Ipertensione polmonare: classificazione, fisiopatologia, diagnosi, terapia

UOC Pneumologia Ospedale “C e G Mazzoni” - Ascoli Piceno

Direttore: Dott. Riccardo Pela

Ipertensione Polmonare: definizioni e fisiopatologia

Dott. Gianluca Panella

Ipertensione polmonare

(IP) Dana Point 2008

European Heart Journal 2009

IP: classificazione

…aumento di PP e RVP in tutti i

gruppi clinici ma meccanismi sottostanti, approccio diagnostico ed implicazioni terapeutico/ prognostiche differenti…

IP definizione clinica

Ipertensione polmonare (IP): aumento delle resistenze nel circolo polmonare (RVP).

Clinica ed emodinamica risultanti dall’aumento del postcarico e dalla capacità di compenso del Ventricolo Destro

Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertensionN Engl J Med 2004;351:1655-1665

Classi Funzionali WHO (NYHA)Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004

WHO-FC

Symptomatic profile

Class INo limitation of physical activity.

Ordinary physical activity does not cause dyspnoea or fatigue,chest pain or near-syncope

Class II

Slight limitation of physical activity.

They are comfortable at rest.

Ordinary physical activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope

Class III

Marked limitation of physical activity. They are comfortable at rest.

Less than ordinary activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope

Class IV

Inability to carry out any physical activity without symptoms.

These patients manifest signs of right heart failure.

Dyspnoea and/or fatigue may even be present at rest

Time

IP

PVR

CO

WHO-FC 0-1 WHO-FC 0-1

Pre-sintomatico/ CompensatoPre-sintomatico/ Compensato

WHO-FC 2-3WHO-FC 2-3

Symptomatico/CompensatoSymptomatico/Compensato

Symptom Threshold

Right Heart Right Heart DysfunctionDysfunction

WHO-FC 3-4WHO-FC 3-4

ScompensoScompenso

Symptoms

Symptoms

Galiè N, Manes A, Palazzini M et al Eur Heart J. Suppl. 9: 68-74, 2007. Rich et al. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:1506-1507.

Progressione della IP

IP: Cateterismo cardiaco destro (RHC)

Gaine et al. Lancet 1998;352:719

IP: definizione emodinamica

Pressione arteriosa polmonare media (PAPm) > 25 mmHg a riposo con RHC

PH LIEVE : mPAP = 25-35 mmHg

PH MODERATA: mPAP = 36-45 mmHg

PH SEVERA: mPAP > 45 mmHg


IP definizioni

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare

• Idiopatica

• Ereditaria

• Uso di farmaci e tossine

• Associata a :

– Malattie del connettivo

– Infezione HIV

– Ipertensione portale

– Cardiopatie congenite

• Ipertensione persistente neonato

3. IP secondaria a pneumopatie/ipossiemia

• BPCO

• Interstiziopatie

• Apnee notturne

• Alterazioni dello sviluppo

2. IP secondaria a cardiopatie sx

• Atriale o ventricolare

• Valvulopatie

4. IP secondaria a tromboembolia cronica

5. Miscellanea

precapillare

precapillare

precapillare

postcapillare

1’ Malattia veno occlusiva polmonare, emangiomatosi capillare polmonare


IP: classificazione/definizione

IP: Definizione Ecocardiografica

Ecocardiografia doppler transtoracica: stima indiretta

PAPs = ΔPRT + P Atrio dx (Dimensioni Atrio e Vena Cava Inferiore + sua collassabilità)

-IP Probabile: PAPs >50 mmHg, VRT >3.4 m/sec

-IP Improbabile: PAPs ≤ 36 mmHg, VRT≤ 2.8 m/sec e non

Elementi Ecografici suggestivi

-IP Possibile: a) 36 mmHg ≤ PAPs ≤ 50 mmHg e 2.8 m/sec ≤ VRT ≤ 3.4 m/sec

b) Elementi Ecografici suggestivi e PAPs ≤ 36 mmHg, VRT≤ 2.8 m/sec

Eur Respir J.

