SKIZOFRENIA

Drug Therapy

Skizofrenia adalah kronis, melemahkan psikotik mental yang disorder yang mempengaruhi sekitar 1 persen orang. Sebuah generasi baru obat dan perkembangan terakhir di neuropatologi, pencitraan otak, dan genetika molekuler telah menyebabkan pemahaman yang lebih besar tentang patofisiologi skizofrenia dan untuk meningkatkan pengobatan. Meskipun demikian, tetap merupakan penyakit misterius yang menempatkan beban besar pada pasien, keluarga mereka, dan masyarakat.

Karakteristik Klinik

Skizofrenia telah bervariasi dan gejala tak menyenangkan yang umumnya dimulai pada akhir masa remaja atau awal masa dewasa dan biasanya terus sepanjang hidup. Kebanyakan pasien memiliki riwayat disfungsi perilaku kesulitan terutama sosial dan pembelajaran. Gambaran diagnostik skizofrenia termasuk halusinasi auditori (umumnya menyuarakan sebaliknya bahwa dengan atau sekitar pasien) dan delusi (keyakinan sering paranoid bahwa kekuatan eksternal yang bersekongkol melawan pasien). Pasien mungkin memiliki beberapa wawasan bahwa suara-suara pikiran internal dan bahwa delusi tidak mungkin benar, tapi fenomena ini tetap gigih dan mengganggu. Selain ini terbuka psikotik, atau "positif," gejala, berbagai defisit, atau "negatif" gejala, terjadi, termasuk ketidakmampuan untuk membayar perhatian, hilangnya rasa kesenangan, hilangnya keinginan atau drive, disorganisasi atau pemiskinan pikiran dan pidato, perataan mempengaruhi, dan penarikan sosial (Tabel 1). Gejala positif dan negatif bervariasi dalam intensitas dari waktu ke waktu; pasien mungkin memiliki didominasi satu jenis pada waktu tertentu. Disfungsi kognitif, termasuk penurunan kemampuan untuk memusatkan perhatian dan kekurangan dalam jangka pendek verbal dan nonverbal memori, juga merupakan fitur inti dari penyakit, yang memprediksi cacat kejuruan dan sosial bagi pasien. Perilaku kriminal per se bukanlah seiring skizofrenia, tetapi pasien mungkin melakukan tindak kekerasan dalam menanggapi halusinasi atau delusi atau karena frustrasi dalam interaksi sosial. Prevalensi seumur hidup adalah tentang bunuh diri 10 persen di antara pasien dengan skizofrenia.

Patofisiologi

Skizofrenia adalah penyakit unik manusia. Meskipun tidak satupun dari kita tahu sampai sejauh mana persepsi kita tentang dunia hanyalah konstruk pikiran kita sendiri, orang-orang dengan skizofrenia dihadapkan dengan dilema eksistensial ini hampir sepanjang hidup mereka.Perjuangan mereka untuk memutuskan apakah suara-suara atau kecurigaan yang mereka alami adalah nyata merupakan bagian dari ketidakmampuan mereka untuk memahami informasi yang relevan dari lingkungan mereka. Memang, halusinasi dan delusi, yang awalnya tampak misterius, sering dapat ditelusuri untuk mis informasi diproses. Orang dengan skizofrenia sangat waspada, menanggapi rangsangan asing serta pikiran internal bahwa kebanyakan orang lain dapat diabaikan. Selain defisit ini dalam gating sensorik, pasien

mengalami kesulitan memproses informasi dalam memori jangka pendek untuk menilai signifikansinya. Misalnya, seorang mahasiswa yang menjadi psikotik mungkin melaporkan bahwa ia mendengar orang-orang aneh yang bersembunyi di dinding, berbisik-bisik tentang penampilannya. Gejala ini menunjukkan ketidakmampuannya untuk menyaring kebisingan dari asrama dan kurangnya keterampilan yang diperlukan untuk mempelajari identitas siswa lain di sekelilingnya yang keduanya meningkatkan ketidakamanan tentang dirinya sendiri.

