Lutz T. Weber

Differentialdiagnose der Hämaturie und Proteinurie im Kindesalter

Differentialdiagnose des „roten“ Urins

Endogen Medikamente Nahrungsmittel

ErythrozytenHämoglobinMyoglobinPorphyrinAmorphe Urate("Ziegelmehl")

AntipyrinPhenytoinPhenolphthaleinRifampizinDeferoxamin

Rote BeeteRhabarberBrombeeren

InfektionSerratia marcescens

Farbstoffe

Definition der Hämaturie im Kindesalter

Mikrohämaturie: > 5 Erythozyten pro µl frisch gelassenen, unzentrifugierten Urins

Makrohämaturie: Sichtbare Beimischung von Blut im Urin ( 1 ml pro L)

Diagnose der Hämaturie

Teststreifen haben hohe Sensitivität, unterscheiden aber nicht vs. Myoglobin

=> Initial Mikroskopie (Kammerzählung)

Verlaufskontrolle mittels Teststreifen (Combur 3E®), Dokumentation!

Häufigkeit der Hämaturie

Bei Reihenuntersuchungen hatten 4% der Kinder eine asymptomatische Mikrohämaturie in 1 von 3 in wöchentlichen Abständen gewonnenen Urinproben

0.5% der Kinder hatten 3/3 positive Urinproben

Von diesen 0.5 % der Kinder hatten noch 37% nach 1 Jahr7.6% nach 5 Jahren eine

Mikrohämaturie

Die Kombination Hämaturie und Proteinurie war selten.

Diven et al., Pediatr Nephrol 2000

Differentialdiagnose Mikro- vs Makrohämaturie

Differentialdiagnose der Mikrohämaturie mittels Phasenkontrastmikroskopie

Nicht-glomerulär:eumorphe Erythrozyten

Glomerulär:dysmorphe Erythrozyten

Differentialdiagnose der Mikrohämaturieim Urinsediment

Glomerulär:Erythrozyten-Zylinder

Nicht-glomerulär:eumorphe Erythrozyten

Hämaturie: Extraglomerulär vs. glomerulär

Extraglomerulär Glomerulär

UrinfarbeKoagelProteinurieEry-MorphologieEry-Zylinder

rot oder rosamöglich< 300 mg/m²/Tagnormalfehlend

rot-braun,Cola-farbenkeine> 300 mg/m²/Tagdysmorphmöglich

Ursachen der Hämaturie im Neugeborenenalter

Renale Ursachen:- Fehlbildungen (z.B. polyzystische Nierenerkrankung)

- Gefäßprozesse (z.B. Nierenarterienembolie, -venenthrombose,- rindennekrose)

- Tumoren- Pyelonephritis- Geburtstrauma

Extrarenale Ursachen: - Hämorrhagische Diathese - Harntransportstörung

Ursachen der Hämaturie:Tubulointerstitielle Erkrankungen

Kongenital: Polyzystische Nierendegeneration, juvenile Nephronophtise, Zystinose, Oxalose, Nierendysplasie (Ask-

Upmark-Niere), Nephrokalzinose (z.B. renal-tubuläre Azidose), Sichelzell-Anämie

Erworben: Medikamenten-Toxizität (Aminoglykoside, CyA, Cisplatin) Interstitielle Nephritis (Medikamente)

Nephrolithiasis (idiopathische Hyperkalziurie, Hyperuricämie), Nierentumoren, leukämoide InfiltrateSchwermetalle (Blei, Hg), Bestrahlung, Kontrastmittel

Ursachen der Hämaturie:Erkrankungen der ableitenden Harnwege

Pyelonephritis (4-26%) Urolithiasis (2-7%), Hydronephrose, Ureterozele und

andere Harnwegsmißbildungen Trauma (0-7%) Periureteritis bei Appendizitis Cystitis haemorrhagica, Blasentumor (0-1%), Blasenstein Urethritis, Fremdkörper in Urethra oder Harnblase Gerinnungsstörungen: Hämophilie, Thrombozytopenie,

Antikoagulantien

Erkrankungen mit isolierter glomerulärer asymptomatischer Hämaturie

Jogger-Hämaturie

Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie

Benigne familiäre Hämaturie

Alport-Syndrom

Poststreptokokken-Glomerulonephritis

IgA-Nephropathie

„Jogger“-Hämaturie

Idiopathische benigne rekurrierende Hämaturie

Definition: isolierte asymptomatische Mikrohämaturie nicht-familiär, häufig intermittierend

