Quadri polmonari specifici associati ad ipertensione

Polmonare

F. MeloniPavia, 21/05/2011

Sarcoidosis –associated PH (SAPH)Pathophysiology

Pulmonary fibrosis (60% approx)Granulomatous vasculitis (mainly venous, 69%

in autopsy)PVOD-like disease (GG alteration and septal

lines)External compression pulmonary vessel by

enlarged lymph nodesHeightened vascular response ( ET-1 and

NO synthesis)

Prevalence of SAHP according to clinical stages

From Palmero et al, 2010

SAHP: DiagnosisDyspnoea on exertion 85%Chest pain 10%Cough 36%Palpitation 10%Asymptomatic 8%PFT : restrictive , disproportionate of DLCO6MWT median 280 mt (61-404)CT findings : fibrosis and signs of PH

From Palmero et al, 2010; Baughman et al, 2007;Lynch et al 1997

SAHP workout algorithm

From Palmero et al, 2010

SAHP: TherapySteroids no response if fibrotic diseaseProstacyclins small case series(8 pts with iv

epoprostenol, 22 pts with inhal iloprost) scarce evidence of clinical response.

Phosphodiesterase Inhibitors (1 study 25 pts, 12 terated with sildenafil, slight PVR and CI)

Endothelin Receptor Blockers (Baughman et al , Barnett et al, 16 pts treated mean PVR, 6MWT improvement WHO FC in roughly 50% cases, inversely correlated with FVC)

SAHP: PrognosisIn 43 pts with sarcolisted for Lung Tx,

Arcasoy found that RAP >15mmHg only independent prognostic factor of mortality in WL

Confirm by Shorr et al in two studies (427 pts with IPF and Sarco; 405 with sarcoidosis) mortality in WL 28-30% and PH the only predictive factor of mortality

COPD and PH

Disproportionate PHMean PAP > 35-40

mmHgDespite maximal

treatment and O2 therapy

>> prone to RHFMean FEV1 55%

predictedLower survival rates

Cigarette smokeInflammationTissue distruction/remodelingAlveolar hypoxia

Endothelial dysfunctionReduction of vascular bed Pulmonary artery modeling Pulm artery vasoconstriction Thrombosis

Pulmonary hypertension

Disproportionate PH in COPDChaouat et al., 2005: COPD investigated in stabilitySmall proportion of pts (n°27) : disproportionate PH

Among them >50% had associated diseases: restrictive disease, left heart disease, CTH, obesity and sleep apnoeas

Alveolar hypoxia and severe hypercapnia

Investigate such associate disorders

11 pts had PH with oxemia, e DLCOThabut et al, 2005 identified a similar group of COPD

pts. With moderate airflow limitation and PH

LOW NUMBER OF Patients: prompt referral to specialized centres

CPFEEnfisema e Polmonite interstiziale

(includendo in particolare la Fibrosi polmonare Idiopatica) sono entità definite da caratteristiche cliniche, funzionali, radiologiche e patologiche diverse.

La contemporanea presenza di queste due malattie in un numero sempre maggiore di casi ha portato vari autori a formulare l’ipotesi di una nuova e diversa entità patologica.

CFPE DefinizionePresenza di Enfisema sulla TC Torace, inteso

come aree ben demarcate di rarefazione della trama polmonare, in opposizione ad aree con trama normale, separate da parete molto sottile o assenza di parete e/o presenza di bolle multiple ++ ai lobi superiori.

Presenza di Fibrosi polmonare diffusa alla TC Torace definita come opacità reticolari ++ periferiche e basali, honeycombing, distorsione architetturale e/o bronchiectasie e bronchioloectasie da trazione, aree focali di ground-glass e/o aree di consolidamento alveolare.

QUADRO CLINICOStudi retrospettivi condotti esaminando: H R T C Biopsie polmonari Test di funzionalità

polmonare Pressioni polmonari hanno permesso di formulare un quadro

clinico che giustifichi la premessa iniziale di diversa entità patologica

CARATTERISTICHE E MANIFESTAZIONI CLINICHE

CPFE 5%-10% circa dei casi di malattie parenchimali interstiziali.

Interessa prevalentemente il sesso maschileTutti forti fumatori/ex: da 20 a 100 pack-yrs.Tempo medio sintomi-diagnosi: 2-3 anni.Età interessate: VI e VII decade.Dispnea da sforzo (di grado variabile)Ippocratismo digitale

Tosse nel 50% circa, non produttiva.Astenia e Dolore toracico più raramente.

