habido numerosos avances en el diagnóstico precoz y
tratamiento del cáncer, no obstante hay un alto porcentaje de complicaciones
agudasytardíasqueafectansignificativamentelacalidaddevidadelospacientes
e inclusopueden retrasar el tratamientooncológico, dificultando laprobabilidad
decura.Lasinfeccionessuponentambiénunriesgoparalavidadelpaciente.Por
ello, el manejo y prevención de las secuelas del tratamiento oncológico es
primordial. Los cuidados orales son de suma importancia para mantener la
integridad, función y salud de la mucosa. El objetivo de los cuidados orales es
reducir el impacto en la microflora oral, los síntomas relacionados con el
tratamiento del cáncer y el riesgo de complicaciones dentales (caries,
enfermedadesperiodontaleseinfecciones).
Lamucositisoralesunadelascomplicacionesmásdifícilesdemanejaryplantea
unretoparticulardebidoasucomplejanaturalezabiológica.Hayungrannúmero
detratamientosquepuedenseraplicadosparaminimizarlosefectosadversosdel
tratamiento oncológico: protectores de la superficie de la mucosa,
antiinflamatorios, antimicrobianos, factoresde crecimientoyungrannúmerode
agentesmisceláneos.Sinembargo,haypocosestudiosquevalorenadecuadamente
estostratamientos(estudioscontroladosaleatorizadosadobleciego).Muchosde
los estudios tienen defectos en su diseño, emplean diferentes sistemas de
clasificacióndelamucositisyhacenqueseadifícilextraerconclusiones.Porello,
esteáreanecesitamásinvestigacióndeadecuadacalidad.
Diferentes centros involucrados en el tratamiento del cáncer parecen usar
distintos regímenes de atención bucal para prevenir lamucositis, amenudo con
escasa eficacia. Debido al coste que supone la morbilidad relacionada con la
mucositis para los pacientes y los sistemas sanitarios, sorprende la falta de un
Justificación
38
protocolo uniforme de prevención que esté apoyado por una base de pruebas
sólidas.
Todos estos factores indican la necesidad de realizar estudios clínicos bien
diseñadosydeproponerprotocolosbasadosenlaevidencia.
Una vez que ha comenzado el tratamiento RT, el control mecánico de placa
bacteriana puede ser difícil o inadecuado, y puede suponer cambios en la
microfloraoralquecompliquenlasulceracionesorales,provocandoqueseanmás
dolorosas,másextensasydurarmástiempoocicatrizarpeorcuandolamicroflora
oralnoestáenequilibrioy/ohayunsobrecrecimientoenelbiofilmdebacterias
perjudiciales. Por este motivo, el control químico de placa bacteriana puede
contribuirareducirlacargamicrobianaoralylainfecciónsecundaria.
Entre losagentesempleadosparael controlquímico, la clorhexidina (CHX)esel
más eficaz debido a su amplio espectro bacteriano y su alta sustantividad. La
seguridadyeficaciahansidoprobadasenvariosestudiosalargoplazo,aunquela
presencia de efectos secundarios es frecuente (tinciones en dientes y tejidos
blandos,alteracionesenelsaborycálculo).EstudiosconCHXhandemostradosu
capacidadparaprevenircomplicaciones,comoinfeccionescrónicasuoportunistas
(Candidaspp).
Con el objetivo de reducir sus efectos secundarios, durante los últimos años,
nuevasformulacionesdeCHXhansalidoalmercadoenlascualessehaeliminado
elalcoholdesuformulaciónosehanañadidoagentesactivosparaincrementarsu
efectoantimicrobiano.Entreestasformulaciones,unenjuaguequecombinaCHXy
clorurodecetilpiridinio(CPC)sinalcohol,hademostrandointensificarlaactividad
antimicrobiana.
Hipótesis
39
4.HIPÓTESIS
Hipótesisgeneral
Debidoasuactividadantimicrobianaincrementadayasuformulaciónsinalcohol,
el empleo de un enjuague que combina clorhexidina 0,12% y cloruro de
cetilpiridinioal0,05%,sinalcohol,puedeserbeneficiosoparaelmantenimientode
lasaludoralenpacientesirradiadosconcáncerdecabezaycuello,yformarparte
deunprotocolodecuidadobucodentalparapacientesenRTporcáncerdecabeza
ycuello,basadoenlaevidencia.
Hipótesisespecíficas
- El empleo de un enjuague que combina clorhexidina al 0,12% y cloruro de
cetilpiridinio al 0,05%, sin alcohol, puede ser beneficioso en la prevención de la
mucositisradioinducidaenpacientesconcáncerdecabezaycuello(Estudio1).
- El empleo de un enjuague que combina clorhexidina al 0,12% y cloruro de
cetilpiridinio al 0,05%, sin alcohol, puede ser beneficioso sobre la cantidad de
saliva estimulada y el pH salival enpacientes con cáncerde cabeza y cuello que
recibentratamientoradioterápico(Estudio1).
- El empleo de un enjuague que combina clorhexidina al 0,12% y cloruro de
cetilpiridinioal0,05%,sinalcohol,puedeserbeneficiosorespectoalamicrobiota
oral en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben tratamiento
radioterápico(Estudio2).
-Larecomendacióndemedidaspreventivasydetratamientomásprotocolizadasy
apoyadas por la evidencia científica podrían ayudar a disminuir la incidencia y
severidaddelascomplicacionesderivadasdeltratamientooncológico(Estudio3).
Objetivos
41
5.OBJETIVOS Objetivogeneral
Valorarel efecto clínicoymicrobiológicodeuncolutorioparaenjuagueoral con
clorhexidina al 0,12% y con cloruro de cetilpiridinio al 0,05% formulado sin
alcohol, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben tratamiento
radioterápico, y proponer un protocolo de cuidados bucodentales, basado en la
evidencia,paraestospacientes.
Objetivosespecíficos
-Valorarelefectoclínicodeuncolutorioparaenjuagueconclorhexidinaal0,12%
y con cloruro de cetilpiridinio al 0,05%, formulado sin alcohol, en la mucositis
radioinducidaenpacientesconcáncerdecabezaycuello(Estudio1).
-Valorarelefectodeuncolutorioparaenjuagueconclorhexidinaal0,12%ycon
cloruro de cetilpiridinio al 0,05%, formulado sin alcohol, sobre la cantidad de
saliva estimulada y el pH salival enpacientes con cáncerde cabeza y cuello que
recibentratamientoradioterápico(Estudio1).
-Valorarelefectomicrobiológicodeuncolutorioparaenjuagueconclorhexidina
al 0,12% y con cloruro de cetilpiridinio al 0,05%, formulado sin alcohol, en
pacientesconcáncerdecabezaycuelloybajotratamientoradioterápico(Estudio
2).
-Evaluaryanalizar,bajolaluzdelaevidenciacientífica,losprotocolosdecuidados
orales recomendados en diferentes hospitales de la Comunidad de Madrid en
pacientes con cáncerde cabezay cuelloque reciben tratamiento radioterápicoy
proporcionar una serie de recomendaciones basadas en la evidencia científica
(Estudio3).
MaterialyMétodo.Resultados
43
6.MATERIALYMÉTODO.RESULTADOS Ladescripcióndetalladadelmaterial ymétodos, así como los resultadosdeeste
trabajode investigaciónhansidopublicadoscomoartículoscientíficosoriginales
entrespublicacionesindependientesconlassiguientesreferencias:
ESTUDIO1.LanzósI.,HerreraD.,SantosS.,O´ConnorA.,PeñaC.,LanzósE.,SanzM.Mucositisinirradiatedcancerpatients:Effectsofanantisepticmouthrinse.MedicinaOralPatologíaOralCirugíaBucal.2010Sep1;15(5):e732-8.
ESTUDIO2.LanzósI.,HerreraD.,SantosS.,O´ConnorA.,PeñaC.,LanzósE.,SanzM.Microbiologicaleffectsofanantisepticmouthrinseinirradiatedcancerpatients.MedicinaOralPatologíaOralCirugíaBucal.2011Nov1;16(7):e1036-42.
ESTUDIO3.LanzósI.,HerreraD.,LanzósE.,SanzM.AcriticalassessmentoforalcareprotocolsforpatientsunderradiationtherapyintheregionaluniversityhospitalnetworkofMadrid(Spain).JournalofClinicalandExperimentalDentistry.2015.Aceptadoparasupublicación.
MaterialyMétodo.Resultados
47
6.1ESTUDIO1.
LanzósI.,HerreraD.,SantosS.,O´ConnorA.,PeñaC.,LanzósE.,SanzM.Mucositisin
irradiated cancer patients: Effects of an antiseptic mouthrinse. Medicina Oral
PatologíaOralCirugíaBucal.2010Sep1;15(5):e732-8.
Mucositisenpacientesirradiados:Efectosdeunenjuagueantiséptico
Objetivo: Valorar los efectos clínicos de un colutorio para enjuague con
clorhexidina (CHX) al 0,12% y con cloruro de cetilpiridinio (CPC) al 0,05%,
formuladosinalcohol,en laprevenciónde lascomplicacionesoralesasociadasal
tratamientoradioterápico(RT)enpacientesconcáncerdecabezaycuello.
Material yMétodos: Sediseñóun ensayo clínico aleatorizado, paralelo, a doble
ciego,prospectivo.Lospacientesfueronasignadosdeformaaleatorizadaaunode
losdostratamientos:elgrupotest:usóuncolutoriodeCHX0,12%yCPC0,05%sin
alcohol; el grupo control empleó un colutorio placebo. Ambos grupos realizaron
una higiene oral minuciosa y se enjuagaron con 15 mL durante 30 segundos 2
vecesaldía.Seplanificaron tresvisitas (Basalovisita1al iniciodel tratamiento
RT; Visita 2, a los 14 días; Visita 3, a los 28 días) para evaluar las siguientes
variables: mucositis (escala RTOG/EORTC), índice de placa de O´Leary y col.
(1972), índice gingival de Ainamo y Bay (1975), tasa de flujo salival estimulado
(conparafinadurante5minutos)yelpHsalivalLoscambiosen laprevalenciay
severidaddelamucositisfueronevaluadospormediodelostestdeMann-Whitney
ychi-cuadrado(conlacorreccióndeYates).
Resultados: 70 pacientes fueron evaluados y finalmente 36 pacientes fueron
incluidos en el estudio. La presencia y el grado de mucositis incrementó
significativamenteenambosgruposynohubodiferenciassignificativasentrelos
grupos,aunqueelincrementomedioenelgrupocontrol(1,81)alas2semanasfue
mayorqueenelgrupo test (1,20).Lacapacidad tampónde la salivaenelgrupo
testfuemantenidamientrasqueelgrupocontrolmostróunareducciónadicional
entre las2y las4semanasmostrandodiferenciasestadísticamentesignificativas
(p=0,003).