Skizofrenia dan Dopamin

Konseptualisasi oleh para peneliti biomedis skizofrenia sebagai manifestasi dari defisit dalam proses otak SD difasilitasi oleh pengamatan efek obat tertentu. Banyak obat yang menyebabkan psikosis yang menyerupai skizofrenia (misalnya, stimulan) meningkatkan neurotransmisi dopaminergik. Semua obat antipsikotik saat ini tersedia yang mengurangi gejala skizofrenia menurunkan neurotransmisi dopaminergik. Penurunan neurotransmisi dopaminergik, pada gilirannya, mengurangi distractibility yang mencirikan pasien dengan skizofrenia dan meningkatkan kemampuan persepsi mereka. Pasien yang diobati dengan obat-obatan seperti bersamaan mengalami penurunan intensitas halusinasi dan delusi mereka, dan pasien karenanya lebih mampu mengelola perilaku mereka. Teori dopamin skizofrenia memiliki beberapa kelemahan, namun. Pertama, blokade dopaminergik neurotransmisi tidak sepenuhnya mengurangi gejala skizofrenia. Kedua, meskipun gejala positif skizofrenia berkurang ketika neurotransmisi dopaminergik berkurang oleh obat antipsikotik, kadar metabolit dopamine dan reseptor, bila diukur pada pasien sebelum dan setelah pengobatan, masih umum dalam berbagai nilai normal. Ketiga, peran dopamin di otak yang lebih kompleks daripada yang bertindak sebagai saklar sederhana untuk gejala psikotik. Selama episode psikotik akut, banyak orang dengan skizofrenia tampaknya telah meningkat hunian reseptor di ganglia basal oleh dopamin, yang diukur dengan perpindahan ligan radioaktif pada single-photon emisi computed tomography. Namun, penurunan aktivitas dopaminergik di korteks serebral dari lobus frontal mungkin juga menjadi salah satu faktor yang berkontribusi terhadap penurunan kognitif yang umum ditemukan pada orang dengan skizofrenia. Investigasi patofisiologi skizofrenia karena itu telah melampaui dopamin, dan peneliti mengeksplorasi pengobatan farmakologis skizofrenia, sementara tidak meninggalkan dopamin sebagai target, telah memperluas bidang mereka penyelidikan untuk memasukkan neurotransmiter lain.

Bukti Beberapa Jenis Otak Terdapat Penyelewengan Fungsi

Tidak ada lesi tunggal dalam otak tampaknya bertanggung jawab untuk menyebabkan skizofrenia. Sebaliknya, beberapa faktor genetik dan lingkungan berkontribusi terhadap gangguan dalam fungsi otak dan pembangunan yang mengakibatkan skizofrenia. Interneurons Hambat sangat terpengaruh, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan kuantitatif jumlah mereka, ekspresi berkurang dari enzim yang mensintesis neurotransmiter asam-aminobutyric g hambat, ekspresi berkurang neuropeptida seperti cholecystokinindan somatostatin yang dilepaskan selama neurotransmisi, dan penurunan migrasi neuron ke korteks dari materi putih yang mendasari. Selain perubahan tertentu dalam interneuron, ada kerugian umum neuropil kortikal, didefinisikan sebagai dendrit dan akson yang menghubungkan neuron, yang mencerminkan kegagalan kedua piramidal danneuron hambat untuk membentuk hubungan sinaptik. Di beberapa daerah otak, jumlah

neuron berkurang juga. Dalam sebuah temuan yang konsisten dengan neuropatologi ini,magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan ventrikel membesar dan volume berkurang di beberapa daerah di otak, termasuk hippocampus dan korteks temporal superior. Analisis dengan spektroskopi resonansi magnetik menunjukkan konten saraf berkurang baik di hipokampus dan korteks frontal pra, seperti yang ditunjukkan oleh kadar asam amino neuron N-acetylaspartate. Meskipun jaringan otak ternyata berkurang, pencitraan otak fungsional dengan tomografi emisi positron-dan fungsional MRI mengungkapkan hiperaktif di hippocampus dan korteks prefrontal dorsal lateral yang, mungkin konsisten dengan hilangnya fungsi neuron penghambatan.