2009;34(6):1219

IP: Ecocardiografia

Elementi suggestivi di IP:Emodinamici e Morfologici• A. Polmonare: V reflusso e T acc. (< 90 msec),

Dilatazione

• TAPSE (< 16 mm)

• Atrio e Ventricolo DX, Setto IV

• Versamento pericardico

• Altri

Eur Respir J. 2009;34(6):1219, Heart 2011; 97:612-622

IP: Ecocardiografia

IP: Fisiopatologia

IP: patogenesi multifattoriale

Squilibrio mediatori vascolari- Vasocostrittori, mitogeni e protrombotici ( Endotelina,

Trombossano A2) vs- Vasodilatatori, inibitori delle crescita cellulare e antitrombotici

(Ossido Nitrico, Prostacicline e VIP )

Disfunzione o danno Cellule endoteliali polmonari

Stimoli: shear stress, Po2, Virus (HIV, HHV-8) Autoimmunità (SSP,LES), Farmaci

Genetica (BMPR2, ALK1, Endoglina)

Vasculopatia costrittiva •Proliferazione cellule endoteliali e SMC•Attività Fibroblasti, Cellule infiammatorie e piastrine•Vasocostrizione•Fibrosi •Trombosi

Eur Heart Journal 2009; J Am Med Assoc 2000;284:3160–3168

IP: Fisiopatologia

IP: anatomia patologica

Gruppi 1-3-4-5:

Arteriole distali (< 500 micron): -ipertrofia media-proliferazione ostruttiva intima con sostituzione fibrotica (concentrica, eccentrica) -ispessimento avventizia e talora flogosi-lesioni complesse (plessiformi, dilatazioni, proliferazione capillare)

Eur Heart Journal 2009

IP anatomia patologica

Gruppo 1': occlusione fibrotica venosa, edema ed emorragia alveolare

Gruppo 2 : dilatazione venosa, capillare e linfatica, edema ed emorragia alveolare, talora arteriopatia tipo gruppo-1 (forme reattive) Gruppo 3 : vasocostrizione ipossica, distruzione letto vascolare (enfisema, ILD), talora arteriopatia tipo gruppo-1

Gruppo 4 : trombi tenaci sostituenti intima, stenosi ed occlusione, reti, bande. Aree a valle delle stenosi con arteriopatia tipo gruppo-1. Aree a valle delle occlusioni con circoli collaterali sistemici (bronchiale, costale, diaframmatico, coronarico).

Eur Heart Journal 2009

IP: mediatori principali

Major pathways involved in the regulation of PVR

UOC Pneumologia Ospedale “C e G Mazzoni” - Ascoli Piceno

Direttore: Dott. Riccardo Pela

Ipertensione Polmonare:

Inibitori Endotelina e Vasodilatatori

Dott. Gianluca Panella

PAH (gruppo 1): farmaci

• Calcioantagonisti (CCBS): Diltiazem, Nifedipina,

Amlodipina

• Antagonisti ET1-R (ERA): Bosentan, Ambrisentan

• Inibitori PDE-5: Sildenafil, Tadalafil

• Prostanoidi: Epoprostenolo, Iloprost, Treprostinil, Beraprost

Terapia PAH (gruppo 1)Eur Heart Journal 2009

Cateterismo destro e test di vasoreattività acuta

(Ossido Nitrico inalato, epoprostenolo e adenosina e.v.)

Non - responder Responder (<15%)

ERA: Bosentan, Ambrisentan

PDE-5I: Sildenafil, Tadalafil

Prostanoids: Iloprost, Treprostinil, Beraprost

Epoprostenol

CCBs

Nifedipina 120-240 mg/die

Diltiazem 240-720 mg/die

(con controllo ECG/emodinamico)

mPAP10 mmHg mPAP <40 mmHg

Terapia PAH(gruppo 1)Major pathways involved in the regulation of pulmonary

vascular tone

Peinado V. I. et.al. Chest 2008;134:808-814

ECE = endothelin-converting enzyme; ETA = endothelin receptor A; ETB = endothelin receptor B; sGC = soluble guanylate cyclase; GTP = guanosine triphosphate;

GMP = guanosine monophosphate; cGMP = cyclic GMP; PDE = phosphodiesterase; PGH2 = prostaglandin H2; PGI2 = prostacyclin; PGI2S = prostacyclin synthase;

ATP = adenosine triphosphate; AC = adenylate cyclase; AMP = adenosine monophosphate; cAMP = cyclic AMP.