MaterialyMétodo.Resultados
48
Conclusiones: Dentrodelaslimitacionesdelestudio,debidasalpequeñotamaño
de la muestra, este estudio sugiere que el empleo del colutorio puede producir
mejoríasenlosparámetrosclínicosenpacientesirradiadosconcáncerdecabezay
cuello.
MaterialyMétodo.Resultados
59
6.2ESTUDIO2.
Lanzós I., Herrera D., Santos S., O´Connor A., Peña C., Lanzós E., Sanz M.
Microbiological effects of an antiseptic mouthrinse in irradiated cancer patients.
MedicinaOralPatologíaOralCirugíaBucal.2011Nov1;16(7):e1036-42.
Efectosmicrobiológicosdeunenjuagueantisépticoenpacientesirradiados
Objetivo: Valorar el efecto microbiológico de un colutorio para enjuague con
clorhexidina al 0,12% y con cloruro de cetilpiridinio al 0,05%, formulado sin
alcohol,enpacientescontratamientoradioterápicoconcáncerdecabezaycuello.
Material yMétodos: Sediseñóun ensayo clínico aleatorizado, paralelo, a doble
ciego,prospectivo.Lospacientesfueronasignadosdeformaaleatorizadaaunode
los dos tratamientos: el grupo test usó un colutorio de CHX al 0,12% y CPC al
0,05% sin alcohol; el grupo control empleó un colutorio placebo. Ambos grupos
realizaríanunahigieneoralminuciosayseenjuagaríancon15mL/30segundos/2
vecesaldía.Seplanificaron tresvisitas (Basalovisita1al iniciodel tratamiento
RT;Visita2,a los14días;Visita3,a los28días).Losresultadosmicrobiológicos
fueron analizados por medio de cultivo y se tomaron muestras de la lengua y
mucosa bucal para determinar la presencia de Candida spp. y muestras
subgingivales de las cuatro localizaciones con peor situación clínica para
determinarlapresenciadepatógenosperiodontales. Lasvariablesmicrobiológicas
fueroncomparadaspormediodelostestMann-Whitney,Wilcoxonychi-square.
Resultados: Se incluyeron 36 pacientes en el estudio. El grupo test mostró
reducciónenladeteccióndeCandidaspp.enlasmuestrasdemucosadesdebasala
las4semanas(p=0,05)ydesdelas2alas4semanas(p=0,09)mostrandouna
tendencia hacia la significación estadística. En las muestras de la lengua la
disminución no fue estadísticamente significativa. En ambos grupos la cantidad
totaldebacteriasdisminuyódesdebasalalavisitadelas2semanas,mientrasque
ocurrieron cambiosmínimos entre las 2 y las 4 semanas. A nivel subgingival, el
grupotestmostróunadisminuciónestadísticamentesignificativaenlafrecuencia
dedeteccióndeP.gingivalis,P.intermedia,C.rectusyE.corrodens.
MaterialyMétodo.Resultados
60
Conclusiones:Dentrode las limitacionesdelestudio,debidoalpequeño tamaño
delamuestra,losresultadossugierenqueelempleodelcolutorioevaluadopuede
permitirmejoríasen losparámetrosmicrobiológicosenpacientes irradiadoscon
cáncerdecabezaycuello.
MaterialyMétodo.Resultados
71
6.3ESTUDIO3.
LanzósI.,HerreraD.,LanzósE.,SanzM.Acriticalassessmentoforalcareprotocols
for patientsunder radiation therapy in the regional universityhospital networkof
Madrid(Spain).JournalofClinicalandExperimentalDentistry.2015.Aceptadopara
supublicación.
Evaluacióncríticasobrelosprotocolos decuidadosoralesadministradosa
pacientes con tratamiento radioterápico en diferentes Hospitales
UniversitariosdeMadrid
Objetivo: Evaluarcríticamente,bajolaluzdelaevidenciacientífica,losprotocolos
de cuidados orales recomendadospor los diferentes hospitales enpacientes con
cáncerdecabezaycuelloquerecibentratamientoradioterápico(RT).
Material yMétodo: Se solicitó al Servicio deOncología Radioterápica de nueve
HospitalesUniversitariosdelaComunidaddeMadriduncuestionariocontodala
informaciónrelevantesobreloscuidadosoralesadministradosalospacientes.Las
respuestas fueron categorizadas y analizadas. Además, se realizó una búsqueda
electrónica para identificar los artículos con mayor rigor científico sobre las
medidas preventivas y terapéuticas para manejo de las complicaciones orales
derivadasdeltratamientoRT.
Resultados: Ocho de los nueve Hospitales respondieron el cuestionario. La
información recogida fue tabulada y comparada. Las recomendaciones fueron
analizadas mediante búsqueda informática Medline y Cochrane Database. Los
resultados mostraron que en los diferentes hospitales las recomendaciones
administradas fueron heterogéneas. Además, algunas de las recomendaciones
tienenescasoapoyocientífico.
Conclusiones: La presente investigación reveló que algunas de las
recomendaciones proporcionadas por los Hospitales fueron diferentes y poco
sólidas.Hayevidenciacientíficaparasugerirelempleodeprotocolosdecuidados
orales en todos las modalidades de tratamiento oncológico con el objetivo de
prevenir las posibles complicaciones. Durante el tratamiento oncológico, es
MaterialyMétodo.Resultados
72
importantemonitorizara lospacientesparamanejar laseveridaddelosposibles
efectos secundarios, y evitar cualquier tipo de extracción o cirugía. Después del
tratamientooncológicosedeberealizarunseguimientoytenerencuentaaspectos
importantes como la osteoradionecrosis, trismus, caries y valorar el riesgo
asociadoalacolocacióndeimplantesenestospacientes.
Discusión
83
7.DISCUSIÓN Losresultadosdeestaseriedeestudiossugieren,enprimerlugar,queelempleo
del colutorio evaluadopuedeproducirmejorías en ciertos parámetros clínicos y
microbiológicos(mucositis,pHsalival,deteccióndeCandidaspp.enmucosasyen
saliva, frecuencia de detección de P. gingivalis, P. intermedia, C. rectus y E.
corrodensanivelsubgingival.Además,seobservóquelasrecomendacionessobre
loscuidadosoralesadministradasporloshospitalesdelaComunidaddeMadrida
lospacientesirradiadosencabezaycuellofuerondiversasyalgunasdeellascon
una base científica poco sólida. Por tanto, la gravedad de las complicaciones
relacionadas con el tratamiento oncológico impone una adecuada evaluación
multidisciplinar y un fuerte conocimiento de los recursos disponibles para
prevenirlas.
Discusión
84
7.1ESTUDIO1.MUCOSITISENPACIENTESIRRADIADOS:EFECTOSDEUNENJUAGUEANTISÉPTICO.
LosresultadosclínicosasociadosalempleodelcolutorioconCHXal0,12%yCPC
al0,05%,alas2semanasdeltratamientoRT,muestranquelosvaloresmediosde
lamucositis fueronmásbajos,aunque lasdiferenciasno fueronestadísticamente
significativas(grupotest=1,20versusgrupocontrol=1,81).
VariosestudioshanevaluadoelempleodecolutoriosconCHXparalapreveniro
tratar lamucositis como consecuenciadel tratamientooncológico (McGawet al.,
1985; Samaranayake et al., 1988; Spijkervet et al., 1989; Weisdorf et al., 1989;
Wahlinet al1989;Ferretti et al., 1990;Ferretti et al., 1987;Epsteinet al., 1992,
Footeetal.,1994;Doddetal.,1996;Ferretietal1988;Doddetal.,2000;Chenget
al.,2003;Pittenetal.,2003;Chengetal.,2004;Chengetal.,2006;Pottingetal.,
2006;Madanetal.,2008;Soaresetal.,2011;Chengetal.,2001;Chengetal.,2002;
Costaetal.,2003;Raetheretal.,1989;Rutkauskasetal.,1993).
Algunos estudios corroboran que el empleo de CHX durante el tratamiento
oncológicoproduceunadisminuciónestadísticamentesignificativaenlamucositis
oral (Cheng el al., 2004; Ferreti 1987; Ferretti et al., 1988; Ferretti et al., 1990;
McGaw et al., 1985; Soares et al., 2011 y Cheng et al., 2003; Cheng et al., 2001;
Chengetal.,2002;Costaetal.,2003;Rutkauskasetal.,1993).Todosestosestudios
fueronrealizadosenpacientescontratamientoQT(verTabla7).
Porelcontrario,otrosestudiosnohanencontradodiferenciassignificativasenel
empleo de colutorios con CHX para tratar la mucositis oral en pacientes
oncológicos(Doddetal.,2000;Epsteinetal.,1992;Ferretietal.,1990;Footeetal.,
1994; Samaranayake et al., 1988; Spijkervet et al., 1989; Weisdorf et al., 1989;
Wahlinetal.,1989;Pittenetal.,2003;Doddetal.,1996;Pottingetal.,2006;Madan
etal.,2008;Chengetal.,2006;Raetheretal.,1989)(verTabla8).
Sóloseisdelosestudiosanteriormentemencionados(Samaranayakeetal.,1988;
Footeetal.,1994;Spijkervetetal.,1989;Ferretietal.,1990;Madanetal.,2008;
Cheng et al., 2006) fueron realizados en pacientes que estaban bajo tratamiento
Discusión
85
RT. En dos de ellos, la escala empleada fue la de la OrganizaciónMundial de la
Salud(WHO),enelresto,onoseespecificaonoeraunaescalaconocida.
Endosdelosestudios(Epsteinetal.,1992;Ferrettietal.,1990),soloalgunosde
lospacientesrecibierontratamientoRTy/oQT.
Analizandolosestudiosensuconjunto,seobservóquelaformulacióndelaCHX,la
cantidad y la frecuencia de uso, fue diferente en todos ellos. En ninguno de los
estudios se empleó la formulación de CHX con CPC. Toljanic et al. (1992)
observaron en un estudio prospectivo que a pesar de los daños tisulares,
histológicos y fisiológicos inducidos por tratamiento radioterápico en cáncer de
cabezaycuello,lasustantividaddelaCHXal0,12%nosevioafectada.