Prävalenz: 1% der Mädchen, 0,5% der Jungen

Histologie: Keine bis leichte Glomerulusveränderungen(mesangiale Proliferation, fokal-segmentale Glomerulonephritis)

Prognose: Günstig, Spontan-Verlauf beobachtenSpontane Remissionen: 30% pro Jahr

Benigne familiäre Hämaturie

Definition: Isolierte asymptomatische, familiäre Mikrohämaturie

10% intermittierende Makrohämaturie selten leichte Proteinurie (<1 g/m²/Tag)

Prävalenz: 39% der Kinder mit persistierender Mikrohämaturie bis zu 5% der Bevölkerung

Erbgang: In der Regel autosomal dominant, Chromosom 2, Kollagendefekte (COL4A3/COL4A4)

Benigne familiäre HämaturieHistologie: Syndrom der dünnen Basalmembran

GBM 150-225 nm (normal 300-400)

Prognose: meist günstig => Spontanverlauf abwartenSelten fokal-segmentale Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie, Nierenfunktionsstörung

Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom)

Definition: progressive glomeruläre Erkrankung, assoziiert mit - progredienter Innenohrschwerhörigkeit (65%) und - Augenveränderungen (20%), Katarakt, Lenticonus anterior, perimakuläre weißliche Granulationen

Häufigkeit: 6% der Kinder mit terminaler Niereninsuffizienz

Erbgang: 95% X-chromosomal dominant (Frauen heterozygot, mit mildem Verlauf) 5% autosomal rezessiv<1% autosomal dominant (benigne fam. Hämaturie)

Patho-Histologie beim Alport-Syndrom

zunächst "Verdünnung" der GBM, dann progrediente "Aufsplitterung und Verdickung" (39% mit 10 J, 90% mit 30 J)

IgA-Nephropathie

Definition- Häufige Glomerulonephritis (25% der bioptisch gesicherten GNs bei

Erwachsenen)- Diffuse granuläre mesangiale IgA-Ablagerungen- i.d.R. sporadisch, selten familiär

Pathologie - Ablagerungen von IgA, C3 und IgG im Mesangium und den Glomeruluskapillaren- Fokale / diffuse mesangiale Proliferation, Matrix-Expansion. - Segmentale Halbmondbildung

IgA-Nephropathie

Klinik: - 40-50% rezidiv. Makrohämaturie 1-3 Tage nach Infekt - Flankenschmerz durch Kapseldehnung - 30-40% Mikrohämaturie und milde Proteinurie- 10% akute GN mit Ödemen, Hypertonie, ANI

Therapie: - ACE-Inhibition bei großer Proteinurie, RR , progressiver NI - Fischöl (?), Tonsillektomie (?)- Steroide, Cyclophosphamid, ivIgG,Plasmapherese bei RPGN

Prognose der IgA-Nephropathie

Patienten mit isolierter Hämaturie gute Prognose, auch bei rezidiv. Makrohämaturie.

Bei Proteinurie und/oder Hypertonie langsame Progredienz:15% der Pat. mit IgA Nephropathie nach 10 Jahren 25% nach 20 Jahren dialysepflichtig!

Risikofakoren: - Proteinurie, Hypertonie, NI - glomeruläre Verödung, tubuläre Atrophie interstitielle Fibrose, Halbmondformation

Rezidiv im Transplantat: Histologisch in 50-80% der Fälle TPL-Verlust nur in 10%

Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis (GN)

Definition Akute, exsudativ-proliferative Immunkomplex-GN, 1-3 Wochen nach Infektion mit -hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (und C)

Epidemiologie Gipfel im Winter und Frühjahr2/3 Jungen4-12 JahreInfektion mit nephritogenen Streptokokken im Nasen-Rachen-Raum oder HautGN in ca. 10% (?) der genannten Infektionen

Diagnose der Poststreptokokken-GN

Labor Glomeruläre Erythrozyturie, Zylindrurie, leichte Leukozyturie Proteinurie C3 erniedrigt ( 8 Wochen) pos. Streptokokken-AK: - Antistreptolysin (ASL)

- Antihyaluronidase- Antideoxyribonuklease B (ADNase)