Via metabolica Endotelina

Via metabolica NO

Via metabolica Prostaciclina

Lume del vasoCellule

endoteliali

Pre-proendotelina Proendotelina

Endotelina-1

AntagonistiRecettorialidell’ endotelina

Cellule muscolariliscie

Vasodilatazione eantiproliferazione

Recettore ET B

Recettore ET A

Inibitori della PDA 5

Ossido Nitrico esogeno


Fosfodiesterasi 5

L-arginina L-citrullina

Ossido Nitrico

Acido arachidonico Prostaglandina I2

Derivati dellaprostaciclina


AMP ciclico

Prostaciclina (prostaglandina I2)

PROSTANOIDI

Epoprostenolo (Flolan )

-Prostaciclina sintetica per infusione

e.v continua con CV tunnellizzato

-Brevissima emivita (t1/2 3-5 minuti)

-Efficacia in IPAH (APAH e CTEPH):

NYHA 3-4

-Efficacia: sintomi, esercizio, emodinamica

CO, RAPm) e sopravvivenza

- L’interruzione improvvisa può essere

fatale (rebound PH); problemi per CV Ann Intern Med 1990;112:485–491. N Engl J Med 1996;334:296–302.Ann Intern Med 2000;132:425–434.Circulation 1999;99:1858–1865.Hepatology 1999;30:641–648.Am J Respir Crit Care Med2003;167:1433–1439.J Heart Lung Transplant 2007;26:357–362.

Iloprost (Ventavis )-Prostaciclina sintetica (inalatoria,

endovena)

-Inalato: azione selettiva per polmone

-Endovena: simile a epoprostenolo

-PAH in classe III e IV

-Efficacia: studio AIR

-Effetti indesiderati: vasodilatazione,

ipotensione, tosse, dolori articolari, cefalea,

Sindrome influenzale

Eur Heart Jou 2009

Prodose® AAD® system only 2.5 mcg initial dose increase to 5 mcg if 2.5 mcg dose is tolerated maintain at maximum tolerable dose (2.5 mcg or 5 mcg): 6-9 inhalations daily during waking hours

Inhaled Placebo

2.5 or 5.0 ug (6 or 9 x/d, median 30ug/d)

Inhaled Iloprost

12 weeks12 weeksBaselineBaseline

AIR STUDY N=203NYHA III-IVPAH, CTPH

RisultatiAumento della distanza percorsa (36 m, p=0.004)Miglioramento classe funz. NYHA (p=0.03)Miglioramento Dispnea (p=0.015)Minimo miglioramento dell’emodinamica: PVR (n.s.)

N Engl J Med 2002;347:322–329.

Treprostinil (Remodulin )

-Analogo epoprostenolo stabile

a temperatura ambiente

-Sottocute, endovena, inalato

(F3)

-Efficacia: sintomi, esercizio,

Emodinamica

-NYHA III e IV

-Effetti indesiderati: dolore sito

infusione, effetti vasodilatazione

Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R,Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion oftreprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension.A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir CritCare Med 2002;165:800–804.

Beraprost-Analogo della prostaciclina somministrabile pervia orale

-Emivita: 30 - 60 minuti

-Dosaggio: BID or QUID (20 - 80 g al giorno)

-Causa tachifilassi dosaggi crescenti fino a dose max

-RCTs: miglioramento capacità funzionale non oltre i 6 mesidi trattamento, nessun miglioramento emodinamico

ALPHABET STUDY: J Am Coll Cardiol 2002;39:1496–1502.