Esame obiettivo toracico:Evidenza di rumori discontinui bibasali :

fini crepitazioni.Raramente evidenza di sibili in-espiratori. Isolati casi di normalità.

QUADRO RADIOLOGICOHTRC

ENFISEMA FIBROSI

Enfisema centrolobulare predominante ai lobi superiori

Enfisema parasettale in associazione

Bolle enfisematose

Honeycombing 95%Opacità reticolari

intralobulari 87%Bronchiectasie da trazione

73%Aree ground-glass 66%Pattern tipico UIP 50%Pattern suggestivo UIP o

tipo NSIP 30%Rari micronoduli e aree

cosolidative

QUADRO RADIOLOGICONella maggior parte concomitante evidenza

Tc di Fibrosi ed Enfisema. In ¼ circa l’evidenza Tc di Enfisema ha

preceduto la Fibrosi (in media di 5 anni). In qualche caso la Fibrosi ha preceduto lo

sviluppo di Enfisema.

BAL

Leucociti 240 ±200 x 106/L-1 (range 71-760).

Citogramma simile ad IPF: Macrofagi 76% ±24 (range 10-90).Neutrofili 10% ±19 (range 2-73).Eosinofili 2% ±10 (range 0-43).Linfociti 5 %±9 (range 0-43).

Funzionalità RespiratoriaVolumi polmonari normali o solo lievemente

ridotti.

Una minoranza di casi presenta un pattern di tipo chiaramente ristretto, mentre pochi e isolati sono i pattern solo ostruttivi.

Riduzione del flusso espiratorio a bassi volumi polmonari.

Funzionalità Respiratoria6mWT: significativa riduzione SaO2.

EGA in a.a.: ipossiemia con normocapnia.

Principale caratteristica di questi casi è la significativa riduzione della DLco.

Anche il Kco è ridotto

Ipertensione Polmonare

Elevata presenza di casi di PAH (47%) alla diagnosi della malattia con valore medio 48 mmHg.

Incremento ulteriore del valore pressorio durante il follow-up (2-3 anni), media 52 mmHg.

Sviluppo scompenso dx durante follow-up (circa 1/3 dei casi).

Correla con outcome

Quadro IstologicoDisponibile in una minoranza di casi

conferma Enfisema centrolobulare predominante ai lobi

superiori Quadro UIP ai lobi inferiori.

Trattamento Opzioni terapeutiche limitateCorticosteroidi per via orale.Altri immunosoppressoriOssigeno terapiaVasodilatatori polmonari ??? !!!! Cessazione abitudine tabagica

OUTCOMESopravvivenza:

1 anno 91,3%2 anni 87,5%5 anni 54,6%

Correlazione statistica tra sopravvivenza e presenza PAH all’esordio:Soggetti senza PAH sopravvivenza 9,1 anniSoggetti con PAH sopravvivenza 4,8 anni

Nessun significativo beneficio dal trattamento con corticosteroidi o immunosoppressori

Fisiopatologia della CPFELa fisiopatologia della sindrome è sconosciuta la costante presenza di anamnesi positiva di

forte fumatore porta a concludere con certezza che il fumo è un fattore fortemente determinante.

E’ nota la responsabilità del fumo di sigaretta nell’enfisema

E’ stato riscontrato in studi retrospettivi come il fumo rappresenti un fattore di rischio in IPF

Fisiopatologia della CPFEAltri studi:Correlano fibrosi e enfisema ad un comune

fattore scatenante (ambientale o genetico) con l’esposizione al fumo che gioca comunque un ruolo centrale

Ipotizzano un ruolo centrale del TNF-α nello sviluppo di enfisema e fibrosi polmonare (over-expressing tumor necrosis factor-α causa entrambi i fenotipi).

Possibile meccanismo patogenetico della CPFE

TGF-β e Smad signaling pathway sono gli elementi che svolgono un preminente ruolo nella patogenesi, con formazione di diversi microenviromentspro-fibrotici ed altri distruttivi tessutali.