DifferentialdiagnoseAndere postinfektiöse GN (Staph aureus, Pneumokokken, Coxsackie, ECHO...) C3 : SLE, MPGN IgA-Nephropathie

Therapie: - Penicillin (Erythromycin) - Körperliche Schonung- Einschränkung der Na- und Flüssigkeitszufuhr bei Ödemen- in seltenen Fällen Dialyse- Penicillin-Prophylaxe nach GN nicht indiziert

Prognose: - In 95% gut, keine Progression zu chronischer GN- Selten: Schwere Akutphase mit glomerulärer Hyalinisation und CNI- Rezidive sehr selten

Prävention: - Kultur bei Kontaktpersonen und ggf. Penicillin-Therapie

Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis

Urinschau – Proteinurieschaumiger Urin

bei ProteinurieProteinurie –

beeinflussende Faktoren

• Proteinkonzentration im Plasma• glomeruläre Filtration • tubuläre Rückresorption• tubuläre Sekretion• Exkretion durch Uroepithel

ist die Differenzierung undQuantifizierung der Proteinurie

Proteinquantifizierung im Urin semiquantitativ

Protein/ g Kreatinin

(24h) Sammelurin

Definitionennormal: <100 mg/m2 x d

kleine Proteinurie: 100-1000 mg/m2 x d

große Proteinurie: >1000 mg/m2 x d

Gesamteiweiß im Urin

1-Mikroglobulin(MG: 33.000 Da)

IgG(MG: 150.000 Da)

Albumin(MG: 68.000 Da)

tubuläre Proteinurie

glomeruläre Proteinurie

<0,1

selektiv

>0,2

unselektiv

AlbuminSerum / AlbuminUrin x IgGUrin / IgGSerumWeitere Marker einer proximalen

Tubulusschädigung?

Proteinurie

Definition:

> 100 mg/m²/Tag Eiweißausscheidung im Urin

Kleine Proteinurie: < 1g/m²/Tag

Große Proteinurie: > 1g/m²/Tag

Selektive Proteinurie: nur Albuminurie

Unselektive Proteinurie: auch hochmolekulare Eiweiße

Isolierte Proteinurie

Orthostatische Proteinurie- nur intermitttierend bei aufrechter Haltung, meist < 1 g/m²/d

- Stenose der Nierenvene?

- 3 x Tag-/Nacht getrennt Urin sammeln

- Ausschluß anderer GNs

- Prognose wohl gut, Langzeitbeobachtungen fehlen im Kindesalter

Nephrotisches Syndrom (NS)

Definition

- große Proteinurie- Hypalbuminämie (<25g/L)

fakultativ, aber meist vorhanden- Ödeme- Hypertriglyceridämie

Inzidenz des idiopathischen NS:

1-7/100.000 Kinder <16 Jahre-> 100-700 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland

Klinik des Nephrotischen Syndroms

Wichtige Komplikationen

Intravasale Hypovolämie (kolloid-onkotischer Druck sinkt)

Immundefizienz (zelluläre/humorale Immunität gestört)

Thromboserisiko (Ungleichgewicht von Gerinnungsfaktoren, Hämokonzentration)

Hypothyreose (u.a. durch Verlust von Thyroxin-bindendem Globulin)

Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie (Synthese in der Leber gesteigert, Metabolismus verändert)

Ätiologie

Minimal Change Glomerulonephritis (MCGN) 77 %

Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) 10 %

Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) 5 %

Diffuse mesangiale Sklerose (DMS) 2 %

Membranöse Nephropathie (MN) 2 %

andere 4 %

Ätiologie im Kindesalter

Primär/idiopathisch (90%) (INS) Sekundär (10%)

1. Im Rahmen immunologisch bedingter Systemerkrankungen (SLE, PSH, Sarkoidose u.a.)2. Infektionen (TORCH, Hepatitis B/C, EBV, HIV, VZV, Parasitosen)3. Medikamente/Toxine (NSAR, D-Penicillamin, Gold, Quecksilber u.a.)4. Metabolische Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, Lipodystrophie)5. Neoplastische Erkrankungen (z.B. M. Hodgkin)6. Allergische Reaktionen (Milch, Insektenstiche, Pollen, Hausstaub, Kontaktallergene), Impfungen