Temuan genetik pada skizofrenia

Keragaman temuan neurobiologic dalam skizofrenia dicerminkan oleh banyaknya temuan genetik. Temuan epidemiologi genetik, seperti konkordansi yang lebih besar sehubungan dengan skizofrenia antara kembar monozigot daripada di antara kembar dizigot dan tingginya insiden penyakit pada anak-anak yang diadopsi yang ibunya biologis memiliki skizofrenia, arahkan ke komponen diwariskan signifikan yang menyumbang sekitar 70 persen dari risiko. Namun, skizofrenia tidak muncul untuk menjadi monogenik, dan ada sejumlah lokus kromosom yang linkage penyakit telah direplikasi. Polimorfisme nukleotida tunggal dikaitkan dengan skizofrenia, beberapa di antaranya telah terbukti mengurangi fungsi saraf, telah ditemukan dalam gen dalam lokus ini, termasuk regulator G-protein pada kromosom 1, protein pada kromosom yang terkait dengan struktur sinaptik, faktor pertumbuhan pada kromosom 8 dikaitkan dengan pertumbuhan sinaptik, modulator respon pada kromosom 13 yang di-fluens N-methyl-d-aspartat glutamat, reseptor pada kromosom 15 untuk asetilkolin, dan enzim pada kromosom 22 yang mempengaruhi metabolisme dopamin. Glutamatergic The, kolinergik, dan mekanisme neuronal dopaminergik dipengaruhi oleh faktor genetik ini telah terkait dengan berbagai aspek disfungsi kognitif yang melibatkan ketidakmampuan untuk memahami dan mengingat informasi. Selain faktor genetik, lingkungan komponen mental patogenesis skizofrenia, akuntansi untuk 30 persen sisanya dari risiko, termasuk cedera perinatal dan otak anak dan stres psikososial atas peristiwa kehidupan seperti pemisahan dari keluarga.

Patofisiologi dan farmakologisPengobatan

Sebuah episode psikotik akut pada orang dengan skizofrenia tampaknya mencerminkan konvergensi proses patologis yang dapat mencakup peningkatan neurotransmisi dopamin (mungkin dalam respon terhadap stres), satu atau lebih faktor genetik yang mengubah mekanisme neurotransmitter yang mengatur aktivitas kortikal neuron, dan faktor nongenetik yang telah menyebabkan hilangnya neuron dan mereka koneksi. Hasilnya adalah otak yang peka terhadap rangsangan dan tidak mampu mengatur respon melalui mekanisme penghambatan normal. Penurunan jumlah neuron dan koneksi interneuronal yang menyimpan dan memproses informasi lebih lanjut mengurangi kemampuan otak untuk memilah informasi yang masuk ke dalam apa yang diketahui dan apa yang tidak diketahui. Orang dengan

skizofrenia karena itu mengalami dunia sebagai luar biasa dan umumnya membentuk khayalan bahwa kekuatan jahat yang mengendalikan mereka atau dunia di sekitar mereka, atau keduanya. Pendekatan farmakologis untuk manifestasi psikosis telah berpusat pada neurotransmitter yang mengontrol respon neuron terhadap rangsangan. Neuron yang menyimpan dan memproses informasi, seperti neuron piramidal ditemukan di korteks serebral, diatur oleh banyak neuron lain. Interneuron hambat, yang mengatur neuron kortikal, adalah sumber utama dari peraturan tersebut. The interneuron memantau dan menghambat aktivitas neuron piramidal-. Kegiatan kedua piramidal dan neuron inhibisi ini lebih dipengaruhi oleh neuron dopaminergik, maupun oleh serotonergik, kolinergik, dan neuron noradrenergik, yang mengirimkan aferen kekorteks (Gambar 1). Reseptor untuk dopamin, serotonin, asetilkolin dan memberikan target tambahan untuk obat antipsikotik baru (Tabel 2).

Pengobatan antipsikotik

Agen antipsikotik generasi pertama The antipsikotik pertama, atau neuroleptik, obat yang digunakan untuk mengobati skizofrenia adalah klorpromazin (Tabel 3). Efek antipsikotik yang diidentifikasi kebetulan, ketika diuji sebagai antihistamin pada subyek yang kebetulan memiliki skizofrenia. Kemudian penelitian menetapkan bahwa blokade reseptor dopamin adalah mekanisme terapi untuk efektivitas klorpromazin dalam skizofrenia dan mendorong pengembangan antagonis dopamin semakin kuat. Obat-obatan seperti haloperidol lebih dari 100 kali lebih kuat sebagai klorpromazin sebagai agen antipsikotik, tetapi mereka juga lebih cenderung memiliki efek samping parkinsonian disebabkan oleh dopamin blokade di ganglia basal. Lebih lanjut, meskipun potensi mereka meningkat, obat-obat baru dalam kelompok ini agen generasi pertama yang memblokir reseptor dopamin tidak lebih efektif daripada klorpromazin.

