Malattia celiaca: c’è ancora bisogno dell endoscopia? · Bassa statura 2.6 11.1 Non rilevato...

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Malattia celiaca: c’e ancora bisogno dell’endoscopia?

Roma,12-13 Aprile 2013

ISTITUTO DI PATOLOGIA SPECIALE MEDICA

UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia

Policlinico Universitario “A. Gemelli” - Roma

Prof A. Gasbarrini, Dr G. Ianiro, Prof G. Cammarota

Dr F. Scaldaferri

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MALATTIA CELIACA

Malattia cronica dell’intestino tenue a patogenesi immuno-mediata,

caratterizzata da una intolleranza permanente

alle frazioni proteiche di grano, segale, orzo, e forse avena, che,

in soggetti geneticamente predisposti, causa un danno della mucosa intestinale,

fino all’atrofia o complicanze maggiori

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ANATOMIA PATOLOGICA

Lesioni che partono in senso cranio-caudale dal bulbo duodenale

Alterazioni simili: sprue tropicale, giardiasi, GVHD, enteropatia da latte vaccino, etc

3 parametri

1. VILLI INTESTINALI

2. CRIPTE DI LIEBERKUHN

3. INFILTRATO LINFOCITARIO

INTRAEPITELIALE

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ANATOMIA PATOLOGICA

INFILTRATIVO

IPERPLASTICO

DISTRUTTIVO

ATROFICO o IPOPLASICO

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EPIDEMIOLOGIA

The Celiac Iceberg Prevalenza più elevata in Europa Occidentale

- Irlanda 1:122 - Italia 1:120

Rara in neri ed asiatici

F:M=2:1 (trend in riduzione)

Età d’esordio: 25-35 aa

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FORME CLINICHE

CLASSICA

Segni e sintomi da malassorbimento (diarrea, steatorrea, calo ponderale, ritardo crescita)

*Prima definita “TIPICA”

NON CLASSICA

Non segni e sintomi da malassorbimento

*Prima definita “ATIPICA”

Gut. 2013 Jan;62

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FORME CLINICHE

ASINTOMATICA Non sintomi Sierologia positiva Istologia positiva *Prima definita “SILENTE”

POTENZIALE Sierologia positiva Istologia negativa *Prima questo concetto era definito dal termine“LATENTE”, ** Si intendevano per”celiaci potenziali” i familiari di 1° grado di celiaci oppure pazienti

con malattie autoimmuni

REFRATTARIA Persistenza o ricorrenza di segni e sintomi da malassorbimento con atrofia villare nonostante GFD per >1 aa

SUBCLINICA Malattia senza segni e sintomi tali da attivare uno screening anticorpale

Gut. 2013 Jan;62

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CLINICA

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CLINICA

…2012

10 10

SINTOMI 1971-1980 1981-1990 1991-2000

Diarrea 89.4 70.8 30.9

Calo ponderale 82.5 63.8 30.9

Stipsi 2.6 2.0 1.3

Vomito 34.2 29.8 7.9

Dolore addominale 63.1 56.2 22.1

Distensione addominale 47.3 70.8 23.8

Astenia 65.7 63.8 32.3

Edemi 39.4 31.9 11.9

Crampi muscolari/tetania 18.4 19.4 8.8

Osteoporosi/dolori ossei 36.8 19.4 11.9

Stomatite aftosa 7.8 18.0 5.3

Irregolarità cicli mestruali 13.1 18.7 Non rilevato

Clubbing ungueale 10.5 38.8 Non rilevato

Bassa statura 2.6 11.1 Non rilevato

Presentazione clinica della MC

11 11

ANOMALIE DI LABORATORIO Anemia da carenza di folati

Anemia sideropenica

Ipocalcemia

Allungamento del PT

Ipertransaminasemia

DERMATOLOGICHE Dermatite erpetiforme

Ipercheratosi follicolare

Alopecia

EMATOLOGICHE Atrofia splenica e trombocitosi

PSICHIATRICHE/PSICOLOGICHE Irritabilità, ansia, depressione, bassa performance scolastica

MUSCOLO-SCHELETRICHE Osteopenia, osteoporosi, fratture Ipoplasia dello smalto dentario Artrite, miopatia, crampi, tetania

NEUROLOGICHE Neuropatie periferiche Atassia Epilessia (±calcificazioni cerebrali) Emicrania