Via metabolica NO



endoteliali


Endotelina-1




Recettore ET B

Recettore ET A




Fosfodiesterasi 5


Ossido Nitrico




AMP ciclico


Inibitori PDE5

GMP

cGMP

vasodilatazione

Guanylate cyclase

NO

PDE-5

PDE-5 causa le

degradazione di GMP,

inibendo la vasodilazione

sildenafilpromuove

vasodilatazione

prevendo al

degradazione di GMP

-Inibitore selettivo della (cGMP type) PDE-5

-Dosaggio: 20-80 mg TID (approvato 20 mg TID)

-NYHA III e IV (studi non controllati: IPAH, APAH-CTD,

CHD, CTEPH)

-Efficacia: SUPER-1 (RCT in PAH: 278 pts -> 20, 40, 80 mg TID)

miglioramento esercizio, sintomi ed emodinamica

-Effetti indesiderati: vasodilatazione, cefalea, flushing,

epistassi

(SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2005;353:2148–2157.

Sildenafil (Revatio)

Tadalafil (Adcirca)

-Inibitore selettivo PDE-5 (cGMP type)

-Dosaggio: 40 mg (approvato in monosomministrazione)

-PHIRST-RCT: 406 pts NYHA I-IV (I-HPAH, APAH-CTD,-

CHD, -HIV, -anorex.) –> 5, 10, 20 e 40 mg/day

-Efficacia: miglioramento esercizio, sintomi, emodinamica

e

tempo di peggioramento clinico (40 mg/day)

-Effetti indesiderati: vasodilatazione, cefalea, flushing,

epistassi

Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R, Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M, Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903.


Via metabolica NO



endoteliali


Endotelina-1




Recettore ET B

Recettore ET A




Fosfodiesterasi 5


Ossido Nitrico




AMP ciclico


Antagonisti recettoriali Endotelina

Vasocostrizione

Proliferazione

Fibrosi

Infiammazione

IpertrofiaETET

Endotelina mediatore chiave nella

patogenesi della PAH

TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys

CysCys Ser

Glu

SerSerLeu

Met

Asp

Lys

N

C

Recettori ET

Opitz CF, Ewert R, Kirch W et al Eur Heart J 2008; 29(16):1936-1948

Recettori ET

Bosentan (Tracleer)

Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002;Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995

ETBETA

Cellula muscolare liscia

ET

Effetti ET bloccati

Duplice blocco con bosentan

ETBETA

bosentan

ETBETA

Cellula endoteliale

ET

Vasocostrizione, proliferazione, ipertrofia.

PAH

ETBETA

Cellula endoteliale

Cellula muscolare liscia

Bosentan (Tracleer)-Antagonista recettoriale ET (A e B)

-RCTs in IPAH, APAH (CTD, HIV e CHD): Pilot, BREATHE 1->5, EARLY

-Efficacia: sintomi (WHO-FC), esercizio, emodinamica, variabili Ecocardio e

Tempo

di peggioramento clinico

-Orale bid (62,5 mg x 2 per 1 mese. Poi 125 mg x 2), WHO-FC 2 -> 4

-Effetti indesiderati: funzione epatica (max 10% dose dipendente),

diminuzione Hb e Spermatogenesi

Lancet 2001;358:1119–1123. N Engl J Med 2002;346:896–903.Eur Respir J 2004;24:353–359. Circulation 2006;114Lancet 2008;371:2093–2100.

Ambrisentan (Volibris)

Dupuis J. Lancet 2001; 358(9288):1113-1114

-Antagonista recettoriale selettivo ET-A (SM-Cells)

-RCTs ARIES 1 e ARIES 2 (IPAH, APAH-CTD e HIV)

-Efficacia: sintomi, esercizio, emodinamica, tempo di peggioramento

clinico

-WHO-FC 2 e 3: orale monodose (5 mg e 10 mg)

-Bassa incidenza di anomalie funzione epatica (max 3%)

J Am Coll Card 2005;46: 529-35 - Circulation 2008;117:3010–3019.Dupuis J. Lancet 2001; 358(9288):1113-1114

Ambrisentan (Volibris)

Ipertensione polmonare

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