Kemanjuran

Administrasi awal generasi pertama obat antipsikotik seperti haloperidol dan chlorpromazine pada pasien dengan hasil skizofrenia dalam blokade segera dopamin D2 reseptor dan efek antipsikotik apartial. Efek terapi lebih mengembangkan selama enam sampai delapan minggu, periode waktu yang berkorelasi dengan rilis penurunan dopamin dari terminal presynaptic. Sekitar 20 persen pasien memiliki remisi lengkap gejala mereka. Kebanyakan pasien memiliki beberapa respon tetapi juga memiliki gejala berkelanjutan. Namun, banyak yang parah, sindrom kronis yang berhubungan dengan skizofrenia, seperti katatonik penarikan, yang diamati sebelum era agen antipsikotik umumnya diresepkan jarang terlihat hari ini, mungkin karena terapi obat. Setelah episode psikosis, melanjutkan pengobatan dengan agen antipsikotik dapat secara signifikan mengurangi kemungkinan kambuh. Beberapa laporan studi dua tahun menunjukkan bahwa sekitar 30 persen pasien mengalami kekambuhan selama pengobatan dengan obat antipsikotik generasi pertama, dibandingkan dengan 80 persen tanpa pengobatan.

Efek Samping

Efek antipsikotik terjadi karena neurotransmisi blockde antara neuron dopaminergik dari area tegmental ventral dan neuron di otak depan limbik dan korteks yang melakukan pengolahan

informasi-tingkat yang lebih tinggi. Namun, neuron tegmental ventral adalah anggota keluarga yang luas neuron keturunan dari leluhur embryologic umum yang juga menggunakan dopamin atau katekolamin terkait, seperti norepinephrine, sebagai neurotransmitter mereka. Melanosit, yang mensintesis melanin sebagai polimer katekolamin, adalah bagian dari keluarga ini. Efek samping obat neuroleptik mencakup efek pada seluruh kelompok neuron dari garis keturunan ini (Tabel 4).

Efek samping yang paling jelas adalah gangguan gerakan spontan yang timbul dari sistem ekstrapiramidal, banyak yang meniru efek dari penyakit Parkinson dan mencerminkan blokade transmisi dopa-minergic antara neuron dopaminergik dari substansia nigra dan neostriatum dorsal. Gejala termasuk distonia, akatisia, bradikinesia, dan tremor. Lansia pasien mungkin pada peningkatan risiko untuk patah tulang pinggul akibat gangguan gerak obat terkait. Seperti dengan semua pasien yang memiliki gangguan gerakan spontan, pasien dengan skizofrenia tertekan tetapi umumnya mengalami kesulitan menggambarkan masalah. Oleh karena itu, mereka dapat muncul di kantor-kantor dokter 'dengan laporan samar symptoms.54 mereka akatisia, keadaan parah kegelisahan yang sulit untuk membedakan dari agitasi, merupakan penyebab utama dari ketidakpatuhan dengan regimen obat. Pengobatan dengan propranolol (20 sampai 80 mg per hari) berguna untuk mengendalikan akatisia. Bradikinesia, penurunan gerakan spontan dan memperlambat gerakan sukarela, meniru efek dari depresi. Pengobatan dengan antikolinergik, obat anti parkinsonian, seperti benztropine (2 sampai 6 mg per hari dalam dosis terbagi), sangat membantu. Tardive dyskinesia, gangguan gerakan choreoathetotic, devel-ops di sekitar 30 persen pasien, biasanya setelah beberapa tahun pengobatan. Gerakan orofacial seperti meringis adalah manifestasi umum. Tardive dyskinesia tidak merespon agen antikolinergik; itu menyelesaikan perlahan-lahan setelah penarikan obat generasi pertama, tetapi mungkin tidak dapat diubah. Kematian yang disebabkan oleh pemberian obat antipsikotik jarang tetapi dapat terjadi melalui beberapa mekanisme. Suhu disregulasi dapat menyebabkan sindrom ganas neuroleptic parah, di mana suhu pasien melebihi 40 ° C (104 ° F) dan kematian otak terjadi kemudian. Terjadinya seperti hasil ekstrim ini berhubungan dengan panas lingkungan dan adanya Taq Sebuah polimorfisme genotipe dopamin reseptor D2. Tindakan pencegahan meliputi hidrasi dan hati-hati dalam pemberian obat antikolinergik dalam lingkungan suhu tinggi, karena agen memblokir keringat. Sindrom neuroleptik ganas diperlakukan dengan pendinginan cepat, dan dantrolene dapat diberikan untuk menghambat pelepasan kalsium dalam sel otot dan dengan demikian melemahkan perubahan metabolik yang disebabkan oleh hipertermia tersebut. Agonis dopamin, seperti bromokriptin, dapat diberikan untuk membalikkan blokade dopamin patogen. Interval QT berkepanjangan adalah efek samping dari beberapa obat antipsikotik, dan kemungkinan kelainan ini membatasi dosis thioridazine, di par khusus mereka. Sejauh mana interval QT berkepanjangan predisposisi pasien untuk torsade berpotensi fatal aritmia depointes tidak diketahui, tetapi kejadian kematian mendadak antara pasien yang diobati dengan obat antipsikotik adalah 0,015 persen per tahun sekitar dua kali tingkat yang dilaporkan pada populasi sehat normal. agen antipsikotik generasi kedua A generasi kedua agen antipsikotik telah diperkenalkan ke dalam praktek klinis selama 15 tahun terakhir dalam upaya untuk meningkatkan efek terapi dan mengurangi efek samping yang terkait dengan obat dopamin-blocking generasi pertama. Semua obat generasi kedua berbagi antagonisme dopamin reseptor D2 obat generasi pertama, tetapi obat generasi kedua kurang erat terikat pada reseptor D2, dan antagonisme D2-reseptor tidak lagi mekanisme terapi tunggal. Oleh karena itu, ada kesamaan dalam lingkup umum dan tentu saja waktu efek obat generasi pertama dan kedua, tetapi ada perbedaan klinis penting baik dalam efek terapi dan efek samping.