En el Estudio 1, se analizó el índice de placa de O´Leary y cols. (1972)
observándosequesereducíasignificativamentetantoenelgrupotestcomoenel
grupocontroldespuésde2(p<0,05)y4semanas(p<0,05),sinmostrardiferencias
estadísticamente significativas entre los grupos. Esta variable también fue
analizadaenotrosestudios(Epsteinetal.,1992;Ferrettietal.,1987;Weisdorfet
al.,1989;Wahlinetal.,1989;Bergmanetal.,1992;Meurmanetal.,1991;McGaw
et al., 1985). Todos fueron realizados en pacientes bajo tratamiento QT. En la
mayoríadelosestudiosseobservaunadisminuciónenelíndicedeplaca(Ferretti
et al., 1987; Weisdorf et al., 1989; Bergman et al., 1992; Meurman et al., 1991
(p<0,001);McGawetal.,1985),yendosdeellosnoseobservandiferenciascon
respectoelgrupocontrol(Ferrettietal.,1987;Wahlinetal.,1989).
Enalgunosdelosestudios,elíndicedeplacautilizadofuediferentealempleadoen
elEstudio1(índicedeTuresky,índicedeplacavisible),yenotrosnoseespecifica.
Laconcentración,ladosisylafrecuenciadeusodelaCHXtambiénfuediferenteen
todosellos.
EnelEstudio1seevaluóelíndicegingivaldeAinamoyBay(1975),quedisminuyó
tanto en el grupo test como en el grupo control, siendo la reducción
estadísticamente significativa en el grupo control (p<0,05). Lasdiferencias entre
Discusión
86
grupos fueron estadísticamente significativas, con una reducción adicional en el
grupo control entre las 2 y las 4 semanas. Cuando se analizaron los resultados
obtenidos en otros estudios, se observó una reducción en el grupo test con
respectoalcontrol(Ferrettietal.,1987;Meurmanatel.,1991;McGawetal.,1985),
mientrasqueenotrosnoseobservandiferenciasentreelgrupotestyelcontrol
(Epsteinetal.,1992;Wahlinetal.,1989).EnelestudiodeBergmanetal.,(1992)
solo se observan mejorías en el índice gingival si la CHX se combinaba con la
eliminaciónpreviadeplacaycálculo.Todoslosestudiosenlosqueseanalizaesta
variablefueronrealizadosenpacientesbajotratamientoQT.Losíndicesgingivales
empleados fueron diferentes (Ainamo y Bay, índice gingival marginal papilar,
sangrado al sondaje, presencia de eritema o sangrado). Las concentraciones, la
dosis y la frecuencia del empleo de CHX fue diferente en todos los estudios
evaluados.
EnelEstudio1,lacantidaddeflujosalivalestimuladodisminuyóenambosgrupos
desdebasalalas2semanas.Desdelas2alas4semanas, lospacientesdelgrupo
test mostraron una disminución adicional significativa (p=0,02). Las diferencias
entrebasalylas4semanasfueronsignificativasenelgrupotest(p=0,03).Enlos
resultados del estudio de Epstein et al., (1989) se observa una disminución del
flujosalivalestimuladomenorde2,0mL/5minenel50%delospacientes(media
de2,2±1,7)queempleanCHXal0,2%,2vecesaldíaduranteeltratamientoRTdel
cáncerdecabezaycuello,noobstanteelperiodoenelquetomanlosregistrosdel
flujo salival (basal, 6 y 12meses post-RT) fue diferente al estudio 1 y no hubo
grupocontrolconelquecomparar.
ConrespectoalpHsalival,lacapacidadtampóndelasalivadisminuyódesdebasal
a las 2 semanas en ambos grupos. Se observó una disminución adicional en el
grupocontroldesdelas2alas4semanas,ynohubocambiosenelgrupotest.Las
diferencias entre grupos, en los cambios entre las 2 y las 4 semanas, fueron
estadísticamente significativas (p = 0,003). No se han encontrado estudios
aleatorizadoscontroladosenpacientesbajo tratamientooncológicoqueempleen
CHXyenlosquesehayaanalizadoestavariable.
Discusión
87
En cuanto a los efectos adversos derivados del empleo de la CHX (tinciones o
alteracionesenel sabor) fueron infrecuentes, según losresultadosdelEstudio1.
Porelcontrario,enelestudiodeFooteetal.,(1994),laCHXempleadaduranteel
tratamientoRTprodujomayorporcentajededisgeusiaytincionesqueenelgrupo
control.EnelestudiodeChengetal.,(2004)seobservóquelaCHXfueaceptada
mejor que la bencidamina en una población infantil bajo tratamiento QT. En el
estudiodeSamaranayakeetal.,(1988)laCHXtambiénfueaceptadamejorquela
bencidamina,peroenestecasolospacientesestabanbajotratamientoRT.Ferretti
et al., (1987) observaron que el empleo de la CHX (0,12%, durante 60 días, 15
cc/30s/3veces/día)enpacientesbajotratamientoQTproducíaunincrementono
significativodelastincionesenambosgrupos.
Los resultados de esta investigación clínica (Estudio 1), sugieren beneficios
clínicos con el empleo del colutorio evaluado. Una de las posibles explicaciones
para estos resultados positivos puede estar relacionada con la mejora en su
formulación que ha demostrado tener una actividad antimicrobiana mayor
(Herreraetal.,2003).
Sinembargo,es importantepuntualizarquelasconclusionesdelestudio1deben
ser interpretadas con precaución debido a los diferentes factores que pueden
influirenlosresultados,talescomo:
- El pequeño tamaño de la muestra y las limitaciones de su estimación y
heterogeneidad.
-Tambiénpuedeninfluircaracterísticasespecíficasdelpaciente:elsexo, laedad,
las comorbilidades, el estadode sudentición, el gradodehigiene oral, el estado
nutricional, el consumo de tabaco y alcohol, así como la presencia de aparatos
dentalesdesajustados.
-Losproblemasderivadosdeefectossecundariosdeltratamientooncológico,que
impidieron a algunos pacientes continuar con el estudio y por consiguiente
cumplirconelprogramadevisitasprogramado.
-Loscuidadosoralesconcomitantesempleadospor lospacientescomopartedel
protocolodelhospital.Serecomendabarealizarenjuaguesmezclandoenun litro
Discusión
88
de agua hervida las siguientes soluciones: medio bote de Oraldine® (Pfizer
ConsumerHealthCare,NuevaYork,EE.UU.)(sinespecificarquetipodeOraldine®,
aunque la formulación habitual contiene hexetidina), una cucharada de
bicarbonato y una cucharada de sal e intercalarlos con otros enjuagues
compuestosporaguademanzanilla.
-Eltipodetumor,elestadiajeclínico,lahistología,lalocalizaciónylaextensión.En
elEstudio1,aunquetodoslospacientespresentabancáncerdecabezaycuello,las
localizacioneshansidodiferentesasícomosuestadiaje(el47%delospacientesse
encontrabanenEstadioIV,un25%estadioIII,20%estadioII,3%estadioI).
-Elgradooseveridaddeldañodependedefactoresrelacionadosconelrégimen
detratamiento,comoeltipoderadiaciónempleada,ladosistotaladministradayel
tamaño del campo en relación al fraccionamiento. En muchos pacientes el
promedioderadiaciónesentre50-70Gy,fraccionadoen5sesionessemanalesde
2Gy/sesión.Estaplanificacióntieneelobjetivodereducirlosefectossecundarios
ydefacilitarlaoxigenacióndelascélulastumorales.Además,sesabequeeldaño
radioinducido es anatómicamente especifico del sitio, por lo que su toxicidad es
localizadaalvolumendetejidoirradiado.EltratamientoconcomitanteconRTyQT
está asociado con un incremento en la frecuencia y severidad de los efectos
secundarios.
Discusión
89
7.2ESTUDIO2.EFECTOSMICROBIOLÓGICOSDEUNENJUAGUEANTISÉPTICOENPACIENTESCONCÁNCERDECABEZAYCUELLOBAJOTRATAMIENTORADIOTERÁPICO
Los resultados del Estudio 2 reflejan que el empleo del colutorio para enjuague
oralconCHXal0,12%yconCPCal0,05%,formuladosinalcohol,enlospacientes
irradiados por cáncer de cabeza y cuello, está asociado con ciertos beneficios a
nivel microbiológico. Una de las posibles explicaciones de estos resultados
positivos puede estar relacionada con la mejoría en su formulación,
proporcionandodeestemodounamayoractividadantimicrobiana(Herreraetal.,
2003;Quirynenetal.,2001).
Sinembargo,estosresultadosdebenserinterpretadosconprecaucióndebidoalos
factores previamente descritos en el Estudio 1. Además, debemos de tener en
cuentaquelosestudiossobreenjuaguesoralespuedenserdifícilesdeinterpretar
ycompararporlasdiferenciasenbasealaenfermedad,eltratamientodelcáncer,
profilaxis antimicrobiana, la edad de los pacientes, el cumplimiento, las
concentraciones de los enjuagues, la frecuencia de empleo, la duración del
enjuagueoralyeltiempoentreelempleodeotrosproductosdecuidadooralque
pueden inactivar al ingrediente activo del enjuague. Muchos productos pueden
unirse a la CHX, y por ello no deben emplearse simultáneamente, como pastas
dentífricas y ciertos medicamentos administrados por vía oral (por ejemplo,
nistatina)yaqueproducenunapérdidadeefectoapesardequeelenjuaguesea
adecuado.Todosestosfactoresdebensercuidadosamenterevisados.
Los efectos a largo plazo de la radioterapia sobre la flora oral comenzaron a
describirse a partir de 1970. En estos estudios se observó que después del
tratamiento RT se producía un incremento en losmicroorganismos asociados a
caries e infecciones oportunistas y, una disminución de bacterias asociadas a
gingivitisysaludoral(Almstahletal.,2015).EnelestudiodeBrownetal.,(1978)
seobservóquedespuésdeltratamientoRTyhasta30mesesdespués,seproducía
un marcado incremento en el número de Lactobacillus spp., Candida spp., y
Staphylococcusspp.,yunadisminucióndeStreptococcussanguinisyFusobacterium
spp.Lloryetal.,(1972)tambiéncomprobaronquehastacuatroañosdespuésdel
Discusión
90
tratamiento RT se observaba un alto número y proporción demicroorganismos
acidogénicos.