Cecità notturna

RIPRODUTTIVE Infertilità maschile e femminile Aborti ricorrenti Ritardo di crescita fetale intrauterina

MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI

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Dermatite erpetiforme

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PATOLOGIE CERTAMENTE ASSOCIATE

Deficit selettivo di IgA

Diabete mellito tipo I

Tiroidite di Hashimoto

Sindrome di Sjogren

Colite microscopica

Artrite reumatoide

Sindrome di Down

Nefropatia a IgA

Cirrosi biliare primitiva

Alveolite fibrosante

Miocardite autoimmune

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PATOLOGIE POTENZIALMENTE ASSOCIATE

Cardiopatie congenite

IBD

LES

Polimiositi, vasculiti

Miastenia gravis

Morbo di Addison

Anemia emolitica autoimmune

Trombocitopenia autoimmune

Fibrosi cistica

Sarcoidosi

Iridocicliti, corioiditi

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…e l’endoscopia?

ALLA DIAGNOSI

E DOPO

RE-CHALLENGE!!!

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Diagnosi?

Documento di inquadramento per la diagnosi

ed il monitoraggio della malattia celiaca e relative complicanze.

Suppl. Gazz. Uffic. R.I. 7-2-2008

17 17

Elevato sospetto clinico di celiachia

Endoscopia con biopsia duodenale

+ IgA sieriche + anti tG IgG anti tG

(se deficit di IgA)

Sierologia positiva

+ biopsia normale

IgA anti tG

(se IgA normali)

Sierologia positiva

+ biopsia positiva

Sierologia negativa

+ biopsia positiva

CELIACHIA Esclusione di altre

cause di mucosa piatta

Determinazione

HLA DQ2 DQ8

Se positivi, ripetere

biopsie endoscopiche

multiple

Se negativi,

anti tG falsi positivi Determinazione

HLA DQ2 DQ8

Se positivi, CELIACHIA,

da confermare con GFD

Se negativi, bassa probabilità di

celiachia (salvo rari casi), ulteriore

ricerca di altre cause di danno

mucosale

18 18

IgA sieriche + anti tG

IgG anti tG

(se deficit di IgA)

Sierologia negativa

IgA anti tG

(se IgA normali)

Sierologia positiva

Endoscopia con biopsia duodenale Diagnosi di

celiachia esclusa Istologia positiva

CELIACHIA

Istologia negativa

Determinazione HLA DQ2 DQ8

Se positivi

ripetere biopsie

Se negativi,

anti tG falsi

positivi

Basso sospetto clinico di celiachia

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RUOLI DELL’ENDOSCOPIA

• Finalizzata all’ottenimento di materiale bioptico

• Finalizzata a ridurre i rischi di “ISTOLOGIA NON DIAGNOSTICA” o “FALSI NEGATIVI”

quante biopsie? dove fare le biopsie? Orientarle o no? Sempre utili?

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Duodenal biopsy showing coexistence of lesions types 2 and 3A.

Crypt hyperplasia (lesion type 2) on the right is indicated by red

arrows, whereas mild villous atrophy (lesion type 3A) on the left

is indicated by black arrows (hematoxylin / eosin (H & E), × 20).

Duodenal biopsy showing mild and moderate villous atrophy.

A mild grade of villous atrophy or lesion type 3A (red arrow) is

adjacent to an area of moderate villous atrophy or lesion type 3B

(black arrow) (hematoxylin / eosin (H & E), × 20).

How Patchy Is Patchy Villous Atrophy? Ravelli et al, Am J Gastroenterol 2010

type 2 type 3A type 3A type 3B

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Bulbo, m. celiaca parziale Bulbo sano (controllo)

2a duodenale,

m. celiaca parziale

22 22

Evans KE, Am J Gastroenterol 2011

Almeno 1 biopsia in bulbo duodenale

è mandatoria!

23 23

Histogram of number of specimens of small-bowel biopsies among individuals not known to have celiac disease undergoing upper GI endoscopy with duodenal biopsy (n 132,352).

Number of specimens submitted and the probability of the diagnosis of celiac disease (Marsh IIIA/B/C, P for trend .0001).