ClozapineClozapine adalah yang pertama obat antipsikotik atipikal, sehingga ditunjuk karena memiliki efek antipsikotik tanpa efek merugikan pada pergerakan obat generasi pertama. Selain itu, clozapine memiliki khasiat enhancedtherapeutic, dibandingkan dengan obat generasi pertama Oleh karena itu, diperkenalkan ke dalam praktek klinis di Amerika Serikat meskipun dikenal efek samping serius: peningkatan insiden agranulositosis. Pasien yang memakai clozapine harus menjalani pemantauan sering dari jumlah leukosit (mingguan untuk enam bulan pertama dan setiap dua weeksthereafter, termasuk empat minggu pertama setelah pasien telah menghentikan obat). Sejak kejadian agranulositosis adalah 0,39 persen dan tingkat kematian di antara pasien yang mengambil clozapine adalah 0,013 persen, 62 dispensing oleh apotek harus dikaitkan dengan bukti pemantauan untuk mencegah pasien menerima obat tanpa tindak lanjut yang memadai. Miokarditis telah dilaporkan pada 0,032 persen pasien yang menerima clozapine, dengan tingkat kematian 0,012 persen. Meskipun semua obat antipsikotik menurunkan ambang batas untuk kejang, efek ini lebih jelas dengan clozapine. Namun demikian, 30 persen dari pasien yang tidak memiliki respon terhadap pengobatan lain, clozapine telah secara substansial meningkatkan efek terapi yang membenarkan penggunaannya. Clozapine mengurangi perilaku bunuh diri, meskipun penurunan tingkat kematian karena bunuh diri belum sepenuhnya didirikan. Clozapine memiliki efek antagonis signifikan pada D1, D2, dan D4 reseptor dopamin, serta pada norepinefrin dan serotonin reseptor. Efek tak terduga adalah bahwa pasien yang perokok dan yang memiliki respon terhadap clozapine juga mengurangi merokok mereka. Telah dihipotesiskan bahwa merokok berat di antara orang-orang dengan skizofrenia merupakan upaya pengobatan sendiri, dan memang, nikotin tidak meningkatkan secara singkat beberapa aspek dari fungsi otak. Clozapine meningkatkan pelepasan sinaptik asetilkolin, sebuah fakta yang dapat menjelaskan sebagian untuk efek terapeutik ditingkatkan, dan secara bersamaan memberikan pasien dengan alternatif penggunaan nikotin, yang merupakan agonis kolinergik.