Posteriormente, con la introducción de técnicas más precisas y el empleo de
braquiterapiaparaeltratamientodelcáncerdecabezaycuello,sehanconseguido
disminuir los efectos a largo plazo sobre las glándulas salivales (Jensen et al.,
2010). En el estudio de Braam et al., (2007) los pacientes recibieron una dosis
media de radioterapia de 61,1 Gy y observaron que la tasa de flujo salival
estimulado de la parótida recuperó los valores pre-tratamiento a los 5 años. La
tasade flujo fueun25%inferiora losvalorespre-tratamientoenun20%de los
pacientes,yun75%igualosuperiora losnivelespre-tratamientoenun56%de
lospacientes.Endosestudiosdeseguimientoa12meses,acercadelosefectosde
laRTsobrelafloraoral,seobservóqueelnúmerodebacteriassalivalesasociadas
con caries se incrementó a lo largo del tiempo (Lactobacillus spp. y S. mutans),
mientras que Candida spp. alcanzó su punto máximo a los 6 meses post-RT y
después disminuyó lentamente (Al-Nawas et al., 2006; Grotz et al., 2003). Sin
embargo,enelexamenalos12meses,elnúmerodeCandidaspp.fueaúnmayor
queantesdeltratamiento(Groztetal.,2003).Anivelsubgingival,lafrecuenciade
bacterias asociadas con enfermedad periodontal no cambió significativamente
durantelos12mesesdeseguimiento,y lasbacteriasaisladasconmásfrecuencia
con sondas de ADN fueron Tannerella forsythia, Treponema denticola,
Porphyromonas gingivalis (Al-Nawas et al., 2006). Aunque hay indicios de una
posible recuperación adicional del flujo salival más allá de los 12 meses post-
tratamientoempleandotécnicasderadiaciónmás indulgentes,nohaysuficientes
datossobreeldesarrolloposteriordelafloraoral(Almstahletal.,2015).
Enestudiosmás recientes, en losque sehaceun seguimientoa12mesesde los
efectos de la RT en la flora oral, se observó,mediante reacción en cadena de la
polimerasa (PCR), que en la placa supragingival la riqueza y diversidad de la
ecología oral disminuye con el incremento en la dosis de radiación, pero
gradualmenteserestauraalolargodeltiempo(Gaoetal.,2015). Almstahletal.,
(2008),hicieronunseguimientoa6-8mesesdelospacientescontratamientoRTy
observaronunmayorporcentajedeC.albicansymayornúmeroyproporciónde
Discusión
91
Lactobacillusspp.yS.mutans.Anivelsubgingival,lacantidadtotaldebacteriasfue
significativamente mayor. El número de P. intermedia/P. nigrescens fue
significativamente menor, P. gingivalis y A. actinomycetemcomitans no fueron
detectados. Almstahl et al., (2015), concluyeron en su investigación que los
prerrequisitospara recuperar la floraoralasociadaconsaluda los tresañosdel
tratamientoRT,sonlanormalizacióndelatasadesalivaestimuladaysucapacidad
tampón.
En el estudio de Leung et al., (1998) en el que únicamente estudian mediante
cultivo la flora subgingival de bolsas superficiales (≤ 5 mm) en pacientes
irradiados, observaron que es similar a la de las localizaciones con gingivitis de
pacientesnoirradiados.Lamicrofloraestabacompuestaporunamezclacompleja
decocosGrampositivosyGramnegativos,bacilosy filamentos,espiroquetas.La
microflora predominante eran especies de: Gemella, Peptostreptococcus,
Staphylococcus, Stomatococcus, Streptococcus, Actinomyces, Eubacterium,
Lactobacillus,Propionibacterium,Neisseria,Veillonella,Bacteroides,Campylobacter,
Capnocytophaga,Fusobacterium,Kingella,PorphyromonasyPrevotella.
Losresultadosdelestudio2mostraronqueconelempleodelcolutorioevaluado
seproducíaunadisminuciónenladeteccióndeCandidaspp.tantoenlasmuestras
de lengua como en lamucosa bucal, aunque solomostró una tendencia hacia la
significaciónestadísticadesdebasalalas4semanas(p=0,05)ydesdelas2alas4
semanas (p = 0,09) en las muestras de la mucosa. El impacto del empleo del
colutorio evaluado en la presencia deCandida spp. sugiere que el enjuague con
CHX al 0,12% y con CPC al 0,05%, podría ser una alternativa razonable en la
prevencióndecandidiasisenpacientesderiesgo.
Los resultadosdelEstudio2soncorroboradosporotrosestudios (Epsteinetal.,
1992;Ferettietal.,1987;Ferrettietal.,1988;Ferrettietal.,1990;Weisdorfetal.,
1989;McGawetal.,1985yEicketal.,2011).Todoselloshanevaluadoapacientes
contratamientoQT,conlaexcepcióndelestudiodeEicketal.,(2011),queesun
estudioinvitro.Entodosellosseemplearonmuestrasdesalivay lenguaparasu
cultivoposterior.
Discusión
92
Porelcontrario,algunosestudiosnoobservancambiosenlapresenciadeCandida
spp. con el empleo de CHX durante el tratamiento oncológico (Spijkervet et al.,
1989; Thurmord et al., 1991; Wahlin et al., 1989; Meurman et al., 1991). La
mayoríadeestosestudioshansidorealizadosenpacientescontratamientoQTy
sólo el estudio de Spijkervet et al., (1989) fue realizado en pacientes con
tratamientoRT.Laconcentración,formulaciónyfrecuenciadeusodeCHXdifiere
delaempleadaennuestroestudio.
Cuandoanalizamos loscambiosbacterianosen losdiferentesestudiosen losque
se emplea CHX en pacientes oncológicos, se observa que en la granmayoría los
resultados son positivos, reduciendo cuantitativamente la cantidad de
microorganismos orales, particularmente bacterias Gram-negativas (Pitten et al.,
2003; Soares et al., 2011). En varios estudios se observa que la CHX reduce la
presenciadeS.mutansperotienepocoefectosobreLactobacillusspp.(Epsteinet
al., 1989; Meurman et al., 1991; Joyston-Bechal et al., 1992). Otros estudios
(Ferretti et al., 1987, Ferretti et al., 1988; Ferretti et al., 1990)muestran que el
grupoque empleóCHX reducía significativamente la cargadeStreptococcus spp.
Epsteinetal.,(1992)identificaronunamenorfrecuenciadepatógenosbacterianos
como E. coli, y especies de Pseudomonas y Klebsiella. Spijkervet et al., (1989)
observaron que se producía una reducción de Streptococcus viridans pero no
parecía tener influencia en Enterococcus faecalis y especies de Staphylococcus,
Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae y Acinebacter. Eick et al., (2011), en un
estudioin-vitro,concluyeronquelaactividadbactericidadelaCHXdependedesu
formulaciónysuconcentración.
SóloWahlinetal.,(1989)noobtuvieronresultadostanpositivosconelempleode
CHXal0,2%,2vecesaldía, enpacientes con leucemiay tratamientoQT, yaque
aumentó el número deEnterococcus spp.,enterobacterias y/oPseudomonas spp.
ensaliva.
EnelEstudio2,seoptóporlaevaluacióndelamicroflorasubgingivalconelfinde
proporcionar una descripción representativa de la presencia de bacterias
anaerobias en la boca, ya que muchas bacterias anaerobias tienen su ubicación
Discusión
93
principal en esta área y la presencia subgingival de lasmismas se asocia con su
presenciaenotraslocalizacionesintraorales(Roldánetal.,2003:Socranskyetal.,
2005). El empleo del enjuague de CHX al 0,12% y CPC 0,05% durante el
tratamientoRTmostrómejoríasanivelsubgingival.Lafrecuenciadedetecciónde
P.gingivalisdisminuyódeformaestadísticamentesignificativadesdebasalalas4
semanas (p=0,007); Prevotella intermedia, aumentó en el grupo control y se
mantuvosincambiosenelgrupotest,conllevandodiferenciassignificativasalas4
semanas (p=0,023); Campylobacter rectus disminuyó de forma estadísticamente
significativadesdebasalalas4semanas(p=0,031);Eikenellacorrodens,disminuyó
deformaestadísticamentesignificativaalas2y4semanas(p=0,034).
¿Cuál es la relación entre la mucositis y los cambios en la microflora oral
duranteeltratamientodelcáncer?
Sepiensaquelasbacteriasanaerobiaspodríanestarrelacionadasconlaincidencia
yseveridaddelamucositis,especialmenteenlafaseulcerativa(Sonisetal.,2004).
En larevisiónsistemáticarealizadaporNapeñasetal., (2007)seexaminaron los
cambiosenlamicrofloraoralbacterianaduranteeldesarrollodelamucositisalo
largo del tratamiento conQT. Se analizaron 13 estudios clínicos que implicaban
300pacientescon13diagnósticosdiferentesdecáncer.Hubogranvariabilidaden
lapoblacióndepacientes,elmétododerecogidadelasmuestrasbacterianas,ylos
sitios de muestra oral. En los estudios analizados, no hubo un patrón claro
respecto a los cambios, cualitativos y cuantitativos, en la flora oral. Las especies
Gram negativas aisladas con más frecuencia fueron de la familia
Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. yE. coli. En el caso de las especies Gram
positivas, las que se aislaron con más frecuencia fueron Staphylococcus spp, y
Streptococcus spp. Cinco estudios valoraron los cambios en la flora oral en la
génesisdelamucositis,peronohuboacuerdoentreellos.Porloqueseconcluyó
que son necesarias más investigaciones para determinar la relación entre la
naturalezaymagnituddelamicrofloraoralylapresenciademucositis.
Posteriormente,Laheijetal.,(2014)determinaronquelamicrofloraoralpuedeser
un factor de modulación de la mucositis. La microflora coloniza las lesiones
Discusión
94
ulceradasyagravasuseveridad.Lasulceracionespuedensermásdolorosas,más
extensasydurarmástiempo,ocicatrizarpeor,cuandolamicrofloraoralnoestá
en equilibrio y hay un sobrecrecimiento en el biofilm de bacterias perjudiciales.
Todavíanoestaclaralarelaciónexactaentrelasespeciesbacterianasespecíficasy
la mucositis. En la cavidad oral, las bacterias asociadas a periodontitis, en
particular P. gingivalis, pueden influir en la cicatrización de las úlceras (en un
modeloinvitro)yelpapelquedesempeñanenlamucositispuedesermássutily
complicado de lo que se creía con anterioridad.P. gingivalis puede continuar su
proceso virulento, y también es capaz de elevar la respuesta inmune, pero al
mismotiempo,puededañarla,permitiendodeestemodosusupervivencia.Porlo
tanto,esposiblequeP.gingivalisinfluyaenlacicatrizacióndelasheridasatravés
del sistema inmune (Laheij et al., 2014). Recientemente, se ha demostrado en
estudios in vitro, queP. gingivalis puede influir en la cicatrizaciónde lasúlceras
orales inhibiendo la migración de células epiteliales orales (Laheij et al., 2013;
Laheijetal.,2014;Hintermannetal.,2002;Nakagawaetal.,2006;Tenorioetal.,
2011).
Enotroestudioprospectivo(Laheijetal.,2012)seanalizóa49pacientesadultos
con trasplante de células madre hematopoyéticas durante su tratamiento
oncológicoysevaloróclínicamentelamucositisademásdeanalizarmediantePCR
muestras de enjuague para investigar bacterias asociadas con periodontitis. Se
observó que el riesgo de tener mucositis ulcerativa se incrementa cuando P.
gingivalis, Parvimonas micra, Treponema denticola y Fusobacterium nucleatum
estánpresentesenlacavidadoral.