Lebwohl et al, Gastrointest Endosc 2011

Più è alto il numero di biopsie,

maggiore è l’accuratezza diagnostica

24 24

“Adherence to submitting ≥4 specimens is low in the United States. Adherence yields a

diagnosis rate of 1.8%, a small absolute increase but a doubling of the diagnosis rate

of CD. Efforts to increase adherence are

warranted.”

Lebwohl et al, Gastrointest Endosc 2011

MA SE ANCHE GLI AMERICANI

SONO “PIGRI”?

25 25

Ravelli, Villanacci – Pathol Res Pract 2008 Collin – Eur J Gastroenterol Hepatol 2005

In a multicenter European experience the quality of biopsy specimens was reported as “unacceptable” in more than 10% of cases

A reliable judgment could not be made mainly due to the poor orientation of the biopsy samples

Biopsy size should also be considered

La diagnosi istologica ed il problema

dell’orientamento delle biopsie

26 26

Atrofia villare totale,

tecnica “in immersione”

Una buona endoscopia potrebbe non

richiedere esame istologico

27 27

Normal (pattern I): villi are fingerlike or,

less frequently, leaf or tongue shaped.

Enhanced

magnification

endoscopy

Foveolar (pattern IV): the surface is flat,

without villous structures, interspersed

with wide circles.



28 28

Mixed pattern

Enhanced

magnification

endoscopy



29 29

Endoscopic tool Sensitivity

(%)

Specificity

(%)

References

Water-immersion technique during

standard upper endoscopy

100 99.7–100 Cammarota et al.

Magnification endoscopy 100 100 Cammarota et al.

Magnification endoscopy with water-

immersion technique

100 100 Cammarota et al.

Enhanced magnification endoscopy

with acetic acid (3%)

100a N/A Lo et al.

Optimal band imaging 100 100 Cammarota et al.

Optical coherence tomography

Narrow band imaging

10

83.3

100

100

Masci et al.

Singh et al

Table Estimated sensitivity and specificity for the detection of total villous atrophy using available endoscopic methods. aSensitivity calculated from data provided in the published study. Abbreviations: N/A, data not available.

Nat Clin Pract G&H 2009



30 30

Total villous atrophy with

collars of enterocytes around

the crypt openings and an

increased number of

intraepithelial lymphocytes.

Trovato et al, Gastrointest Endosc 2007

Celiac disease diagnosed in vivo

by confocal endomicroscopy

31 31 Di Sabatino, Corazza – Lancet 2009

OTHER CAUSES OF VILLOUS

ATROPHY

Autoimmune enteropathy

Tropical sprue

Giardiasis

HIV enteropathy

Bacterial overgrowth

Crohn's disease

Eosinophilic gastroenteritis

Cow's milk enteropathy

Soy protein enteropathy

Primary immunodeficiency

Graft-versus-host disease

Chemotherapy/radiation damage

Protein energy malnutrition

32 32

AUTOIMMUNE

ENTEROPATHY

a) Protracted diarrhea and severe enteropathy with small-

intestinal villous atrophy

b) No response to exclusion diets

c) Evidence of predisposition to autoimmune disease (presence of circulating enterocyte antibodies or associated autoimmune disease)

d) No severe immunodeficiency

Unsworth – JPGN 1985 Corazza – Lancet 1997 Montalto – Scand J Gastroenterol 2009

33 33

GIARDIA LAMBLIA INFECTION

Identification of trophozoites within small

intestinal biopsy specimens

Direct sampling of duodenal content

ELISA or direct immunofluorescent antibody

microscopy should be the first diagnostic test

to be performed because of high accuracy, with

sensitivities greater than 90% and specificities

approaching 100%

Furtado – WJG 2012

DIAGNOSIS

34

The big news!

JPGN 2012;54: 136–160

35

Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

In children and adolescents with signs or symptoms suggestive of

Celiac Disease and high anti-TG2 titers with levels >10 time

the cutoff value or upper limit of normal (ULN), the likelihood for

villous atrophy (Marsh 3) is high.

In this situation, the paediatric gastroenterologist may

discuss with the parents and patient (as appropriate for age)

the option of performing further laboratory testing (EMA,

HLA) to make the diagnosis of CD without biopsies.

Antibody positivity should be verified by EMA from a blood sample drawn at

an occasion separate from the initial test to avoid false-positive serology

results owing to mislabeling of blood samples or other technical mistakes.

The big news!

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Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

The big news!

• Selection of patients

• Reliability of the diagnostic procedure

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Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

The big news!