Manifestationsformen des INS nach Steroid-Ansprechen

15% Einmalige Manifestation

25% Seltene Rezidive

35% Häufige Rezidive

15% Steroidabhängiges NS

10% Steroidresistent

«Minimal change» FSGS

Im Wesentlichen unauffällige Histologie, manchmal leichte Hyperzellularität

Niere fokal betroffen,Glomeruli segmental sklerosiert

Histopathologie und Steroidsensitivität

Churg, Habib, White 1970, ISKDC 1981

SteroidsensibelSteroidresistent

Minimal Change GN363

76.4%

MesPGN29

7.5%

FSGS27

6.9%

%

FSGS: Progression zur Terminalen NI

NAPRTCS 2004

Nephrose-Behandlungsschemata(initial)

ISKDC-Schema

Prednison 60 mg/m2/d für 4 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 4 Wochen

APN-Schema

Prednison 60 mg/m2/d für 6 Wochen, dann 40 mg/m2 alternierend für 6 Wochen

Nephrose-Rezidivbehandlung

Prednison – 60mg/m2 bis Urin-Remission erreicht

(3 Tage Eiweißfreiheit)– dann 40mg/m2 alternierend für 28 Tage

Wiederholung bei seltenen Rezidiven

Steroide: Nebenwirkungen

• M. Cushing• Wachstumsstörung• Osteopenie• Bluthochdruck• Katarakt, Glaukom• Hypertrichose• beeinträchtigte

Infektabwehr

Ätiologie der IgA-Nephropathie

„Idiopathisch“, hereditäre Komponente?

Postuliert wird eine Überproduktion von IgA durch - Exogene Antigene (Nahrung, Bakterien, Viren)- primäre Dysregulation des Immunsystems die zur Aktivierung des Komplements führt=> Plasma-IgA in 50% erhöht

Assoziationen mit - Hämophilus parainfluenzae- Leberzirrhose (IgA Clearance )- Erhöhung der intestinalen Permeabilität (Gluten-Enteropathie)- "minimal change"-GN, HIV, M. Wegener

Akute Poststreptokokken - GN

Ätiologie und Pathogenese Immunkomplexnephritis mit Komplement-AktivierungTheorie: Ein Antigen (Nephritis strain associated protein) der Streptokokken bindet an Glomerulus, an dieses bindet spezifischer AK,der enstandene Komplex aktiviert Komplement

Pathologische AnatomieGranuläre Ablagerungen von Immunkomplexen und Komplement im Mesangium und auf der Basalmembran (“humps“= Buckel). Diffuse endokapilläre, exsudativ-proliferative GN. Selten extrakapilläre Epithelproliferationen (Halbmonde)

n=150

Behandlungs-Option #1:

Glukokortikoide

Teststreifen auf Blut

Urinmikroskopie auf ErythrozytenEumorphe Erythrozyten

Sonographie

pathologisch Normal

Nephrolithiasis

Nephrokalzinose

Zystennieren

Uropathien

Tumoren

Traumen

Fremdkörper

Lithogene Substanzen

ja nein

Hyperkalzurie

Hyperoxalurie

Hypozitraturie

Zystinurie

Hyperurikosurie

Leukozyturie/Erregernachweis

ja nein

Harnwegs-infektion

TuberkuloseTrichomonaden

Koagulopathien

Medikamente

InterstitielleNephritis

Münchhausen-Syndrom

dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder

Nicht-glomeruläre Hämaturie

Teststreifen auf Blut

Urinmikroskopie auf Erythrozyten

Proteinurie

nein ja

Familienanamnese Familienanamnese

pos. neg. neg. pos.

Benigne familiäreHämaturie

u.a.

Glomeruläre Hämaturie

dysmorphe Erythrozyten Erythrozytenzylinder

Idiopathische benigne Hämaturie

IgA-Nephritis

u.a.

VerschiedeneGlomerulo-nephritiden(Biopsie!)

Alport-Syndrom

u.a.