Yeetal., (2013)observaronenunestudiorealizadoenunapoblaciónpediátrica,
bajo tratamiento QT, que los pacientes que desarrollaron mucositis tuvieron
mayor diversidadmicrobiológica antes de laQT, y hubo unamayor variabilidad
inter-sujeto, cuando se estableció una comparación con pacientes que no
desarrollaronmucositis.Además,loscambiosenlacomposiciónbacterianafueron
máspronunciadosenpacientesquedesarrollaronposteriormentemucositis.
Discusión
95
Sinembargo,laevidenciacientíficaindicaquenoexisteunaasociaciónclaraentre
especies bacterianas específicas y lamucositis. Las cepas bacterianas estudiadas
en las investigaciones fueron diferentes, y se encontraron diferencias en las
poblaciones,momentos de recogida de lasmuestras,métodos demuestreo y en
escalas para valorar la mucositis. Por ello, no es posible extraer conclusiones
comunesdetodosestosestudios(Laheijetal.,2014).
LosresultadosdelEstudio2parecensugerirqueelbeneficiopotencialdelempleo
del colutorio antimicrobiano evaluado, dependería más del control de los
microorganismos orales y de la reducción de la candidiasis oro-faríngea, que de
tenerunefectodirectosobrelamucositisoral.
Discusión
96
7.3ESTUDIO3.EVALUACIÓNCRÍTICADELOSPROTOCOLOSDECUIDADOSORALESENPACIENTESCONTRATAMIENTORADIOTERÁPICOENDIFERENTESHOSPITALESUNIVERSITARIOSDELACOMUNIDADDEMADRID
Los resultados obtenidos en el Estudio 3 muestran que las recomendaciones
administradasporlosdiferenteshospitalesfueronmuyheterogéneas,algunascon
poco apoyo científico e incluso sin especificar las características de lasmedidas
adoptadas.
Recomendacionesantesdeltratamientooncológico
El62,5%de loshospitalesencuestadosrecomiendaa lospacientesque,antesde
comenzareltratamientooncológico,realicenunarevisiónodontológica,conelfin
dediagnosticarytratarlasposiblespatologíasexistentes.El87,5%deloscentros,
recomienda llevar a cabo una correcta higiene oral, el 62,5% recomienda una
nutriciónehidrataciónadecuadas,asícomoevitarel tabacoyalcohol(75%).Sin
embargo,pocoscentrosinformansobrecómosedebellevaracabounaadecuada
higieneoralosufrecuenciayduración.Muchoscentrosrecomiendanelempleode
cepillodental blando (87,5%)ypastasdentífricas fluoradas (75%). Sin embargo
pocos centros señalan la necesidad de la higiene lingual (12,5%) e interdental
(25%)yningunodeloscentrosseñalaquetécnicadehigieneoraldebenemplear.
Hay evidencia científica para sugerir respaldar el empleo de protocolos de
cuidados orales para prevenir las posibles complicaciones en todos las
modalidadesde tratamientooncológico (Honget al., 2010; Stokmanet al., 2006;
McGuire et al., 2013). Estos protocolos de cuidados orales incluyen una
combinacióndecepillodental,hilodentalyenjuaguesorales(Lallaetal.,2014).El
InstitutoNacionaldelCáncerrecomiendaelempleodecepilloblandodenylon,el
empleo de cepillos eléctricos siempre que los pacientes lo empleen sin causar
trauma a la mucosa oral, cepillarse 2-3 veces al día empleando la técnica de
cepilladodeBass,yempleardentífricosquecontenganflúor(Turneretal.,2013).
Los cuidados orales básicos son de suma importancia paramantener lamucosa
integra, la función y la salud. El objetivo de los cuidados orales es reducir el
impactoenlamicrofloraoral,reducirlossíntomasrelacionadosconeltratamiento
Discusión
97
delcáncer,prevenirlasinfecciones,reducirlascariesylagingivitis(Rubensteinet
al.,2004).
Conrespectoalosenjuagues,un75%deloscentrosrecomiendanalospacientes
elempleodecolutoriossinalcohol.Aunquepocosespecificaneltipodeenjuaguey
la frecuencia de uso. La evidencia científica nos indica que la CHX a
concentraciones0,12-0,2%puede serbeneficioso comoenjuagueantimicrobiano
de amplio espectro para controlar lamicroflora, prevenir la formación de placa
bacteriana y reducir la inflamación gingival (Turner el et., 2013; Hong 2010) y
puedeserempleadocomopartedelprotocolodecuidadosorales (Rubensteinet
al.,2004).
Soloel37,5%deloscentrosrecomiendanlaaplicacióndiariadeflúorencubetas
individuales para ayudar a prevenir las caries. La evidencia científica nos indica
que los pacientes con tratamiento RT tienenmayor incidencia de caries que los
controles,porloquesedeberíarecomendarelempleodefluorurosódicoal1,1%
en cubetas una vez al día durante 5 minutos ya que sus beneficios anti-
cariogénicos han sido bien documentados en la literatura (Turner et al., 2013;
Hongetal.,2010;Hancocketal.,2003).
Pocoscentrosrecomiendan(25-37,5%)lanecesidadderealizarselostratamientos
dentales oportunos en el caso de que sean necesarios (profilaxis, obturaciones,
ajustedeprótesisdentales,tratamientoperiodontal).Enlarevisióndelaliteratura
vemos que centros oncológicos emplean guías empíricas de protocolos de
cuidados orales (tratamiento de caries, endodoncia, profilaxis, raspado y alisado
radicular y exodoncias) para prevenir posibles infecciones, pero faltan estudios
bien diseñados que valoren su eficacia. Por ello, la decisión sobre el tipo de
tratamiento dental ha de basarse en la valoración clínica y radiográfica de los
dientes implicados, el tiempo disponible antes del tratamiento oncológico, el
estado inmunológicodelpaciente, así comoel plande tratamiento radioterápico
(dosis, área irradiada, etc.) (Hong et al., 2010). Como material para las
restauraciones dentales parece que el cemento de ionómero de vidrio
convencional tiene peores resultados que la amalgama, el ionómero de vidrio
Discusión
98
modificado con resina y las restauraciones de resina de composite (Hong et al.,
2010). El tratamiento multidisciplinar del paciente oncológico es esencial, la
informaciónacercadeltratamientooncológico,lascaracterísticasdelaRT(tipode
RT, localización, tamaño del campo, fraccionamiento, dosis total) son
fundamentales para valorar el riesgo y planificar cualquier intervención dental
(Hancocketal.,2003).
Enelcasodequeseanecesariorealizarextraccionesdentarias, soloel37,5%de
loscentrosindicanelprotocoloaseguir.Sinembargo,nosedejaclaroeltiempode
cicatrización necesario entre la exodoncia y el comienzo del tratamiento
oncológico.Laliteraturareflejaqueloscriteriosparalasextraccionesdentariasno
sonuniversalmenteaceptadosyestánsujetosal juicioclínico(Hongetal.,2010).
Laextraccióndentaldebeseratraumáticayconsiguiendoelcierreprimariodelos
tejidos.Serecomiendaprofilaxisantibióticasilacantidaddeneutrófilosesmenor
de2.000/mm3,,seemplearánagenteshemostáticosintra-alveolarsilacantidadde
neutrófilos es menor de 500/mm3 y trasfusión plaquetaria si la cantidad de
plaquetas es menor de 40.000/mm3 (Hong et al., 2010). Siempre que el
tratamientooncológico lopermita, laexodonciadeberealizarseentre10-14días
antes.Esteintervaloessólounaguía,yaqueuntiempodecicatrizaciónmenorno
suponeunriesgosignificativamentemayor(StarckeyShannon,1977;Kogaetal.,
2008).Unavezquerealizada laexodoncia, el alveolosometidoa tratamientoRT
tendráunacicatrizaciónóseamáslenta(Agbajeelal.,2009).
Recomendacionesduranteeltratamientooncológico
Lanecesidadderealizarunseguimientoodontológicodelospacientesdurantesu
tratamiento oncológico es reflejada en pocos centros o no lo especifican y, sin
embargo, es esencial para reducir o controlar las posibles complicaciones que
puedan surgir (Hancock et al., 2003). Pocos centros (25%) reflejan que debe
evitarse cualquier tratamiento quirúrgico o exodoncia durante el tratamiento
oncológico.
Discusión
99
En cuanto a lamedidasdeprevención y tratamientode lamucositis, se observó
que el 87,5% de los centros recomiendan enjuagues diluidos con diferentes
productos y la mayoría de ellos incluyen bicarbonato, y un 62,5% recomienda
algún tipo de analgésico para controlar el dolor e indican una pauta nutricional
específica. Para controlar el dolor, el 67,5%de los centros indican algún tipode
analgésico sistémico y un 25% de los centros indican analgésico tópico. Los
agentesderecubrimientodemucosasolofueronrecomendadosporuncentro.
Nohayevidenciassignificativasdeefectividadotolerabilidadenlaspreparaciones
tópicas en las que se combinan diferentes agentes activos, por lo que no se
recomiendancomotratamientoenlamucositis(McGuireetal.,2013;Rubenstein
et al., 2004;). Además la combinación de varios productos puede hacer que
interfieranentreellos,obienlaexcesivadiluciónpuedehacerqueseanineficaces
(Hancocketal.,2003).
Los resultados de la evidencia científica obtenidos de un reciente meta-análisis
realizado por la Asociación Multinacional de Cuidados de Apoyo en Cáncer
(MASCC)ylaSociedadInternacionaldeOncologíaOral(ISOO)hanpermitidocrear
unaguíaactualizadaparalaprácticaclínicadelamucositisoral(Lallaetal.,2014).
La crioterapia, el factor-1 de crecimiento queratinocítico recombinante humano
(Palifermin®, Swedish Orphan Biovitrum, Estocolmo, Suecia), el láser a baja
intensidad,labencidamina,laanalgesiacontroladaporelpacienteconmorfina,el
fentanil transdérmico, y los enjuagues bucales con morfina y doxepina (para el
control del dolor), son las recomendaciones más apoyadas por la evidencia
científicaenentornosdetratamientoespecíficos(Lallaetal.,2014;Clarksonetal.,
2010;Worthingtonetal.,2011;Bjordaletal.,2011;Miglioratietal,2013;Saunders
etal.,2013).(VerTabla9).
A parte de estas medidas terapéuticas es fundamental mantener una adecuada
pautanutricionalehidratación(2-3litros/día):
- Adaptando la dieta en términos de consistencia (blanda), sabor, acidez
(evitarsalyespecias)ytemperatura.
Discusión
100
- Ingestafrecuentedealimentosyenpequeñascantidades.Ricaenproteínas
ycalorías(Calixto-Limaetal.,2012).