Agen Kedua-Generasi Baru

Tindakan antipsikotik yang disempurnakan clozapine awalnya dianggap karena antagonisme yang kedua D2 dopaminergik dan 5-hidroksitriptamin (5-HT) tipe 2A (5-HT2A) Obat receptors serotonergik dengan antagonisme gabungan dopamin serotonin yang sama termasuk risperidone , olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone semua agen antipsikotik yang efektif (Tabel 3). Seperti clozapine, obat ini memiliki khasiat yang setara dengan atau melebihi kemanjuran agen antipsikotik generasi pertama, tanpa banyak efek ekstrapiramidal dari obat generasi pertama. Ini agen baru juga memerlukan risiko sangat berkurang dari dyskinesia. dyskinesia meningkatkan keberhasilan mereka sehubungan dengan gejala skizofrenia negatif sangat penting, dan tingkat kekambuhan secara signifikan kurang dari itu dengan obat-generasi pertama. Sebagai contoh, dalam percobaan satu tahun, multisite, pasien yang memakai obat risperidone generasi kedua memiliki tingkat 25 persen kambuh, dibandingkan dengan tingkat 40 persen untuk pasien yang memakai obat haloperidol generasi pertama. Obat generasi kedua lainnya memiliki mekanisme diduga berbeda, yang melibatkan perbaikan tindakan pada reseptor dopamin. Aripiprazole ditandai dengan agonis campuran dan antagonisme di reseptor dopamin dalam studi praklinis, dan peneliti mengusulkan bahwa obat ditingkatkan rendahnya tingkat transmisi dopaminergik, sehingga meningkatkan kognisi, tetapi diblokir tingkat yang lebih tinggi dari transmisi yang dapat menyebabkan psikosis. Aripiprazole juga memiliki efek pada reseptor serotonergik. Amisulpride adalah antagonis di D2 dan D3 reseptor dopamin. Kedua aripiprazole dan Amisulpride memiliki efek antipsikotik yang berhubungan dengan rendahnya risiko gangguan gerakan dari itu terkait dengan agen generasi pertama.

Efek Samping

Meskipun hanya clozapine menyebabkan agranulositosis pada sebagian besar pasien, banyak obat generasi kedua menghasilkan kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis misalnya, 5,4 kg (11.9 lb) dalam uji coba 14-minggu baru-baru ini olanzapine (Tabel 4). Berat gain dari 20 kg (44 lb) atau lebih dapat terjadi dengan pengobatan jangka panjang. Diabetes mellitus telah semakin dilaporkan pada pasien yang diobati selama lebih dari 5 tahun, dengan agen antipsikotik generasi kedua, mungkin berkaitan dengan penambahan berat badan; ada juga beberapa bukti dari perkembangan resistensi insulin. Dalam beberapa kasus, ketoasidosis mengancam jiwa telah terjadi. Kadar kolesterol meningkat 10 persen setelah 14 minggu pengobatan dengan olanzapine. Ziprasidone dan Amisulpride pada dosis yang dianjurkan menyebabkan berat badan kurang daripada obat anti-psikotik lainnya. Agen antipsikotik generasi kedua kadang-kadang dapat menyebabkan gejala obsesif kompulsif, yang mungkin mencerminkan antagonisme neurotransmisi serotonergik.

Peningkatan kognitif

Sejauh mana agen antipsikotik generasi kedua meningkatkan kognisi pada pasien dengan skizofrenia adalah kontroversial. Agen antipsikotik generasi pertama memiliki efek moderat pada kognisi, meningkatkan kemampuan pasien untuk memperhatikan Studi tasks.10 membandingkan obat generasi pertama dan generasi kedua menunjukkan bahwa sekitar 30 sampai 70 persen pasien yang menerima obat generasi kedua mengalami peningkatan pada tes neuropsikologis fungsi kognitif, terutama dalam penilaian perhatian dan Peningkatan memory. jangka pendek dalam fungsi-fungsi kognitif terlihat dalam hanya 30 persen pasien yang menerima obat-generasi pertama. Peningkatan tambahan pada mereka yang menerima obat antipsikotik generasi kedua, bagaimanapun, tidak dapat diterjemahkan langsung ke peningkatan kualitas hidup bagi semua pasien. Selanjutnya, apakah perbedaan dalam peningkatan fungsi kognitif mencerminkan efek diferensial dari dua kelompok obat pada dopamin atau neurotransmiter lain seperti serotonin atau acetylcholine belum diketahui. Dosis rendah dari haloperidol (5 mg per hari), obat antipsikotik generasi pertama, memiliki efek pada Neurocognition yang setara dengan obat risperidone generasi kedua, menunjukkan efek positif dari blokade tingkat rendah reseptor dopamin D2 yang bertopeng pada dosis yang lebih tinggi digunakan untuk perbandingan sebelumnya dengan agen generasi kedua.