Diagnostik bei persistierender Hämaturie

Standard-Diagnostik: BSG, Blutbild, SCrea, SUrea, Urinstatus, Urinkultur, 24 h-Urin (auf Protein, CCR, Calcium,...), Sonographie,Urin bei Familien-Angehörigen

Glomeruläre Hämaturie: ASL, Komplement (C3), Rachenabstrich, ANA, Anti-DNA-AK, ANCA, IgA, Antibasalmembran-AK

Indikation zur Nierenbiopsie: bei gleichzeitiger, großer Proteinurie, persistierender Hypertonie, Nierenfunktion, C3,rezidivierende Makrohämaturie, (?) persist. glomeruläre Mikrohämaturie > 1 Jahr

Indikation zur Cystoskopie: "rote" Makrohämaturie, Dysurie, (z.B. Urethritis posterior beim Jungen)

Differentialdiagnose der Hämaturie nach Ausmaß und Dauer

Einmalige Episode von Makrohämaturie (Tage bis Wochen)gefolgt von abklingender Mikrohämaturie z.B. akute GN, Steinabgang

Rezidivierende Makrohämaturie-Schübe (1 -7 Tage) mit intermittierender, rezidivierender oder persistierender Mikrohämaturie: z.B. IgA-Nephropathie, Alport-Syndrom

Persistierende Mikrohämaturie z.B. benigne familiäre Hämaturie, chronische GN

Rezidivierende oder intermittierende Mikrohämaturie z.B. Hyperkalziurie, Koagulopathie

Ursachen der Hämaturie:Glomeruläre Erkrankungen

Hereditär: Alport-Syndrom, benigne familiäre Hämaturie

Erworben: IgA Nephropathie, andere GN-Formen (“Minimal Change"-GN, fokal-segmentale Glomerulosklerose)

(Para)-infektiös: Post-Streptokokken-GN, Shunt-Nephritis, Hepatitis B-assoziierte GN, kongenitale Syphilis, Malaria, Schistosomiasis, Filariasis, Toxoplasmose

Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schönlein-Henoch, Vaskulitiden, HUS, Goodpasture-Syndrom, Diabetes mellitus, Amyloidose

Pathogenese des Alport-Syndroms

Die GBM besteht aus Kollagen mit -3, -4 und -5 KettenX-Chromosomaler Erbgang: Eine Mutation im Gen für die -5 Kette des Typ IV-Kollagens verhindert dessen Synthese

Varianten: Autosomal rezessives und autosomal dominantes Alport-Syndrom mit Mutation der -3 oder -4 Kette (Chromosom 2)

Pathophysiologie: "geschwächte" GBM, Synthese von pathologischen Kollagenen führt zu Fibrose/Sklerose

Progrediente hereditäre Nephritis (Alport-Syndrom)

Klinik: - 1. Symptom ist meist die asympt. Mikrohämaturie - 50% entwickeln rezidiv. Makrohämaturie - Im weiteren Verlauf Proteinurie (Jungen) - Term. NI meist mit 16-35 Jahren

Diagnose: Klinik, Familienanamnese (in 15% negativ), Biopsie

Therapie: Senkung des intraglomerulären Druckes durch ACE-Inhibition (+ Protein-Restriktion)

TPL: 5% Anti-GBM-GN 1. Jahr nach TPL. Patienten mit Deletion entwickeln AK gegen normales Goodpasture- Antigen in der -5 Kette des Transplantates.Prognose ist dennoch gut.

Innenohrschwerhörigkeit mit Hochtonsenke

Keine Bindung von anti-GBM-AK durch Abnormalität im Goodpasture-Antigen (Epitop der -3 Kette des Typ IV-Kollagens)

Alport-Syndrom: Immunfluoreszenz

Hörverlust (%)

Jais, JASN 200020 40 60 80

20

40

60

80

100

Jahre

Deletion, InsertionGroße RearrangementsSplice SiteMissense

X-linked Alport: Mutation und Hörverlust (n = 144)

20 40 60 80

20

40

60

80

100

ESRD %

Jahre

Deletion, InsertionLarge RearrangementsSplice SiteMissense

Jais, JASN 2000

X-linked Alport: Mutation und terminale Niereninsuffizienz (n = 315)

n=150

Pathogenese der Minimal Change-Nephrose

Episodisches Auftreten, gehäuft nach Infekten, Allergien40-60% Atopiker, IgE 90% steroid-sensibel

Überstände kultivierter Lymphozyten von MCN-Patienten induzieren Proteinurie, Retraktion podozytärer Fußfortsätze

Erhöhte Synthese von IL13 durch aktivierte TH2-Lymphozyten

-> pathologischer Switch von TH1- zu TH2-Reaktion?