Se debe mantener una adecuada higiene oral para conseguir un efecto de
atenuación positivo en el desarrollo de la mucositis oral (McGuire et al., 2013;
Stokmanetal.,2006),asícomoevitarfumar,beberalcoholyeliminarlasprótesis
dentalesparanoexacerbarlasúlcerasorales(Turneretal.,2013).
En caso de infección por Candida spp. solo un centro refleja el tratamiento con
antifúngicos.Losagentesantifúngicostópicossonpocoeficaces(Lallaetal.,2010).
Bensadounetal., (2011), indicanque las formas levesdecandidiasispuedenser
tratadas por agentes tópicos antimicóticos azólicos (miconazol, clotrimazol) y
poliénicos (nistatina), en forma de suspensión o crema intraoral. En caso de
fracasodeltratamientolocal,enloscasosseverosy/oenpacientesdealtoriesgo,
existeevidenciasólida,derivadadeensayosclínicosaleatorizados,quedemuestra
que los fármacos absorbidos total (fluconazol, ketoconazol, itraconazol) o
parcialmenteabsorbidos(miconazol,clotrimazol)poreltractogastrointestinalson
eficaces enprevenir y erradicar la candidiasis oral enpacientes con tratamiento
oncológico por cáncer de cabeza y cuello. Hay pruebas débiles a favor de un
beneficioconelusodeAnfotericinaB(Worthingtonetal.,2010;Worthingtonetal.,
2007;Lallaetal.,2010).
Lamayoríadeloscentros(62,5%)informanalospacientessobrelaposibilidadde
queseproduzcaunadisminuciónenlatasadeflujosalivalduranteeltratamiento
oncológico y resaltan la necesidad de mantener una dieta, higiene oral e
hidrataciónadecuadas.El37,5%deloscentrosrecomiendanmantenerdetrocitos
dehieloenlaboca,masticarchiclessinazúcarysustitutosdesaliva.Un12,5%de
loscentrosrecomiendasialogogosyrealizarsialometríasdecontrolperoninguno
recomienda valorar el pH. Hay evidencia científica adecuada de que la IMRT es
capazdereducirlaxerostomía(O´Sullivanetal.,2012;Ratkoetal.,2014;Huanget
al., 2013). Una vez que la xerostomía ha sido desarrollada, el tratamiento será
paliativoconunaadecuadahidrataciónynutrición, evitar fumarobeberalcohol
(Calixto-Lima et al., 2012), y los pacientes con función salival residual, pueden
emplear estimulantes de saliva (Pilocarpina) (Murphy y Gilbert, 2011), pero no
Discusión
101
existen pruebas sólidas que indiquen que un tratamiento tópico específico sea
eficaz para tratar el síntoma de sequedad bucal (Furness et al., 2011). Se debe
recomendarelempleodeproductosfluoradosy llevaracaboenjuaguesconCHX
yaquesonbeneficiososenpacientesirradiadosporelaumentoenlaincidenciade
caries,índicedeplacaeíndicegingival(Hongetal.,2010).
Recomendacionesdespuésdeltratamientooncológico
Pocos centros destacan o no especifican la necesidad de realizar visitas
odontológicas después del tratamiento oncológico. Es este es el momento más
adecuadopararesolvercualquiertratamientodentaldiferido.
Un25%deloshospitalesseñalanlaposibilidaddequesepuedaproducirORNy
cómo resolverlo. La evidencia científica indica que la IMRT y HBO pueden
contribuirareducirsuriesgo(Petersonetal.,2010).Laliteraturacientíficaindica
cómo realizar las extracciones dentales con mínimo riesgo de ORN: deben
efectuarse con mínimo trauma, con alveolectomía cuidadosa, con diseños de
colgajoconservadores,cierreprimariosintensiónyeliminacióndepocosdientes
por sesión (Kogaet al., 2008).Con la intenciónde incrementar la cicatrizacióny
evitar infecciones secundarias, el HBO (oxígeno hiperbárico) y profilaxis
antibiótica seempleancomo tratamientoadyuvantesenelmanejoquirúrgicode
lospacientesirradiados(Kogaetal.,2008;Bennettetal.,2012).ElriesgodeORN
persistedespuésdeltratamientoRT.Enelperiodode2-5añosdespuésdelaRT,
setuvolamayorincidenciadeORNdespuésdelaexodoncia.Sonnecesariosmás
estudiosparadeterminarlarelacióndelintervalodetiempoentrelaextraccióny
laRTyelriesgodedesarrollarORN(NabilySamman2011).
En caso de trismus, solo tres centros hablan sobre dicha patología. Por el
momento,nohayunaguía clarapara suprevenciónymanejo (Bensadounetal.,
2010;). Los ejercicios con dispositivos de movilización mandibular pueden
proporcionar resultados positivos con respecto a la apertura bucal en pacientes
irradiadosencabezaycuello(Scherpenhuizenetal.;2015;Dijkstraetal.,2004).
Discusión
102
Ningún centro habla sobre cómo el tratamiento oncológico puede influir en la
futuracolocacióndeimplantes.Laliteraturacientíficaindicaquelarehabilitación
conimplantesdentalesdelpacienteirradiadopuedeserunaopciónviableperolas
estimaciones observadas en revisiones sistemáticas indican un aumento
significativoenelriesgodefracaso.Elporcentajedesupervivenciamediavaríadel
46,3-98%(Chambroneetal.,2013;Liddelowetal.,2011;Jegouxetal.,2010).Por
el contrario, un meta-análisis de la literatura actual (2007-2013) no reveló
diferenciassignificativasenlasupervivenciadelosimplantesenhuesoirradiadoy
noirradiado(Schiegnitzetal2014).EltratamientoconHBOparecequenomejora
la supervivenciade los implantes (Chambrone et al., 2013;Esposito et al., 2013;
Claudyetal.,2015).Diferentesfactoresdebenserconsiderados:tipodeRT,dosisy
fraccionamientodeRT,regiónanatómicaparalacolocacióndelimplantes,eltipo
deimplante,diferenciasenlasituaciónsistémicadelpaciente,eltabaco,gradode
higieneoral,elmomentodelacolocacióndelosimplantesdespuésdeltratamiento
oncológico (Granstrom2003).Existecontroversiasobrecualeselmomentomás
adecuado para llevar a cabo la cirugía de colocación de implantes, algunos han
sugerido esperar al menos 6 meses después de la RT (Granstrom et al., 1999),
otros recomiendan esperar 12 meses (Schliephake et al., 1999) o 24 meses
(Werkmeister et al., 1999). En la revisión sistemática de Claudy et al. (2015)
observaronqueunperiodoinferiora12mesesdespuésdelaRTpuederesultaren
mayor riesgo de fracaso.Un tiempo entre la 1ª y 2ª fasemás largo (almenos 6
meses)puedemejorarlosresultados(Pompaetal.,2015;Granstrom2003).
Contodolodiscutidopreviamente,sepuedesugerirunalistaderecomendaciones
sobreloscuidadosoralesapoyadosporlaevidenciacientífica(Tabla10).
Conclusiones
103
8.CONCLUSIONES El empleo de un colutorio para enjuague oral con clorhexidina al 0,12% y con
clorurodecetilpiridinioal0,05%,formuladosinalcohol,enpacientesconcáncer
de cabeza y cuello que reciben tratamiento radioterápico, produjo mejorías en
ciertos parámetros clínicos y microbiológicos. Un protocolo de cuidados orales,
basadoenlaevidencia,debeincluirunaseriedemedidasantes,duranteydespués
del tratamiento radioterápico, con el fin de prevenir y tratar las posibles
complicacionesquepuedansurgir,entrelascualessepuedeincorporarelempleo
delcolutorioevaluado,
Los resultados clínicos obtenidos mediante el uso del colutorio evaluado
mostraron unos valores medios de mucositis más bajos, a las 2 semanas del
tratamientoRT,aunquesindiferenciasestadísticamentesignificativas.
Elusodelcolutorioevaluadonoprodujoningunamejoríaen lacantidadde flujo
salival estimulado, aunquemantuvo la capacidad tampón,mostrandodiferencias
estadísticamentesignificativasentrelas2y4semanas.
A nivel microbiológico, el empleo del colutorio evaluado resultó en una
disminuciónenladeteccióndeCandidaspp.enlasmuestrasdelamucosaoral.A
nivel subgingival, produjo una disminución estadísticamente significativa en la
deteccióndeP.gingivalis,P.intermedia,C.rectusyE.corrodens.
Lasrecomendacionesacercadecuidadosoralesadministradaspor losHospitales
de la Comunidad de Madrid a pacientes irradiados en cabeza y cuello fueron
heterogéneasyconunabasecientíficapocosólida.Lasrecomendacionesbasadas
en la evidencia científica exigen una adecuada evaluación multidisciplinar, así
comoapoyoyvigilanciaantes,duranteydespuésdeltratamientooncológico.
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DaudtAW,DalMasoL,CuradoMP,ChenC,CastellsagueX,deCarvalhoMB,CadoniG, Boccia S, Brennan P, Boffetta P, Olshan AF. (2013) Cigarette, Cigar, and PipeSmoking and the Risk of Head and Neck Cancers: Pooled Analysis in theInternationalHeadandNeckCancerEpidemiologyConsortium.American JournalofEpidemiology178,679–690.YeY,CarlssonG,AgholmeMB,WilsonJA,RoosA,Henriques-NormarkB,ModéerT,PütsepK. (2013)Oral bacterial community dynamics in paediatric patientswithmalignancies in relation to chemotherapy-related oral mucositis: a prospectivestudy.ClinicalMicrobiologyandInfection19,e559–e567.
Anexo
117
10.ANEXOTabla 7. Resumen de los estudios que corroboran efectos beneficiosos en lamucositisoralmedianteelempleodeclorhexidinaenpacientesoncológicos.
Artículo Estudio TratamientoVariableEscala
empleada
VisitasDuración
CriteriosInclusión
NºPacienteResultados
McGaw etal,1985
RCT, dobleciego
-GluconatoCHX0,1%2veces/día-Placebo
Mucositis QT N=16Reducción significativaconCHX
Ferreti etal.,1987
RCT, dobleciego
-Digluconato CHX0,12%-Placebo
Mucositis Trasplantemédula óseayQT
CHX: menor prevalencia(p<0,05) y severidad(p<0,01)
Ferreti etal.,1988
RCT, dobleciego,prospectivo
-Digluconato CHX0,12%-Placebo
Mucositis(índicemucositismodificado
Trasplantemédula óseayQT
N=51CHX:Reducciónsignificativa
Ferreti etal.,1990
RCT, dobleciego,prospectivo
-DigluconatoCHX0,12%(15mL,30s,3vecesaldía)-Placebo
Mucositis QT=40RT=30
N=70QT: reducciónsignificativa incidencia yseveridadmucositisalos14 días (p<0,03) y 21días (p<0,04) a la 1semana de seguimiento(p<0,02)RT: no hubo diferenciasen incidencia yseveridad.