ConclusioniNella CPFE coesistono enfisema nei lobi

superiori e fibrosi nei lobi inferiori, con un caratteristico profilo funzionale:

-Volumi polmonari normali -Capacità di diffusione del CO fortemente

ridotta -Ipossiemia sotto sforzo

TGF-β e SMAD PathwayIl polmone può rispondere a fattori esterni lesivi

(come il fumo di sigaretta) in modi diversi, che possono esitare in fibrosi parenchimale (formazione di tessuto connettivo in eccesso) o enfisema (perdita di parenchima).

L’aumento di espressione e l’attivazione del TGF-β sono gli hallmarks di progressione della fibrosi.

La differente suscettibilità individuale, con più o meno esaltata risposta TGF-β, è probabilmente alla base della diversa suscettibilità allo sviluppo di IPF.

L’attività costituzionale del pathway TGF-β /SMAD è necessaria affinchè si mantenga l’integrità alveolare e l’omeostasi della matrice extracellulare e della matrice vascolare

un’eccessiva attività di questo segnale esita in

una fibrosi ed in una ipertensione polmonare

mentre un’attività difettiva esita in una

distruzione per deficit dei meccanismi di

riparazione.

Squilibrio nella attivazione inattivazione di

questo pathway su base genetica

A.G. 67 anni. Forte fumatore.Inizio sintomi (dispnea da sforzo) dal 2001.

Diagnosi Tc nel 2005. Peggioramento nel 2006 con inizio OTD. Marzo 2007 comparsa di scompenso destro (PAPs 56 mmHg). Ulteriori ricoveri per scompenso e riacutizzazioni infettive.

EOP: rumore respiratorio ridotto bilateralmente; fini crepitazioni alle basi e ronchi bilateralmente

Spirometria: sindrome disventilatoria mista di rilevante entità. EGA: ipossiemia e normocapnia.

Cateterismo cardiaco destro ed Ecocardio: PAH lieve-moderata.

Outcome successivo non noto.

Pulmonary hypertension in patients withcombined pulmonary fibrosis andemphysema syndromeV. Cottin*,et al, ERJ, 2010

FEV1/FVC % 75 (29–107)TLC % pred 84 % (47–139)RV % pred 87 % (41–219)DLCO % pred 24 % (3–52)

Sex male/female n 38/2Age yrs 68.2¡8.9 (47.7–82.2)Current/ex/never-smokers n 2/37/1

NYHA class III 22 (55)NYHA class IV 12 (30)

6MWD m 244¡126 (78–689)6MWT Sp,O2 at end of test 77¡10 (62–96)

FVC % pred 86 % (46–116)FEV1 % pred 78 (38–114)

CFPE Delay in diagnosisThe mean delay between the diagnosis

of CPFE and the RHC demonstrating pulmonary hypertension was 16±25 months, and the mean delay between the first respiratory symptoms and the diagnosis of pulmonary hypertension was 53±66 months

Hemodynamic features of CFPE patients RAP mmHg 7±4 (0–

18)Mean PAP mmHg

40±9 (24–56)Diastolic PAP mmHg

26±6 (15–40)Systolic PAP mmHg

64±14 (39–90)PAPW mmHg 10±3

(2–14)

CO L/min-1 4.7±1.3 (2.8–7.6)

CI L/min-1/m-2 2. 5±0.7 (1.5–4.4)

PVR dyn/s/cm-5 521±205 (240–1040)

PVRI dyn/s/cm-5/m-2 947±401 (360–1912)

Cottin et al ERJ 2010

None of these variables significantly correlated with any PFT variable

Univariate analysis on variables influencing survivalNYHA class (II–III/IV)

2.25 p= 0.096DLCO % pred 0.93

p=0.049KCO % pred 0.94

p=0.0716MWD m 0.99 p=

0.157RAP mmHg 0.99 p=

0.904

Mean PAP mmHg 1.07 p= 0.049

CI 2 0.23 p= 0.054PVR 5 1.01 p= 0.002Medical treatment of PH

(yes/no) 1.32 p= 0.656High mean PAP, high

PVR, high heart rate and low DLCO were significantly associated with a poor outcome.Cottin et al ERJ 2010

CFPE: Survival CFPE 60% probability of survival at 1 yr from the diagnosis

of pulmonary hypertension

<IPF : 72% 1 yr survival when associated pulmonaryhypertension at RHC

<IPAH : 88% 1-yr survival (Ntl French registry)

** COPD with moderate PH : 36% survival at 5 years