Pedoman Pengobatan

Pengobatan skizofrenia memerlukan pengalaman dalam melakukan diagnosis gangguan mental dan dalam menilai potensi pasien untuk bunuh diri dan kekerasan. Pengelolaan yang optimal meliputi terapi psikologis, sosial, dan pekerjaan. Dokter yang tidak psikiater sering berkonsultasi pada tahap pertama penyakit, dan banyak pasien sakit kronis menerima perawatan farmakoterapi dari dokter keluarga mereka. pengobatan psikotik episode Pengobatan segera pertama pasien setelah episode psikotik pertama meningkatkan hasil jangka panjang nya dan tidak mengaburkan diferensial diagnosis nanti. Fitur menyajikan biasa adalah halusinasi atau delusi, atau keduanya, umumnya ditemani oleh kecemasan, perilaku penarikan, luapan kemarahan, dan pikiran untuk bunuh diri. Kebanyakan psikiater awalnya meresepkan antipsikotik generasi kedua (selain clozapine, karena kejadian efek samping), dalam dosis terbagi. Pola tidur kurang terganggu dan menurunkan kemarahan dan kecemasan harus diamati dalam hari pertama atau hari kedua pengobatan,

dengan peningkatan secara bertahap dalam gejala lain pada minggu pertama dan efek hampir maksimal dalam enam sampai delapan minggu. Kurangnya peningkatan yang pertama sampai empat minggu harus meminta peningkatan dosis, diikuti dengan perubahan terhadap obat lain, biasanya clozapine atau obat lain generasi kedua setelah tambahan empat sampai enam minggu, jika respon tetap tidak memadai. Seperti dalam semua penyakit di mana niat bunuh diri adalah faktor, risiko pasien kematian paradoks meningkat sebagai gejala lainnya membaik.

Pengobatan pemeliharaan

Setelah episode pertama telah diselesaikan, pasien harus melanjutkan pengobatan selama minimal satu tahun dan kemudian harus dievaluasi ulang. Berbagai pendekatan terapi psiko sangat membantu dan dapat mendukung upaya rehabilitasi pasien dan meningkatkan wawasan tentang penyakit. Banyak dokter melibatkan pasien dalam program penurunan berat badan secara prospektif.

Indikasi untuk Clozapine

Clozapine bukanlah obat lini pertama, karena kemungkinan agranulositosis. Indikasi untuk pengobatan dengan clozapine adalah baik kurangnya respon yang memadai dengan generasi kedua atau generasi pertama agen antipsikotik lain atau ketidakmampuan pasien untuk mentoleransi efek samping, seperti akathisia, agen antipsikotik lainnya. Dalam prakteknya, kedua pasien sangat fungsional dan sangat disfungsional diresepkan clozapine. Pasien yang sudah sangat fungsional kadang-kadang memiliki manfaat tambahan, termasuk kembali ke pekerjaan yang bermakna, yang membenarkan peningkatan risiko agranulositosis, miokarditis, dan kejang. Pasien sangat disfungsional misalnya, pasien yang memiliki gigih, mengganggu psikotik dan perilaku gejala, termasuk niat bunuh diri, meskipun pengobatan dengan obat antipsikotik lain mungkin menanggapi tidak ada obat lain.

Peran generasi pertama Agen antipsikotik

Banyak pasien terus menerima agen antipsikotik generasi pertama, dan sebagian besar algoritma pengobatan untuk pasien dengan skizofrenia menyarankan percobaan dengan obat dari kelompok ini untuk pasien yang tidak memiliki respon terhadap obat generasi kedua. Pasien yang menerima agen antipsikotik generasi pertama dimonitor tahunan untuk tardive dyskinesia. Dalam kebanyakan kasus, tardive dyskinesia yang didiagnosis dini akan dibatalkan pada saat pasien beralih ke obat generasi kedua. Tardive dyskinesia yang melibatkan lidah dan gerakan involunter mengunyah lebih mudah dikelola jika pasien menggunakan kebersihan gigi yang baik untuk mempertahankan gigi mereka sendiri. Obat antipsikotik yang diberikan dalam injeksi depot berhubungan dengan tingkat yang lebih rendah kambuh daripada obat-obatan yang diberikan secara oral, karena kemungkinan besar bahwa pasien akan menerima medication.tersebut. Haloperidol dan fluphenazine tersedia dalam bentuk suntikan depot di Amerika Serikat, dan flupenthixol dan risperidone tersedia sebagai persiapan depot di Eropa.