Chengetal.,2003
Aleatorizado,prospectivo,cruzado
-CHX-Bencidamina
MucositisWHO
Basal(día1deQT)21días.2años
QTNiños
N=40La CHX es útil en paliarlos síntomas demucositis, el dolor y losproblemas al tragar(p<0,05)
Chengetal.,2004
Aleatorizado,cruzado
-CHX-Bencidamina
Mucositis QTNiños
N=34Escozor:mayorconBencidamina.Sabor:igualaceptado.Percepciónmucositis:mayorreducciónCHX.
Soares etal.,2011
Serie deCasos
Digluconato CHX0,12%
Mucositis QTNiños
N=17ReducelaMucositis
Chengetal.,2002
RCT CHX 0,2% + suerosalino+IHOControl
Mucositis Basal, 2veces porsemanadurante 3semanas
QTniños
N=14CHX:Reduceincidenciayseveridaddemucositis
Chengetal.,2001
RCT Test:N=21CHX 0,12% + IHO +0,9% suero salino (4meses)Control:N=214meses
Mucositis 8 meses.Basal, 2veces porsemanadurante 3semanas
QTNiños
N=42CHX:Reduceincidenciayseveridaddemucositis
Costa et al.,2003
RCT CHX0,12%Placebo
Mucositis 7 meses.Examendiario
Leucemia,QTNiños
N=14CHX: disminuyeincidencia mucositis(p<0,05)
Rutkauskasetal.,1993
RCT, dobleciego
CHX 0,12% (15cc,30s,2vecesaldía)Control
Mucositis 4semanas QTTrasplantemedulaósea
CHX:Reduceincidenciayseveridaddemucositis
Tabla7.Abreviaturas,RCT:ensayoclínicoaleatorizado;CHX:Clorhexidina;WHO:OrganizaciónMundialdelaSalud;QT:quimioterapia;RT:Radioterapia;N:númeropacientes;IHO:instruccionesdehigieneoral.
Anexo
118
Tabla 8. Resumen de los estudios en los que no se observan beneficios en lamucositisoralmedianteelempleodeclorhexidinaenpacientesoncológicos.
Artículo Estudio Tratamiento Variable/Escalaempleada
VisitasDuración
Criteriosinclusión
NºPacientesResultado
Samaranayakeetal.,1988
Aleatorizado,Controlado,Prospectivo
-CHX-Bencidamina
Mucositis
6semanas RT Nodiferencias
Spijkervetetal.,1989
RCT, dobleciego
-CHX0,1%(4veces/día)-Placebo
Mucositis RT N=30Nohubodiferencias
Weisdorfetal.,1989
RCT, dobleciego
-GluconatoCHX0,12%-Placebo
Mucositis 35días TMOyQTAdultos yniños
N=100Nodiferencias.CHX:reduceIP
Wahlinetal.,1989
AleatorizadoControlado
CHX0,12%(2veces/día)Nada
Mucositis 35días QTLeucemia
N=28Noefectos
Ferrettietal.,1990
RCT, dobleciego,prospectivo
DigluconatoCHX0,12%(15mL,30s,3vecesaldía)-Placebo
Mucositis(Índice MucositisModificado)
QT(n=40)RT(n=30)
N=70QT: reducciónincidencia yseveridad.RT: no hubodiferencias
Epsteinetal.,1992
AleatorizadoControlado
-CHX0,2%/15mL-Nistatina(100,000U/mL/15mL-Soluciónsalina15mL1min/4veces/día
MucositisDescriben unaescala
Semanal Leucemia-TMOyQT+RTtotalcuerpoAdultos
N=86Nodiferencias
Footeetal.,1994
Aleatorizado,controlado
CHXNistatina
Mucositis RT N=52CHX: mayorincidencia yseveridad
Doddetal.,1996
RCTdobleciego-CHX0,12%-Placebo(agua)
Mucositis(Guía de valoraciónoral [OAG] porenfermeras)
3ciclos QT N=23Nohubodiferencias
Doddetal.,2000
Aleatorizado,dobleciego
-CHXconalcohol-Enjuaguemágico(lidocaína+Benadril+Maalox®)-Bicarbonatosódico20mL/20s
Mucositis(Guía de valoraciónoral [OAG] porenfermeras)
-Inicial(enfermera)- Teléfono:informa elpaciente
QTAdultos
N=86Nohuboreducciónconningúntratamiento
Pittenetal.,2003
RCT, dobleciego
-CHX(0,3%)-Fluoruroestañoso(3vecesaldía,30s)
Mucositis QT N=47CHX:Nocambios
Pottingetal.,2006
Revisiónsistemática
CHXPovidona-IodadaBicarbonatosódicoManzanilla
Mucositis QT CHX no beneficiosclínicos
Chengetal.,2006
RCT, dobleciego,prospectivo
-CHX0,2%-Bencidamina0,15%
MucositisWHO BasalHastafinalizartratamiento2 veces /semana
RTCáncercabezaycuello
N=14Bencidamina: máseficaz
Madanetal.,2008
RCT -CHX0,12%sinalcohol-Povidonaiodadaal1%-Bicarbonatosódico10 mL, 2 veces al díadurante6semanas
MucositisWHO BasalSemanalmente hasta 6semanas
RTCáncercabezaycuello
N=76Povidona iodada:máseficaz
Raether et al.,1989
RCT,Dobleciego
CHX0,12%3vecesaldía,15mL,30sControl
Mucositis 35días.2 veces a lasemana.
QTTMONiños
N=47No diferenciasseveridad
Tabla8:Abreviaturas,RCT:ensayoclínicoaleatorizado;CHX:clorhexidina;WHO:OrganizaciónMundialSalud;QT: quimioterapia; RT: radioterapia; IP: índice de placa; N: número de pacientes; TMO: Trasplantemédulaósea.
Anexo
119
Tabla9.Guíaparalaprácticaclínicadelamucositisoral.
Recomendacionesafavordeunaintervención:(NivelEvidenciaIoII)
- 30 min de crioterapia oral para la prevención de lamucositis oral en pacientes que reciben QT con bolos 5-fluouracil(II)- Factor-1 de crecimiento queratinocito recombinantehumano (KCF-1), Palifermin® para prevenir la mucositisoral (dosis de 60µg / Kg /día durante 3 días antes deltratamiento condicionante y durante 3 días después deltrasplante) en pacientes que reciben altas dosis de QT eirradiación total del cuerpo, después del trasplante decélulas madre autólogos, para tumores malignoshematológicos.(II)-Laserabajaintensidad(longituddeonda650nm,energía40mW, a 2 J / cm2) para prevenir la mucositis oral enpacientesquerecibenHSCTcondicionadoconaltasdosisdeQT,conosinirradiacióntotaldecuerpo(II).- Analgesia controlada por el paciente con morfina paratratar el dolor por mucositis oral en pacientes con HSCT(II).- Bencidamina enjuague para prevenir la mucositis enpacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibendosismoderadasdeRT(<50Gy)sinQTconcomitante.
Recomendacionesencontradeunaintervención:(NiveldeevidenciaIoII)
- PTA (Polimixina, Tobramicina, Anfotericina B) y BCoG(Bacitracina, Clotrimazol, Gentamicina) pastillasantimicrobianasyPTApastanodebenserempleadosparaprevenir la mucositis oral en pacientes que reciben RTcáncercabezaycuello(II).- Isegananenjuagueantimicrobianonodebeserempleadopara prevenir la mucositis oral en pacientes que recibenaltasdosisdeQTconosinirradiacióntotaldecuerpo,paraHSCT (II) o pacientes que reciben RT o QT concomitanteparacáncercabezaycuello.-Sulcralfatoenjuaguenodebeserempleadoparaprevenirlamucositis oral enpacientes que recibenQTpara cáncer(I) o pacientes que reciben RT (I) o QT concomitante (II)paracáncercabezaycuello.-Sulcralfatoenjuaguenodebeserempleadopara tratar lamucositisoralenpacientesquerecibenQT(I)oRT(II)paracáncercabezaycuello.- Glutamina intravenosa no debe ser empleada paraprevenir lamucositis oral en pacientes con altas dosis deQT,conosinirradiacióntotaldecuerpoparaHSCT(II)
Sugerenciasafavordeunaintervención:(Evidenciadébil)
-Protocolosde cuidadosoralesparaprevenir lamucositisoralentodoslosgruposdeedadyentodaslasmodalidadesdetratamientooncológico(III)- Crioterapia oral para prevenir la mucositis oral enpacientes que reciben altas dosis de mefalan , con o sinirradiacióntotaldecuerpo,comocondicionanteparaHSCT(III)-Laserabaja intensidad(longituddeonda632.8nm)paraprevenir lamucositis oral en pacientes bajo RT, con o sinQT,paracáncerdecabezaycuello(III)-Fentaniltransdérmicopuedeserefectivoentratareldolorpor mucositis oral en pacientes con QT convencional o aaltasdosis,conosinirradiacióntotaldecuerpo(III)- 2%morfina enjuague para tratar el dolor pormucositisoralenpacientesconQT(III)- 0,5% doxepina enjuague puede ser efectivo en tratar eldolorpormucositisoral(IV)- Suplementos sistémicos de zinc (Via oral) pueden serbeneficiososenprevenirlamucositisoralenpacientesconRToQT(III)
Sugerenciascontraunaintervención(Evidenciadébil)
- CHX enjuague no debe ser empleada para prevenir lamucositis oral en pacientes que reciben RT para cáncercabezaycuello(III)-GM-CSFenjuaguenodebeserempleadoparaprevenir lamucositis oral en pacientes que reciben altas dosis de QTdurantetrasplantecélulasadreautógenooalogénico(II)-Misoprosolenjuaguenodebeserempleadoparaprevenirlamucositis oral en pacientes que recibenRTpara cáncercabezaycuello(III)- Pentoxifilina sistémica, vía oral, no debe ser empleadaparaprevenirlamucositisoralenpacientescontrasplantedemedulaósea(III)-Pilocarpinasistémica,víaoral,nodebeserempleadaparaprevenir lamucositis oral en pacientes conRTpor cáncercabeza y cuello (III) o en pacientes con altas dosis de QT,conosinirradiacióntotaldecuerpoparaHSCT(II)
Tabla9 (I)Evidenciaobtenidademeta-análisisdeestudiosmúltiples,biendiseñados, controlados;estudiosaleatorizados con pocos errores falsos-positivos y falsos negativos; (II) Evidencia obtenida de al menos 1estudio experimental bien diseñado, estudio aleatorizado con posibles errores: falsos-positivos y/o falsos-negativos (Bajo poder); (III) Evidencia obtenida de estudios bien diseñados, cuasi-experimental, noaleatorizados,controlado(unúnicocontrol),comparaciónpretest-posttest,cohortesoseriescasos-controles.(IV) Evidencia obtenida de estudios bien diseñados, no experimentales, descriptivos, comparativos ycorrelacionalyestudiosdecasos;(V)Evidenciaobtenidadeinformesdecasosyejemplosclínicos(Lallaetal.,2014).Abreviaturas,QT:quimioterapia;RT:radioterapia;HSCT:trasplantedecélulasmadrehematopoyéticas;CHX:Clorhexidina;GM-CSF:factorestimulantedecoloniasgranulocitos-macrófagos.