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Group 1 (HIGH risk and symptomatic patients):

•chronic or intermittent diarrhoea,

failure to thrive, weight loss, stunted growth, delayed puberty,

amenorrhoea,

•iron-deficiency anaemia

•nausea or vomiting, chronic abdominal pain, cramping or

distension, chronic constipation,

•chronic fatigue

•recurrent aphthous stomatitis (mouth ulcers), dermatitis

herpetiformis – like rash, fracture with inadequate

traumas/osteopenia/osteoporosis

•abnormal liver biochemistry. Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

The big news!

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Group 2 (LOW risk and asymptomatic patients):

• type 1 diabetes mellitus (T1DM),

• Down syndrome, Turner syndrome, Williams

syndrome

• autoimmune thyroid disease,

• selective immunoglobulin A (IgA) deficiency,

• autoimmune liver disease

• first-degree relatives with CD

Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

The big news!

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Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

The big news!



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Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

reliable if shows >95% agreement with the reference

standard.

numeric values and not just POSITIVE/NEGATIVE

Type of immunoglobulin class measured

the manufacturer, the cutoff value

and (if available) the level of ‘‘high’’ antibody values

Reliability of the diagnostic procedure

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Husby S et al, JPGN 2012;54: 136–160

BE CAREFULL TO:

total IgA levels in serum

(if total serum IgA < 0.2 g/L consider measuring IgG

class)

age of the patient lower than 2 years: antigliadins are

more sensitive

pattern of gluten consumption (if no gluten, no

antibodies!)

intake of immunosuppressive drugs

Reliability of the diagnostic procedure

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JPGN 2012;54: 229–241)

45 45

INDAGINI SIEROLOGICHE

46 46


47 47


48

Negli adulti?

49

Sito archeologico di Cosa (Ansedonia- Toscana)

Scheletro di giovane donna (18-20 aa), I sec. dc, alto status sociale

Scarso accrescimento staturale, «cripta orbitaria», Aspetto poroso della

teca cranica, Atrofia ossea vertebrale

(segno indiretto di ipertrofia reattiva del midollo osseo), Ipoplasia dello smalto

dentario

Analisi HLA su DNA (denti): HLA DQ2.5

50

IL CASO DI COSA

51 51

Exclusion of other causes

of villous atrophy Assessment of adherence

to gluten-free diet

Poorly responsive celiac disease

Good adherence Poor adherence

Dietary counseling

Referral to support group

Regular follow-up

experienced dietitian

Evaluation:

• Exclusion bacterial overgrowth and

pancreatic insufficiency

• Upper and lower endoscopy (biopsy)

• IEL phenotype on duodenal biopsy

• Enteroscopy (push or push-pull)

• Radiology (small bowel study and CT scan)

• Video-capsule endoscopy

Adenocarcinoma Enteropathy-associated

T-cell lymphoma

Refractory celiac disease

Normal IEL phenotype

(type 1)

Abnormal clonal

IEL phenotype (type 2)

52 52

Video capsule endoscopy findings in celiac disease showing: (a) complete mucosal recovery (b) severe villous atrophy despite

gluten-free diet (c) ulcerative jejunoileitis (arrows)

in refractory sprue (d) intestinal stricture and

suspicion of lymphoma

Video-capsule endoscopy

and celiac disease

53 53

SOMMARIO

La malattia celiaca è una patologia cronica ad

“elevata” prevalenza, che si mostra sempre di più

con sintomi gastrointestinali atipici

L’endoscopia è parte integrante del processo

diagnostico, specie nell’adulto

Linee guide pediatriche mostrano come sia indicato

fare diagnosi di celiachia, in sottogruppi di pazienti,

anche senza il ricorso alla endoscopia (valori di

anti-tranglutaminasi maggiori di 10 volte il cut off di

normalità)

Il ruolo dell’endoscopia è cruciale nella valutazione

di pazienti non responsivi alla dieta senza glutine

54 54

PROSPETTIVE

L’impiego di nuove metodiche endoscopiche come

la magnificazione virtuale o anche l’endoscopia a

confocale potrebbero evitare biopsie superflue

Ruolo del monitoraggio istologico in concomitanza

dei nuovi approcci sperimentali sulla celiachia?

Endoscopia e gluten sensitivity?

Follow up a lungo termine sempre NON INDICATO

in pazienti responsivi alla dieta???

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