Pilihan obat antipsikotik

Semua obat antipsikotik yang efektif untuk gejala positif psikosis akut. Obat generasi kedua lebih disukai karena efeknya lebih besar pada gejala negatif dan fungsi kognitif dan

karena mereka berhubungan dengan tingkat yang lebih rendah kambuh dan insiden lebih rendah dari gangguan gerak. Perbedaan terapi konsisten di antara obat generasi kedua, selain clozapine, belum ditetapkan; dengan demikian, respon dari masing-masing pasien harus digunakan untuk memandu seleksi. Agen antipsikotik generasi pertama diberikan sebagai injeksi depot, meskipun risiko tardive dyskinesia, tetap terapi optimal untuk pasien yang mengalami kekambuhan karena ketidakpatuhan terhadap rejimen obat oral. Demikian pula, memilih untuk mengelola obat dengan efek samping yang berpotensi fatal, seperti agranulositosis dan miokarditis, dalam kasus clozapine, merupakan keputusan pengobatan dapat diterima ketika pasien tidak memiliki respon terhadap obat lain. Selanjutnya, clozapine mungkin terkait dengan penurunan risiko bunuh diri; jika demikian, peningkatan kematian dari agranulositosis dan miokarditis mungkin diimbangi dengan penurunan angka kematian akibat bunuh diri, dan clozapine bisa rasional diresepkan lebih sering. Kemungkinan kenaikan berat badan dapat mempengaruhi pilihan antara obat generasi kedua. Untuk pasien di antaranya diabetes berkembang, ziprasidone dapat menjadi alternatif. Namun, meskipun ziprasidone seefektif obat haloperidol generasi pertama, kemanjurannya relativitas tive dengan obat generasi kedua lainnya belum dievaluasi. Obat antipsikotik sering tidak satu-satunya terapi untuk skizofrenia. Depresi adalah umum dan sering diobati dengan antidepresan. Pasien dengan gejala skizoafektif yang memiliki periode kegembiraan dan agitasi yang memenuhi kriteria untuk mania sering diperlakukan dengan stabilisator mood seperti lithium karbonat atau asam valproik. Pasien dengan kecemasan dan gangguan tidur dapat diobati dengan benzodiazepin.

Intervensi dini

Kemungkinan lebih rendah dari efek samping ekstrapiramidal yang berhubungan dengan obat antipsikotik generasi kedua telah membuat intervensi sebelumnya dalam hidup lebih bisa diterima pasien muda dan orang tua mereka. Sejumlah kecil anak-anak dengan perhatian-berat gangguan defisit dan remaja dengan gangguan perilaku yang terlihat dalam perawatan primer klinik pediatrik telah memiliki sebagian besar gejala yang membentuk diagnosis skizofrenia atau gangguan bipolar. Dokter sering baik enggan untuk mendiagnosa skizofrenia atau tidak menyadari bahwa itu muncul pada awal usia enam tahun. Kehadiran halusinasi dan delusi kadang-kadang dianggap sebagai fantasi masa kanak-kanak. Namun, anak-anak yang terkena dampak sangat terganggu dan mungkin bunuh diri atau bahkan pembunuh. Mereka mungkin memiliki respon yang baik terhadap obat generasi kedua, meskipun kenaikan berat badan dapat menjadi parah dalam kelompok usia ini. Selain itu, banyak anak-anak hadir dengan hanya tanda-tanda subklinis skizofrenia, termasuk reaksi diatur agresif, kesulitan psikososial, perhatian dan ketidakmampuan belajar, dan perilaku aneh. Karena gejala-gejala ini juga khas gangguan perhatian defisit, anak-anak sering diobati dengan obat stimulan seperti methylphenidate sebelum gejala psikosis yang jelas muncul atau diakui sepenuhnya. Bagaimana pengobatan stimulan mungkin berkontribusi terhadap kemungkinan perkembangan selanjutnya dari psikosis tidak diketahui. Selama masa remaja dan awal masa dewasa, pengobatan dengan risperidone dapat menunda transisi dari fase prodromal untuk episode pertama psikosis selama setidaknya enam bulan. Pentingnya klinis keterlambatan ini dalam jangka panjang belum ditetapkan. Penundaan timbulnya psikosis secara historis telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik, tetapi karena psikosis tidak pada akhirnya berkembang pada semua anak yang memiliki tanda-tanda prodromal, risiko dan manfaat dari pengobatan tersebut tidak jelas. Periode kritis untuk intervensi mungkin cukup awal. Banyak gen yang telah diidentifikasi sebagai kandidat untuk berkontribusi terhadap skizofrenia sangat erat terlibat dengan perkembangan otak, dan defisit dalam perkembangan otak telah diamati pada janin dan bayi baru lahir dari wanita dengan skizofrenia. Kelainan perkembangan

tambahan mungkin terjadi melalui berlebihan dari kematian sel saraf yang biasanya terjadi pada masa remaja. Intervensi diarahkan pada masalah selama perkembangan otak belum dikembangkan, tetapi mereka mungkin menjadi bagian penting dari perawatan lengkap skizofrenia.