Anexo
120
Tabla 10. Protocolo de los cuidados orales más apoyados por la evidenciacientítica.
ANTES DURANTE DESPUÉS
ValoraciónMultidisciplinar Monitorizaciónymanejodelosefectosadversosdeltratamiento
oncológico
Exámenesodontológicosregularescada3meses
ExamenOral,clínicoyradiográfico
Controldelestadonutricional
InstruccionesdeHigieneOral(TécnicadeBass,cepillodentalblando,higieneinterdentalylingual,pastadentalfluorada);Informaciónsobrelosefectossecundariosderivadosdel
tratamiento.
Mantenerunahigieneoraladecuada
EnjuaguesconCHX0,12%sinalcohol
Mantenerunahigieneoraladecuada
Aplicacióndiariadefluorurosódicoal1,1%encubetas
Aplicacióndiariadefluorurosódicoal1,1%encubetas
Incremento en la incidencia decaries:
- EnjuaguesCHX- Productosfluorados
ProfilaxisSupragingivaly/oRaspadoyAlisadoRadicular
Evitarfumaryalcohol Tratamientodentalesoportunos.Profilaxisy/oRaspadoyAlisado
Radicular
Tratamientodecaries,sustitucióndeobturacionesen
malestado
SialometríayvaloraciónpHsalival ObturacióncariesnuevasEndodoncia.
Prótesis(esperar3meses)
Tratamientoendodóntico PrevenciónMucositis:Adecuadahigieneoral,nutricióne
hidratación.Evitarprótesismalajustadas,tabacoyalcohol.Crioterapia,KGF-1,enjuagues
bencidaminaTratamientoMucositis:Láserbaja
intensidad.Dolor:Analgesiaconmorfinacontroladaporelpaciente
ORN:IMRT.HBOparecereducirelriesgo.
HBOantesdelacirugía(20tratamientosdiarios)
Cirugíaparaeliminareltejidonecrótico,seguidode10
tratamientodiariosconHBO
AjustePrótesisdentalremovibles
InfecciónCandida:Medicamentostotaloparcialmenteabsorbidosporeltractogastrointestinal
(Fluconazol)
Implantesdentales:Esperaralmenos1añopost-RTymayortiempodeesperaentrela
1ªy2ªfase.
SialometríayvaloraciónpHsalival
Xerostomía:información,adecuadanutrición,hidrataciónehigieneoral.IMRT.Estimulantessaliva(Pilocarpina),sustitutosde
saliva
Hiposialia:Estimulantessaliva(Pilocarpina),sustitutosdesaliva
Mediciónaperturabucal Trismus:ejerciciosmandibulares
Exodonciasdelosdientesconmalpronóstico:atraumáticas,concierreprimario,14días
antesdeltratamientooncológico.Analíticacompleta.
Evitarcualquierexodonciaotratamientoquirúrgico
Exodoncias:HBOparecereducirriesgodeORN
Tabla 10. Abreviaturas, CHX: Clorhexidina; HBO: oxígeno hiperbárico; ORN: Osteoradionecrosis; IMRT:radioterapiadeintensidadmodulada;KGF-1:factorcrecimientoqueratinocitos,CHX:clorhexidina.
ResumenenInglés
121
11.RESUMENENINGLÉS
Management of oral complications following radiotherapy:randomizedclinicaltrialandcriticalanalysis
ABSTRACT
Introduction:Headandneckcancerisamajorhealthproblemalloverthe
world. Its incidence has increased and late presentation is a growing
concern. The three most common treatment options are surgery,
radiotherapy(RT)andchemotherapy(CTx).
Radiationtherapyconsistsinexposingpartorallofthebodytoprimarily
orsecondarily ionizingenergywiththeaimofdestroyingcancercells.RT
acts through free radicals thatdirectly and indirectlydamage theDNAof
cellswithinthecancer,causingbothlethalandsublethallesions,thelatter
ofwhichbeingamenabletorepair.TwotypesofRTarecommonlyusedto
treatheadandneckcancer:
1)ExternalRT:Radiationisgeneratedandemittedbyparticleaccelerators
capable of administering high precision treatment. This type of RT is
knownasconformalradiationtherapy.
2)InternalRT:Radiationisadministeredviaradioactiveisotopes,themost
common of which is iridium192. Treatment is applied in two phases:
surgicalandradioactive.
These therapies usually result in successful eradication of the tumor,
althoughtheyalsotendtonegatively impactthehealthystructures inthe
area. Oral complications of RT can be classified into acute and late
complications:
-Acutesideeffectsnormallyoccurasaresultof thedirecttoxiceffectsof
treatment(surgery,RTorCTx)andtheypersistthroughoutthedurationof
treatment, although they tend to resolvewithin the first fewweeks after
completion.Theymayaffectpatients’qualityof life andcausedeferralof
oncologictreatment.
ResumenenInglés
122
-Lateorchroniceffectsnormallyoccuroncetreatmenthasbeencompleted
andtheirnaturedependsontheorganaffected.
Oral complications following radiation therapy arewell documented and
include: oral mucositis, dysphagia, dysgeusia, xerostomia, dental caries,
trismus,infections,osteoradionecrosis.
Oral mucositis is one of the most significant and dose-limiting
complications of cancer therapy. It presents as erythema or ulceration
acrosstheoralmucosa.Itisapainfulconditionthatrequiresuseofopioid
analgesicsandaffectsfoodintakeandqualityoflife.Severemucositismay
warrant reduction or even discontinuation of radiotherapy, which could
negatively impact prognosis. The condition is also associated with a
significant economic burden given the costs involved in symptom
management,nutritionalsupport,managementofsecondaryinfectionand
hospitalization. Oral microflora is thought to be a modulating factor in
mucositis as it may colonize ulcerative lesions and thus aggravate their
severity.
Avarietyofprocedureshavebeendescribedforthetreatmentofmucositis.
The different studies carried out reflect that their quality is variable and
the results they achieve contradictory. Chlorhexidine (CHX) is the most
widely studied and effective antimicrobial, antibacterial and plaque-
disruptingagent,andhasdemonstratedsubstantivityofover12hours. It
acts against both gram-positive and gram-negative bacteria as well as
against fungi, yeasts and viruses (human immunodeficiency virus and
hepatitis B virus). Use of CHX in patients under radiotherapy treatment
maybebeneficialasitmayreducetheimpactoforalmicroflora,diminish
thesymptomsrelatedwithoncologictreatmentandpreventinfection.
Objectives. The purpose of this series of studies was to determine the
clinical (Study 1) and microbiological (Study 2) effect of a mouthwash
containing 0.12% CHX and 0.05% cetylpyridinium chloride (CPC),
formulated without alcohol, on preventing oral complications associated
withradiotherapy inpatientswithheadandneckcancer.Anothergoalof
ResumenenInglés
123
this paper is to analyze, in the light of scientific evidence, the oral care
protocolsfollowedbydifferenthospitalsintheMadridregionwithrespect
to head and neck cancer patients receiving radiotherapy and provide
scientificallyrigorousrecommendations(Study3).
Materialsandmethods.ToachievethegoalspursuedbyStudies1and2,
a randomized clinical studywas performed,which evaluated 36 patients
thatwereassignedtoeitheroftwogroups:atreatmentgroupreceivingthe
mouthwash and a placebo group. Clinical (mucositis, plaque index and
gingival index, stimulated salivary flow and salivary pH) and
microbiological (Candida spp. detection in lingual and buccal mucosa
samples;culture-basedestimationoftotalbacterialload;andidentification
ofperiodontalpathogensinthesubgingivalarea)variableswereevaluated
atthreevisits(baseline,day14andday28).ToachievethegoalsofStudy
3,nineuniversityhospitalsfromtheMadridregionwereaskedtorespond
toaquestionnaireonthestandardsoforalcareprovidedbytheirOncology
Department. The answers received were duly classified and analyzed. A
web search was subsequently carried out in order to identify the most
scientifically rigorous articles on the control of radiation-induced oral
complications.
Results.At a clinical level, Study1 showedan increase in theextentand
severity of mucositis in both groups, without any significant differences
between them. Nonetheless, at two weeks, the placebo group showed a
greater mean increase (1.81) than the treatment group (1.20). Between
weeks 2 and 4, stimulated salivary flow showed a statistically significant
greater decrease in the treatment group (p= 0.02), although salivarypH
remained statistically significantly less acid (p = 0.003). At a
microbiologicallevel,Study2revealedareducedpresenceofCandidaspp.
inmucosalsamplesfrombaselinetoweek4(p=0.05)andfromweek2to
week 4 (p = 0.09) in the treatment group, which approaches statistical
significance. The reduction was not statistically significant in the lingual
samples.Totalbacterial loaddeclinedinbothgroups,withnostatistically
ResumenenInglés
124
significant differences. At the subgingival level, the treatment group
showedastatisticallysignificantreductioninthedetectionfrequencyofP.
gingivalis (p=0.023), P. intermedia (p=0.023), C. rectus (p=0.031) and E.
corrodens (p=0.034). In Study3, eight of theninehospitals responded to
thequestionnaire.Theinformationprovidedwastabulatedandcompared.
Allrecommendationswereanalyzedtodeterminetheirdegreeofscientific
evidencethroughasearchintheMedlineandCochranedatabases.
Conclusions.Theresultsobtainedbyouranalysisseemtosuggestthatuse
of the mouthwash containing 0.12% CHX and 0.05% CPC, formulated
without alcohol, during radiotherapy treatment is beneficial for some
clinical andmicrobiological parameters (Studies 1 and 2). The results of
Study3 indicate that the recommendationsprovidedby theparticipating
hospitals were manifold and some of them scientifically unfounded.
Scientific evidence suggests the need to carry out a multidisciplinary
evaluation and provide adequate support before, during and after
radiotherapy treatment, applying themost appropriatemeasures to deal
with any complications that may arise. It should, nevertheless, be noted
that this analysis presents with limitations derived essentially from the
reducedsizeofoursample.